Thuốc điều trị tăng huyết áp

 ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

Việc áp dụng điều trị nên dựa vào phân độ nguy cơ với các mức như đã nêu trên, cần chú ý can thiệp sớm đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao. Mục tiêu điều trị là:
‒ Giảm tối đa nguy cơ tim mạch.
‒ Đạt huyết áp mục tiêu 140/90 mmHg cho tất cả bệnh nhân và < 130/80 mmHg cho bệnh nhân ĐTĐ và nguy cơ cao/rất cao.
Bảng 13: Xử trí Tăng huyết áp theo phân độ nguy cơ tim mạch 

Điều trị Tăng huyết áp không dùng thuốc

Ở bệnh nhân Tăng huyết áp độ 1, không có biến chứng BTM và tổn thương cơ quan đích, đáp ứng với thay đổi lối sống xảy ra sau 4‒6 tháng đầu. Nên bắt đầu biện pháp thay đổi lối sống cùng với việc dùng thuốc ở bệnh nhân Tăng huyết áp nặng.
Giá trị của sự điều chỉnh lối sống.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, với nhiều cách điều chỉnh lối sống đã cho thấy giảm được huyết áp và giảm tỷ lệ mới mắc THA. Điều chỉnh lối sống bao gồm giảm cân ở người quá cân, hoạt động thể lực, giảm lượng rượu uống vào, ăn nhiều trái cây tươi và rau quả, giảm hàm lượng chất béo bão hoà, giảm thức ăn chứa natri và tăng cường thức ăn chứa kali.
Các thay đổi lối sống khác bao gồm bổ sung canxi và magiê, giảm tiêu thụ cafein và các phương pháp nhằm làm giảm stress cũng được khuyến khích.Tuy nhiên, hiện không có bằng chứng khuyến khích việc dùng các viên thuốc chứa kali, canxi và magiê để giúp hạ HA.
Hiệu quả chống Tăng huyết áp mang lại từ điều chỉnh lối sống hữu hiệu thay đổi tùy theo sự tuân thủ của bệnh nhân với liệu pháp. Khi sự tuân thủ tối ưu, HATT giảm >10 mmHg. Biện pháp điều chỉnh lối sống được đề nghị cho tất cả các bệnh nhân THA, vì trên các nghiên cứu quần thể dài hạn, quy mô lớn cho thấy ngay huyết áp giảm ít cũng làm giảm nguy cơ mắc BTM. Vì vậy, bất chấp mức huyết áp thế nào, tất cả các cá nhân cần phải lựa chọn điều chỉnh lối sống phù hợp cho mình. Hơn nữa, không giống như liệu pháp dùng thuốc có thể gây tác dụng ngoài ý muốn và giảm chất lượng sống trong một số bệnh nhân, liệu pháp không dùng thuốc không gây các ảnh hưởng có hại mà còn cải thiện cảm giác sung mãn cho bệnh nhân và ít tốn kém.
Giảm cân nặng bằng chế độ ăn ít năng lượng giúp giảm HA, cải thiện tình trạng kháng insulin, ĐTĐ, rối loạn lipid máu và phì đại thất trái. Uống rượu lượng nhỏ đến mức giới hạn có tác dụng chống BMV. Tập thể dục có tác dụng tốt nhất là ở người có lối sống tĩnh tại. Hình thức thể dục nào cũng được nhưng cách tập tích cực có hieu quả phòng bệnh hơn. Tác dụng bảo vệ mất khi ngừng tập thể dục. Hiện chưa rõ cơ chế tác dụng của chế độ ăn nhiều trái cây và rau, có lẽ liên quan việc bổ sung kali theo các kết quả nghiên cứu. Những người bỏ thuốc lá sẽ giảm mạnh nguy cơ BTM 50% trong một năm nhưng phải ngừng hút thuốc 10 năm thì nguy cơ BTM mới giống như người không hút thuốc. Bệnh nhân nên duy trì lượng mỡ bão hòa sao cho tổng năng lượng sản sinh từ lượng mỡ này <35% tổng năng lượng chung và lượng mỡ bão hòa < 33% mỡ toàn phần nhằm giữ lượng cholesterol ăn vào < 300 mg/ngày. Nên ăn cá và các loại cá có chứa axit béo omega 3 khác điều độ (ít nhất hai bữa cá mỗi tuần).

Thay đổi lối sống làm giảm HA
Giảm cân nặng
Hạn chế muối ăn
Tăng cường vận động thân thể
Tăng cường ăn rau và trái cây
Giảm chất béo toàn phần và loại bão hòa

Các biện pháp làm giảm nguy cơ BTM 
Ngừng hút thuốc
Giảm chất béo toàn phần và loại bão hòa
Thay chất béo bão hòa bằng chất béo đơn‒không bão hoà
Tăng ăn cá có dầu

Điều trị bằng thuốc

Thuốc được khuyến cáo sử dụng
Mục đích dùng thuốc là nhằm hạ huyết áp vì huyết áp càng cao nguy cơ càng lớn, có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp. Các loại lợi tiểu thiazide (như chlorthalidone, indapamide..), ức chế canxi, ức chế men chuyển, ức chế thụ thể, chẹn beta có thể sử dụng để điều chỉnh HA. Việc chọn lựa thuốc hoặc phối hợp cần dựa vào các nguyên tắc như sau:
1. Bệnh nhân đã quen dùng nhóm thuốc đó.
2. Tác dụng đặc hiệu của nhóm thuốc đó trên nguy cơ tim mạch của bệnh nhân.
3. Sự có mặt tổn thương cơ quan cận lâm sàng, bệnh tim mạch, bệnh thận, hoặc đái tháo đường.
4. Sự xuất hiện các rối loạn làm hạn chế sử dụng nhóm thuốc đó.
5. Tác dụng tương tác thuốc.
6. Giá thành thuốc.
7. Ưu thế thuốc có tác dụng 24 giờ với liều duy nhất trong ngày.
8. Các tác dụng phụ của thuốc.

Chọn lựa thuốc đầu tiên thay đổi tùy theo nhiều tổ chức và tác giả. Khuyến cáo của Hội Tim mạch Việt nam và ESC/ESH vẫn duy trì chọn lựa chẹn beta cùng các nhóm thuốc khác. Trong khi Hội Tăng huyết áp Anh quốc, AHA dựa vào kết quả ASCOT‒BPLA thấy sự phối hợp lợi tiểu và chẹn beta không làm giảm nguy cơ và ít giảm HA. Việc chỉ định chẹn beta chỉ hạn chế khi bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường có nguy cơ cao.
7.3.3. Sự phối hợp thuốc được khuyến khích và chú ý vì những công trình nghiên cứu cho thấy hầu hết bệnh nhân cần ít nhất hai loại phối hợp nhất là khi huyết áp ở mức 2 và 3 hoặc có nguy cơ cao hoặc rất cao.
Một số nhóm thuốc phối hợp được áp dụng do dễ dung nạp cũng như cho thấy hiệu quả:
‒ Lợi tiểu thiazide + ức chế men chuyển.
‒ Lợi tiểu thiazide + ức chế thụ thể.
‒ Lợi tiểu thiazide + chẹn beta.
‒ Ức chế canxi + ức chế men chuyển.
‒ Ức chế canxi + ức chế thụ thể.
‒ Ức chế canxi + lợi tiểu.
‒ Ức chế canxi + chẹn beta.
Sự phối hợp chẹn beta và lợi tiểu nên tránh dùng ở bệnh nhân hội chứng chuyển hóa hoặc nguy cơ cao đái tháo đường.
Chọn thuốc cho các đối tượng đặc biệt
Chọn thuốc cần cá nhân hóa nghĩa là xét bệnh lý đi kèm để chọn lựa thuốc thích hợp ví dụ bệnh nhân già, suy thận, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, tai biến mạch não, bệnh mạch vành, suy tim. Ngoài các chọn lựa như khuyến cáo trước đây cần lưu ý thêm nếu hội chứng chuyển hóa chọn ức chế men chuyển, ức chế thụ thể, chẹn canxi; đái tháo đường ưu thế ức chế men chuyển, ức chế thụ thể; glaucome chọn chẹn beta. Đặc biệt ức chế men chuyển và ức chế thụ thể được khuyến cáo dự phòng rung nhĩ. Các thuốc hạ huyết áp đều có chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử đột quỵ nhưng khuyến cáo bổ sung ức chế thụ thể cho bệnh nhân có tiền sử Nhồi máu cơ tim cùng với chẹn beta và ức chế canxi, và cho suy tim cùng với lợi tiểu, chẹn beta, ức chế men chuyển.
Bằng chứng thử nghiệm lâm sàng đối chứng với giả dược về tác dụng hạ huyết áp của các thuốc “cũ”
Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng với giả dược thường dùng thuốc lợi tiểu và/hoặc thuốc chẹn bêta cho thấy giảm có ý nghĩa tỷ lệ mới mắc đột quỵ 38%, biến cố mạch vành 16% và tử vong 21%. Các thuốc lợi tiểu thiazide/tương tự thiazide liều thấp hơn cũng làm giảm có ý nghĩa tử vong tim mạch và do các nguyên nhân khác. Chưa rõ liều tối đa thuốc lợi tiểu thiazide/tương tự thiazide nhưng liều cao hơn > 25mg hydrochlorthiazide hoặc > 5mg bendroflumethiazide hoặc > 25mg chlortalidone nên tránh do tăng nguy cơ bất thường chuyển hóa mà không hạ thêm HA. Còn với liều rất thấp (tức là hydrochlorthiazide 12.5 mg, bendroflumethiazide 2.5 mg) liệu có hạ huyết áp thật hiệu quả hay không thì chưa rõ và cần nghiên cứu tiếp.
Bằng chứng thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược về tác dụng hạ huyết áp của các thuốc “mới “
Có ít bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên về hiệu quả các thuốc mới hơn như ức chế men chuyển và ức chế canxi đối với dự phòng BTM. Các thử nghiệm về ức chế men chuyển như HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation), PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study), EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) và các thử nghiệm khác trên bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch ngoài Tăng huyết áp đều thấy biến cố BTM giảm ở nhóm dùng ức chế men chuyển. Một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên khác với nitrendipine ở bệnh nhân Tăng huyết áp tâm thu đơn độc cho thấy biến cố BTM giảm ở nhóm dùng nitrendipine.
Phân tích tổng hợp các thử nghiệm THA
Từ năm 1999, nghiên cứu the Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration đã tiến hành hai phân tích tổng hợp về thuốc hạ HA. Phân tích đầu tiên công bố năm 2000 đánh giá các thuốc mới (ức chế men chuyển hoặc ức chế canxi) có tốt hơn thuốc truyền thống không (thuốc lợi tiểu /chẹn bêta) và kết luận rằng “thuốc mới “ có hiệu quả nhưng không hiệu quả hơn thuốc truyền thống về giảm Đột quỵ, bệnh tật và tử vong do BMV hoặc tử vong do mọi nguyên nhân. Tuy nhiên, dù số bệnh nhân nhiều nhưng phân tích này không đủ để chứng minh sự khác biệt giữa các nhóm thuốc về các kết cục cụ thể. Ngược lại, phân tích này củng cố tính an toàn và hiệu quả của thuốc ức chế canxi ở thời điểm còn bàn cãi về vấn đề này. Phân tích tổng hợp gần đây trên 29 thử nghiệm với 162.341 bệnh nhân gồm các nghiên cứu như ALLHAT, ANBP‒2, SCOPE và LIFE cho kết quả giống phân tích trước và nhấn mạnh lợi ích có được là nhờ hạ huyết áp còn bằng chứng về tác dụng của thuốc lên kết cục tim mạch thì rất ít. Có thể rút ra các kết luận chung nhất là: (1) Ức chế canxi ít có tác dụng dự phòng suy tim hơn các thuốc khác (2) Ức chế canxi có lợi khi dự phòng đột quỵ và (3) chọn thuốc dựa vào tổn thương cơ quan đích.
Tính khả thi và hiệu quả kinh tế
Hầu hết cần ít nhất 2 loại thuốc chống THA, và khoảng 30% cần 3 loại thuốc hay nhiều hơn. Một nửa số bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng một năm sau chẩn đoán. Chỉ một nửa bệnh nhân tuân thủ điều trị, sự tuân thủ điều trị này cũng bị ảnh hưởng rõ bởi sự chọn lựa thuốc, bệnh kết hợp và sử dụng dịch vụ sức khỏe. Nhiều khảo sát đã cho thấy khoảng 3/4 số bệnh nhân Tăng huyết áp không đạt được huyết áp tối ưu. Lý do thất bại phức tạp bao gồm không phát hiện sớm THA, sự tuân thủ điều trị không hoàn toàn của bệnh nhân, thiếu hướng dẫn của thầy thuốc và những liệu pháp đầy đủ để kiểm sóat HA.
Giá thành của liệu pháp dùng thuốc có thể hạ thấp bằng cách dùng những loại thuốc ít tiền và những thuốc có tên gốc. Ưu tiên dùng thuốc với những bệnh nhân Tăng huyết áp có nguy cơ cao và rồi đến nguy cơ trung bình ở những nơi có nguồn thuốc hạn chế. Với những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp việc quyết định dùng thuốc hoặc chỉ theo dõi không điều trị nên dựa trên ước tính nguy cơ tim mạch hoặc sự chọn lựa của bệnh nhân. Thậm chí, ngay việc kiểm soát từng phần của huyết áp vẫn có giá trị bảo vệ chống lại các biến chứng tim mạch.
Hiệu quả kinh tế được xác định dựa vào mối liên hệ giữa lợi ích thu được so với phí tổn. Hai yếu tố chính quyết định hiệu quả kinh tế là giá của liệu pháp dùng thuốc và nguy cơ tim mạch ban đầu của bệnh nhân.
Nhìn chung toàn bộ các nghiên cứu đưa ra đề nghị các loại thuốc thiết yếu trong các nhóm thuốc chống Tăng huyết áp là những thuốc mang lại hiệu quả và an toàn. Ở hầu hết các nơi, lợi tiểu là lựa chọn rẻ nhất và do đó mang lại hiệu quả kinh tế nhất. Tuy nhiên, trong một số chỉ định bắt buộc, các loại thuốc khác sẽ có lợi ích thêm, ngay khi chúng có giá đắt hơn. Để giảm huyết áp như nhau với mỗi loại thuốc, giá thấp nhất là thuốc có hiệu quả kinh tế nhất.
Cần lưu ý rằng ở các bệnh nhân có nguy cơ rất cao, mong có kết quả điều trị, điều trị dùng kèm nhiều loại thuốc dù các thuốc đó rất đắt có lẽ vẫn mang lại hiệu quả kinh tế. Trái lại, việc điều trị các bệnh nhân có nguy cơ thấp sẽ không có hiệu quả kinh tế nếu dùng các thuốc chống Tăng huyết áp đắt tiền.

Các thuốc điều trị THA

Thuốc lợi tiểu
Lợi tiểu được chọn là thuốc đầu tiên cho điều trị Tăng huyết áp vì làm giảm bệnh suất và tử suất. Nên phối hợp liều nhỏ lợi tiểu với các thuốc hạ huyết áp khác (Kaplan NM, Giford RW 1996, Matersson BJ, Reda DJ, Preston RA & cs. 1995). Một số thuoc lợi tiểu mới như Méfruside, Piretanide, Xipamide đang được nghiên cứu sử dụng vì khả năng thải từ kali ít (Fillastre & cs. 1996).
Thuốc lợi tiểu nhóm thiazide/ tương tự thiazide.
Cơ chế hạ huyết áp do thải natri qua sự ức chế tái hấp thu natri ở ống thận góp phần vào tác dụng hạ HA. Giảm thế tích máu bằng thuốc lợi tiểu thiazide/tương tự thiazide có thể đi kèm với sự kích hoạt phản xạ cơ chế co mạch khác nhau gồm cả hệ thống reninangiotensin‒aldosterone mà hệ thống này sẽ làm tăng thoáng qua kháng lực ngoại biên và làm suy giảm tác dụng hạ HA. Tuy nhiên, với liều nhỏ hiện tượng giảm thể tích máu được các cơ chế bù trừ cân bằng làm tác dụng hạ huyết áp tức thời không còn nhưng cơ chế thứ hai bền vững hơn của lợi tiểu là tác động trực tiếp vào thành mạch dẫn đến tác dụng hạ huyết áp diễn ra sau vài ngày dùng thuốc nhờ làm giảm sức cản ngoại biên.
Thuốc lợi tiểu thiazide (bendroflumethiazide, hydrochlorthiazide) khác với thuốc lợi tiểu giống thiazide (chlortalidone, indapamide) về cơ chế tác dụng như hoạt tính chẹn kênh ion, thời gian tác dụng và hoạt tính ức chế men carbonic anhydrase. Thuốc lợi tiểu thiazide/tương tự thiazide có thể gây giảm kali máu, suy giảm dung nạp glucose (nặng hơn khi dùng kèm thuốc chẹn bêta), tăng nhẹ LDL‒cholesterol máu, triglyceride và urate đồng thời gây loạn dương cương. Thuốc giảm hiệu quả khi dùng cùng thuốc kháng viêm không steroid và nên tránh dùng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gút và uống lithium do nguy cơ ngộ độc lithium cao.
Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (amiloride, triamterene, spironolactone).
Thuốc có hai vai trò chính trong điều trị THA. Đầu tiên, có thể phối hợp thuốc này ở bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu thiazide/tương tự thiazide nhằm hạn chế mất kali. Thứ hai, spironolactone đóng vai trò quan trọng trong hạ huyết áp khi ngày càng có nhiều bệnh nhân Tăng huyết áp kháng trị do cường aldosterone. Thuốc tác động bằng cách chẹn trao đổi ion natri/kali ở ống lượn xa. Không nên dùng thuốc này như là thuốc lợi tiểu đầu tay ngoại trừ trường hợp cường aldosterone mà nên dùng phối hợp với thuốc lợi tiểu thiazide/tương tự thiazide. Chú ý ở bệnh nhân suy thận, dùng với thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin II do nguy cơ tăng kali máu. Tác dụng bất lợi của spironolactone là chứng vú to ở đàn ông do đối kháng tác dụng androgen.
Thuốc lợi tiểu quai: không có vai trò nhiều trong Tăng huyết áp trừ trường hợp suy thận và/hoặc suy tim. Gồm Furosémide, Ethacrynic acid, Bumétanide…trong đó Furosemide có tác dụng nhanh, thời gian bán hủy ngắn.
Bảng 15. Thuốc uống hạ huyết áp

Nguồn: Physicians’ Desk Reference, 57thed. Montvate, NJ: Thomson POR; 2003.
Thuốc chẹn bêta
Chẹn giao cảm bêta thường được chọn là thuốc thứ hai sau lợi tiểu trong điều trị tăng HA, thuốc còn có tác dụng với thiếu máu cục bộ cơ tim, chống loạn nhịp tim và giảm đột tử sau Nhồi máu cơ tim (Wilkstrand & cs. 1992, Messerli & cs. 1997) ⁽¹⁾. Nghiên cứu của các tác giả Anh quốc mới đây (ASCOT) không xem chẹn bêta là thuốc được chọn lựa đầu tiên nhưng các nghiên cứu khác vẫn tiếp tục duy trì việc sử dụng chẹn bêta, đặc biệt trong Tăng huyết áp có kèm bệnh lý mạch vành.
Hầu hết thuốc chẹn bêta, trừ nhóm có hoạt tính giao cảm nội tại mạnh, đều làm giảm cung lượng tim bằng cách giảm co bóp và giảm nhịp tim. Giống như thuốc lợi tiểu, ban đầu thuốc chẹn bêta gây đáp ứng huyết động học ngược lại làm hoạt hóa phản xạ co mạch nên huyết áp chậm hạ. Tác dụng lâu dài lên huyết áp sẽ có sau vài ngày nhờ hồi phục được kháng lực ngoại vi trở lại như trước khi dùng thuốc. Tác dụng ức chế sự phóng thích một phần renin cũng góp phần giảm HA.
Các thuốc chẹn bêta khác nhau về thời gian tác dụng, tính chọn lọc trên thụ thể bêta 1, tính hướng mỡ và hoạt tính đồng vận một phần. Tác dụng bất lợi là ngủ gà, đau cơ chân khi vận động, giảm trí nhớ, loạn dương cương, mộng mị và làm bệnh mạch máu ngoại vi cũng như hội chứng Raynaud nặng lên. Các tác dụng này rõ hơn ở các nhóm chẹn bêta có tính chọn lọc thấp. Thuốc chống chỉ định trong hen phế quản và thuốc gây tác dụng chuyển hóa bất lợi như suy giảm kiểm soát glucose, rối loạn lipid máu nặng lên nhất là giảm HDLcholesterol và tăng triglyceride.
Thuốc chẹn kênh canxi
Là nhóm thuốc thường dùng trong đau thắt ngực và THA. Nhóm dihydropyridine (ví dụ nifedipine, amlodipine) tác dụng chẹn chọn lọc hơn lên kênh canxi L ở cơ trơn mạch máu, do đó gây dãn mạch làm giảm sức cản mạch máu và HA. Nhóm non‒dihydropyridine (diltiazem và verapamil) với liều điều trị sẽ chẹn kênh canxi ở tế bào cơ tim, do vậy làm giảm cung lượng tim. Verapamil chống loạn nhịp thông qua tác dụng trên nút nhĩ thất.
Dạng thuốc ban đầu của nhóm dihydropyridine như nifedipine viên nang có tác dụng nhanh, gây hạ huyết áp và gây phản xạ kích thích giao cảm, nhịp nhanh và hoạt hóa hệ renin ‒ angiotensin ‒ aldosterone. Vài trường hợp thuốc gây ra đau thắt ngực. Hiện nay, thuốc này không còn vai trò trong điều trị Tăng huyết áp kể cả bối cảnh cấp cứu. Loại dihydropyridines tác dụng kéo dài làm hạ huyết áp hiệu quả bằng cách dãn ĐM mà không có hoặc có rất ít hoạt hóa thần kinh thể dịch.
Tác dụng bất lợi của nhóm dihydropyridine gồm phù ngoại vi tùy thuộc liều dùng không do ứ dịch mà do dịch thấm từ khoang mạch vào mô liên quan do dãn tiểu ĐM tiền mao mạch. Nhóm non‒dihydropyridine ít gây phù ngoại vi mà thường làm giảm co bóp tim cũng như nhịp tim, do vậy tránh dùng thuốc ở bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái và phải hết sức thận trọng khi phối hợp với thuốc chẹn bêta. Verapamil thường gây táo bón.
Có một số khuyến cáo gần đây lưu ý việc dùng Dihydropyridin tác dụng nhanh đã không được tổ chức y tế thế giới và Hội Tăng huyết áp Quốc tế công nhận (Furberg 1995, Messerli & cs 1996, Alderman & cs. 1997, Stassen 1995, Schneider 1996) vì thuốc làm tăng tỷ lệ tai biến tim mạch và tử vong. Sử dụng dihydropyridin tác dụng chậm an toàn hơn và ít tác dụng phụ nguy hiểm mà một số tài liệu đề cập đến (làm tăng nguy cơ thiếu máu cơ tim cục bộ, gây xuất huyết, gây ung thư).
Nimodipine có tác dụng chống co thắt mạch máu được dùng trong các trường hợp xuất huyết não dưới nhện (Popovic 1993) và Nitrendipine giảm được 42% đột quỵ ở người lớn tuổi bị Tăng huyết áp tâm thu (Stressen & cs. 1997).
Thuốc ƯCMC
Cơ chế hoạt động của thuốc là gắn ion kẽm (Zn) của men chuyển vào các gốc của UCMC. Những thuốc này ức chế men angiotensin‒converting không cho angiotensin I chuyển thành angiotensin II, kết quả là angiotensin II giảm, dẫn đến dãn mạch và hạ HA. Angiotensin II còn gây các tác hại lên hệ tim mạch và thay đổi cấu trúc tim, mạch máu và thận trong Tăng huyết áp cũng như BTM khác. Có mấy nhóm chính:
‒ Gốc Sulfhydryl: Alacepril, Altiopril, Zofenopril.
‒ Gốc Carbozyl: Bezanepril, Cilazapril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Delapril, Spirapril.
‒ Gốc Phosphoryl: Fosinopril, SQ 29852.
Đại đa số UCMC có thơi gian bán hủy dài tới 24 giờ (riêng Captopril thời gian này là 6‒12 giờ và Moexipril là 12‒18giờ).
Chọn thuốc UCMC còn dựa vào tỷ số đáy/đỉnh của thuốc, các UCMC có tỷ số trên 50% là Cilazapril, Enalapril, Ramipril, Fosinopril và Trandolapril. Các thuốc Captopril, Quinapril có tỷ số thấp (25‒27%) (Physicians Desk Referenee, 1993). Hạ huyết áp cấp sau uống thuốc có thể xảy ra khi hệ thống renin‒angiotensin bị hoạt hoá, ví dụ, ở bệnh nhân mất nước, suy tim hay ở bệnh nhân Tăng huyết áp tiến triển. Tuy nhiên, tình trạng này hiếm thấy ở bệnh nhân Tăng huyết áp không có biến chứng. Tác dụng bất lợi là ho khan dai dẳng 10‒ 20% và 1% bị phù mạch. Tránh dùng thuốc ở phụ nữ có thai do nguy cơ phát triển thận thai nhi bất thường. Không nên dùng thuốc ở bệnh nhân hẹp ĐM thận hai bên do làm tình trạng suy thận nặng lên.
Thuốc ức chế thụ thể angiotensine
Những thuốc này chẹn thụ thể angiotensin II týp 1 (AT1), dẫn đến dãn mạch và hạ HA. Losartan là thuốc ức chế chọn lọc trên AT1 (thụ thể angiotensine II) được sử dụng rộng rãi tại Mỹ từ 1995. Các thuốc khác trong nhóm này là Valsartan, Irbesartan. Tác dụng hạ huyết áp tương tự thuốc ức chế men chuyển. Tỷ số đáy/đỉnh phụ thuộc vào liều lượng thuốc (50 ‒ 150mg) dao động từ 52% đến 74%.
Thuốc gây giảm sức cản ngoại biên, ít thay đổi nhịp tim và cung lượng tim (Bauer và Reams 1995), không làm giảm khối lượng thất trái bị phì đại (Himmel & cs. 1996). So với UCMC thuốc không có tác dụng tăng Bradykinin nhưng tác dụng hạ huyết áp tương tự và không gây ho như UCMC (Lacourcière & cs. 1994). Giống như thuốc ƯCMC, chúng tác động lên angiotensin II ở thận. Nhìn chung thuốc dung nạp tốt ở bệnh nhân không dùng được các thuốc khác. Thận trọng và chống chỉ định như thuốc nhóm ức chế men chuyển.
Thuốc chẹn thụ thể alpha
Thuốc chẹn thụ thể alpha như prazosin tác dụng ngắn, chẹn hoạt hóa thụ thể giao cảm alpha‒1 ở mạch máu, gây dãn mạch nhưng cũng gây hạ huyết áp tư thế nhiều. Những thuốc tác dụng dài hơn như doxazosin và terazosin ít gây rắc rối này. Thuốc có tác dụng khác là làm giảm triệu chứng phì đại tiền liệt tuyến. Không kiềm chế được tiểu tiện do xúc cảm có thể nặng lên ở phụ nữ khi dùng thuốc.
Các thuốc liệt giao cảm và các thuốc ức chế thần kinh trung ương.
Nhóm tác động trên đồng vận giao cảm alpha trung ương:
‒ Methyldopa: tác dụng phụ cần lưu ý là có độc tính với gan, hạ huyết áp tư thế đứng, giữ nước trong cơ thể và gây buồn ngủ.
‒ Clonidine: tác dụng khá nhanh sau 30 phút nên có thể dùng để hạ các cơn THA. Dạng bào chế dán trên da phóng thích thuốc liên tục và giảm tác dụng phụ (Weber 1986).
Tác dụng phụ cần lưu ý là gây buồn ngủ, khô miệng, gây blốc xoang nhĩ và nhịp tim chậm. Ngưng thuốc đột ngột có thể gây cơn Tăng huyết áp hoặc thiếu máu cục bộ cơ tim.
‒ Guanabenz, Guanfacine và Lofexidine: có tác dụng tương tự clonidine.
‒ Nhóm đồng vận thụ thể Imidazoline: đang được sử dụng với hai loại thuốc là Rilmenidine và Mixonidine (Pichard, Graham 1996).
Ức chế adrenergic ngoại biên:
‒ Reserpine: Đơn trị liệu có tác dụng hạ áp kèm (hạ huyết áp 3/5 mmHg) nhưng phối hợp với thiazide thì hạ áp tốt (hạ 14/11 mmHg) hơn cả khi dùng UCMC liều thấp và Nitrendipine (VA Cooperative Study Group 1977, Griebenow 1996, Kroenig 1997). Tác dụng phụ là nghẹt mũi, tăng tiết dịch vị, suy nhược thần kinh. Hiện nay thuốc ít dùng.
‒ Guanethidine, Guanadrel Sulfate, Bethanidine, Debrisoquin: ít được sử dụng rộng rãi. Tác dụng phụ: tụt huyết áp khi đứng rất mạnh.
Các thuốc dãn mạch khác:
‒ Hydralazine là thuốc dãn mạch ngắn và không chọn lọc được dung nạp tốt hơn và hiệu quả hơn nên được dùng thay thế cho minoxidil là thuốc dãn mạch mạnh, chỉ dùng trong Tăng huyết áp kháng trị.
‒ Ngoài ra Pinacidil, Flosequinan, Endralazine và Cadralazine đang được nghiên cứu sử dụng. Nhóm thuốc này có tác dụng nhanh và rất mạnh nên được dùng trong điều trị cấp cứu các cơn Tăng huyết áp hoặc điều chỉnh huyết áp trong khi phẫu thuật (Sazena, Bolt 1996, Wu & cs. 1996, Metavish 1990, Kawakami 1995).
Tác dụng phụ chung của nhóm này là: nhức đầu, đỏ da, tim nhanh. Hydralazine còn gây phản ứng giống lupus và nên dùng thuốc thận trọng cho bệnh nhân có TMCT cục bộ, phồng ĐM chủ bóc tách, tai biến mạch máu não mới. Minoxidil có tác dụng phụ là gây mọc lông ở nhiều nơi trên cơ thể.

‒ Thuốc truyền tĩnh mạch như nitrate, nitroprusside, fenoldopam chỉ dùng trong Tăng huyết áp cấp cứu.
Thuốc hạ huyết áp đang nghiên cứu ⁽¹⁾
‒ Thuốc ức chế Renin: Enalkiren (A‒64662) tiêm tĩnh mạch, Remikiren (Ro‒425892) và Zankiren (A 72517) đường uống là các thuốc ức chế Renine đang được nghiên cứu (Lin và Frishman 1996) có tác dụng ngăn Angiotensine I chuyển thành Angiotensine II và ngăn ngừa cả phản ứng tăng giải phóng Renine.
‒ Thuốc ức chế Neutral Endopeptidase (NEP): có tác dụng hỗ trợ sự dãn mạch và lợi tiểu của yếu tố “peptide lợi tiểu nguồn gốc tâm nhĩ” (ANP) (chất này bị NEP làm mất tác dụng) đó là EC 342411 (Fettner & cs. 1995), cũng có tác dụng ức chế men chuyển (Dage & cs. 1992) và đặc biệt có ích cho bệnh nhân Tăng huyết áp có suy tim (Me Dowell & cs. 1997).
‒ Các thuốc khác như:
+ Ketanserin ức chế thụ thể Serotonine và chẹn thụ thể alpha 1 adrenaline do vậy làm hạ huyết áp (Robertson 1990).
+ Động vận Dopamine gồm Carmoxirole ức chế giải phóng No‒radrenaline (Haeusler & cs. 1992) Fenoldoman dãn mạch thận (Taylor & cs. 1996) và Dihydroergotoxine (Mercuno & cs. 1992).
+ Thuốc mở kênh Kalium gồm Pinacidil, Nicorandil, Cromakalim gây dãn mạch do mở kênh Kalium và tăng dòng K từ cơ trơn thành mạch (Litenberg & cs. 1996). + Đối kháng thụ thể Endothelin (Li & cs. 1994) + Đối kháng thụ thể Vasopressin (Burell & cs. 1994).
+ Bảo vệ nội mạc mạch máu (bao gồm cả yếu tố như dãn mạch nguồn gốc nội mạc ‒ EDRF) (Burell và Johnston 1995).

Chọn thuốc Tăng huyết áp

Bảng 16.Chỉ định tuyệt đối và có thể chỉ định, chống chỉ định và thận trọng đối với các nhóm thuốc chính 

a. Suy tim khi dùng một mình.
b. ƯCMC hoặc chẹn thụ thể angiotensin đều có lợi trong suy thận mạn nhưng phải dùng thận trọng, giám sát kỹ, hỏi chuyên gia khi có suy thận rõ.

c. Lưu ý dùng UCMC và chẹn thụ thể angiotensin trong bệnh mạch máu ngoại vi vì có liên quan bệnh mạch máu thận. thiazide
phòng thứ phát Đột quỵ
d. ƯCMC và chẹn thụ thể angiotensin thỉnh thoảng dùng ở bệnh mạch máu thận khi có chuyên gia giám sát. e Khi kết hợp lợi tiểu thiazide/tương tự thiazide.
f. Thuốc chẹn bêta hiện nay có xu hướng dùng nhiều để điều trị suy tim chủ yếu với bisoprolol, metoprolol, carvedilol; tuy nhiên nhóm thuốc này vẫn có thể làm suy tim nặng lên.
g. Lợi tiểu thiazide/giống thiazide có thể cần thiết để kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân có tiền sử gout, lý tưởng là phối hợp với allopuridol.

Chọn thuốc hạ huyết áp cho một số bệnh lý đặc thù

Hầu hết thuốc dùng để điều trị Tăng huyết áp cũng được khảo sát cho một số chỉ định đặc hiệu. Những thuốc này gồm ƯCMC, ức chế thụ thể angiotensin II, chẹn bêta, chẹn kênh canxi và lợi tiểu ở các bệnh nhân mắc cả ĐTĐ, bệnh thận, bệnh mạch vành và mạch máu não, suy tim và dày thất trái. Khi các nghiên cứu cho thấy có sự giảm rõ tử vong và không tử vong do bệnh chính khi dùng một loại thuốc hay phân nhóm khác của chúng, loại thuốc đó được xem như có chỉ định bắt buộc. Bảng hướng dẫn rõ ràng và các chỉ định bắt buộc cho một số loại thuốc thích hợp, dựa trên cơ sở giảm rõ hoặc trên tỷ lệ tử vong hoặc trên tỷ lệ mắc bệnh trong các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn và kéo dài.
Bảng 17. Các chỉ định bắt buộc đối với thuốc chống Tăng huyết áp đặc hiệu. ⁽²⁾

Để làm thoái triển dày thất trái thuốc chẹn kênh canxi, ƯCMC và ức chế thụ thể angiotensin II cho thấy có hiệu quả hơn chẹn bêta, lợi tiểu. Trong hai nghiên cứu so sánh, liệu pháp đầu tiên dùng ƯCMC hoặc ức chế thụ thể angiotensin II cho thấy làm giảm protein niệu tốt hơn so với các loại khác, đặc biệt nhóm chẹn kênh canxi. Nghiên cứu kiểm soát đa giả dược cho thấy giảm rõ protein niệu và làm chậm lại tiến triển thương tổn thận ở cả bệnh nhân không ĐTĐ và bệnh thận ĐTĐ típ 1 bằng ƯCMC và bệnh thận ĐTĐ típ 2 bằng ức chế thụ thể angiotensin II. ƯCMC và ức chế thụ thể angiotensin II có lợi như nhau hay không trên tiến triển của tổn thương thận ở bệnh thận ĐTĐ típ 1 cũng như ĐTĐ típ 2 vẫn chưa được kiểm chứng, và có tốt hơn chẹn bêta trong phòng ngừa những biến cố chính tim mạch hiện chưa rõ.
Bổ sung cho các chỉ định mang tính bắt buộc, một số thuốc có thể được chọn lựa một cách lôgic cho các lý do khác nhau. Chẳng hạn, khi áp dụng đơn trị liệu, dùng lợi tiểu hay chẹn kênh canxi có thể làm hạ huyết áp ở bệnh nhân lớn tuổi tốt hơn dùng ƯCMC hay chẹn bêta và dùng chẹn anpha làm giảm triệu chứng ở người có bệnh lý tiền liệt tuyến. Thuốc đồng vận bêta 2 trung ương (như clonidine) hoặc chẹn adrenergic ngoại biên (như reserpine) có thể được dùng như một liệu pháp không đắt tiền trong một số trường hợp mặc dù thiếu thông tin tiên lượng. Một số chống chỉ định, như tuyệt đối không dùng ƯCMC và ức chế thụ thể angiotensin II ở phụ nữ có thai. Thận trọng khi chỉ định một số thuốc thường gây ra tác dụng phụ, nhưng không cấm dùng nếu các bệnh nhân có chỉ định phải dùng các thuốc đó và nếu bệnh nhân được theo dõi cẩn thận.

Phối hợp thuốc hạ huyết áp

Việc lựa chọn thuốc khi điều trị phối hợp cũng cần được cân nhắc kỹ lưỡng. Theo nhiều nghiên cứu thì lợi tiểu liều thấp phối hợp với tất cả các nhóm thuốc khác đều làm tăng hiệu quả hạ huyết áp (Frishman & CS 1994, Andrén & cs 1983). Phối hợp đối kháng Canxi với thuốc UCMC cũng thường được dùng như: Lotrel, Teczem, Tarka.v.v… Theo khuyến cáo của JNC VI (1997) liều thấp UCMC và đối kháng Canxi (trừ nhóm Dihydropyridine) vừa làm hạ huyết áp và giảm proteine hiệu quả hơn là dùng đơn độc từng thứ một (Epstein và Bakris 1996), nếu phối hợp UCMC với dihydropyridine có thể làm giảm tác dụng phụ là phù mắt cá chân (Gradman & cs 1997). Tác dụng lợi tiểu cũng được tăng thêm khi dùng Metolazone với một thuốc lợi tiểu quai trong cao huyết áp có suy thận, hoặc ở bệnh thận do tiểu đường việc phối hợp UCMC và đối kháng Canxi có tác dụng tốt hơn dùng đơn trị liệu.
Khi phải dùng phối hợp thuốc thứ 3 và thứ 4 cũng phải dựa trên nguyên tắc chọn các thuốc có cơ chế tác động khác nhau. Nhiều tác giả thường dùng lợi tiểu + chẹn bêta giao cảm sau đó thêm Nifedipine, Prazosine hoặc Hydralazine và sự phối hợp của một trong ba thứ trên đều có tác dụng hạ huyết áp tương tự (Ramsay & cs. 1987); một số người khác dùng Captopril, Nifedipine và Hydralazine cũng thấy tác dụng hạ áp của các thuốc này gần giống như nhau nhưng UCMC tốt hơn (Bevan & cs. 1993).
Bảng 18. Một số thuốc tăng huyết áp phối hợp ⁽⁶⁾ 

THA có thể tồn tại cùng với các bệnh cảnh khác, khi đó sẽ có những chỉ định bắt buộc về chế độ điều trị đặc biệt dựa vào kết quả các nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy tính hiệu quả của các phác đồ này trên cơ sở bệnh sử tự nhiên của các bệnh cảnh đi kèm.
Các chỉ định bắt buộc để có điều trị đặc biệt liên quan đến các bệnh cảnh nguy cơ tăng có thể là di chứng trực tiếp của THA(suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh thận mạn tính, đột quỵ tái phát) hoặc thường đi kèm Tăng huyết áp (đái tháo đường, nguy cơ cao bị bệnh mạch vành). Dạng thuốc hiệu quả một cách lý tưởng là dùng một lần mỗi ngày. Cần khoảng thời gian ít nhất 4 tuần để quan sát đáp ứng liều đầy đủ trừ khi cần thiết phải hạ huyết áp gấp hơn. Không nên tăng liều thuốc thiazide/tương tự thiazide, ngược lại nên điều chỉnh liều các thuốc khác. Khi thuốc đầu tiên dung nạp tốt nhưng đáp ứng liều không đầy đủ, cách lựa chọn thông thường ở phân nửa bệnh nhân Tăng huyết áp là thay thế thuốc khác hoặc thêm thuốc thứ hai. Trường hợp Tăng huyết áp nặng hoặc có biến chứng, cách an toàn là thêm thuốc khác từ từ đến khi kiểm soát được HA. Có thể giảm dần từng bước nếu huyết áp hạ dưới mức tối ưu nhiều.