Tăng áp động mạch phổi – Chẩn đoán, điều trị

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP LỰC ĐỘNG MẠCH PHỔI

Các chữ viết tắt
TA ĐMP (PAH): Tăng áp động mạch phổi
PH: Tăng áp mạch phổi
PPA: Tăng áp động mạch phổi tiên phát
IPAH: Tăng áp động mạch phổi vô căn
PCH: Tăng áp động mạch phổi do bệnh u mạch phổi
PVOD: Tăng áp động mạch phổi do bệnh lý tắc nghẽn mạn tính tĩnh mạch phổi
APAH: Tăng áp động mạch phổi liên quan tới yếu tố nguy cơ hoặc tình trạng đi kèm
CTEPH: Tăng áp động mạch phổi do tắc mạn tính mạch phổi
FPAH: Tăng áp động mạch phổi có yếu tố gia đình
NYHA: Mức khó thở theo Hội Tim mạch New York
WHO: Tổ chức Y tế Thế giới
PPHN: Tăng áp động mạch phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh

1. GIỚI THIỆU

1.1. Tổ chức của Hội đồng và phân độ mức khuyến cáo
‒ Xuất phát từ tình hình bệnh tim mạch ở Việt Nam và nhu cầu thực tế trong thực hành, Ban Chấp hành và Hội đồng Khoa học của Hội Tim mạch Việt Nam đã quyết định soạn thảo để lấy ý kiến và đưa ra những Khuyến cáo trong việc chẩn đoán và điều trị Tăng áp lực Động mạch phổi (TAĐMP).
‒ Các vấn đề nêu ra trong khuyến cáo được đúc kết chủ yếu từ những kết quả các nghiên cứu trong nước và trên thế giới đã được công bố, từ những thực tiễn trong thực hành thường ngày, từ tham khảo các khuyến cáo của các tổ chức ở các nước
có nhiều kinh nghiệm trong lĩnh vực này và có xét tới việc ứng dụng trong hoàn cảnh thực tiễn ở Việt Nam.
Phân độ mức khuyến cáo:
‒ Độ I: Có chỉ định, tức là có các bằng chứng và/hoặc nhất trí chung cho rằng biện pháp áp dụng, thủ thuật hoặc điều trị là có lợi và có hiệu quả.
‒ Độ II: Chỉ định cần cân nhắc tới hoàn cảnh thực tế, tức là tình trạng trong đó có các bằng chứng đối lập và/hoặc ý kiến phải được thảo luận về lợi ích/hiệu quả của thủ thuật hoặc điều trị.
+ Độ IIa: Nghiêng về có áp dụng
+ Độ IIb: Nghiêng về không áp dụng
‒ Độ III: Không có chỉ định, tức là tình huống trong đó có các bằng chứng và/ hoặc ý kiến chung cho rằng thủ thuật/điều trị không có lợi ích và hiệu quả, thậm chí trong một vài trường hợp có thể có hại.
Phân loại mức độ bằng chứng dựa trên các nghiên cứu lâm sàng:
‒ Mức bằng chứng A: Có các số liệu của nhiều nghiên cứu lớn ngẫu nhiên hoặc nghiên cứu tổng hợp.
‒ Mức B: Dựa trên một nghiên cứu ngẫu nghiên hoặc nhiều nghiên cứu không ngẫu nhiên.
‒ Mức C: Dựa trên kinh nghiệm hoặc nghiên cứu hồi cứu, nghiên cứu thực tế lâm sàng.
1.2. Mở đầu
TAĐMP được định nghĩa là một nhóm bệnh đặc trưng bởi sự gia tăng tiến triển kháng trở mạch phổi dẫn đến suy tim phải và tử vong sớm. Từ giữa những năm 80, khi chưa có thuốc điều trị đặc hiệu bệnh thì đời sống trung bình của người bệnh kể từ lúc được chẩn đoán Tăng áp lực Động mạch phổi không rõ căn nguyên, hay còn gọi là Tăng áp lực Động mạch phổi tiên phát, là 2,8 năm. Tăng áp lực Động mạch phổi bao gồm Tăng áp lực Động mạch phổi tiên phát và Tăng áp lực Động mạch phổi có liên quan đến một số bệnh khác như bệnh mô liên kết, bệnh tim bẩm sinh có luồng thông chủ‒phổi, tăng áp tĩnh mạch cửa và nhiễm virus HIV.Tất cả những bệnh này đều có cùng một cơ chế làm tắc/nghẽn các vi mạch máu phổi và là một tiến trình sinh bệnh học chung gây ra Tăng áp lực Động mạch phổi.Trong những thập kỷ qua, chúng ta đã có những bước tiến đáng kể trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, sự tiến triển của bệnh, về tiến trình chẩn đoán và điều trị Tăng áp lực Động mạch phổi. Đặc biệt các phân loại mới lâm sàng của Tăng áp lực Động mạch phổi cho phép tiếp cận bệnh nhân hiệu quả hơn.

2. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI

2.1. Định nghĩa Tăng áp lực Động mạch phổi
Tăng áp động mạch phổi Tăng áp lực Động mạch phổi được định nghĩa khi áp lực động mạch phổi trung bình >25mmHg lúc nghỉ hoặc >30mmHg khi gắng sức.
2.2. Phân loại lâm sàng Tăng áp động mạch phổi
Trong thực tế, phân loại TAMP đã được bàn cãi nhiều. Hiện nay, phân loại Tăng áp mạch phổi được thống nhất rộng rãi là phân loại Venice và được trình bày ở Bảng 1.
Bảng 1. Phân loại lâm sàng của tăng áp động mạch phổi – Venice
1. Tăng áp động mạch phổi
1.1 Vô căn (nguyên phát) 1.2 Có tính gia đình
1.3 Phối hợp với:
1.3.1 Bệnh mô liên kết
1.3.2 Bệnh tim bẩm sinh có luồng thông trái‒phải
1.3.3 Tăng áp tĩnh mạch cửa
1.3.4 Nhiễm HIV
1.3.5 Thuốc và ngộ độc
1.3.6 Các Bệnh khác (rối loạn chức năng tuyến giáp, bệnh tích lũy glycogen, bệnh Gaucher, dãn mao mạch chảy máu di truyền, bệnh huyết cầu tố, rối loạn tăng sinh tủy, cắt lách).
1.4 Phối hợp với bệnh tĩnh mạch và mao mạch
1.4.1 Bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi
1.4.2 U máu mao mạch phổi
1.5 Tăng áp động mạch phổi cố định ở trẻ sơ sinh
2. Tăng áp động mạch phổi đi kèm với bệnh tim bên trái
2.1 Bệnh của tâm nhĩ hoặc thất trái
2.2 Bệnh van tim bên trái
3. Tăng áp động mạch phổi đi kèm với bệnh phổi và/hoặc giảm oxi máu
3.1. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
3.2. Bệnh phổi kẽ
3.3. Rối loạn hô hấp liên quan đến giấc ngủ
3.4. Giảm thông khí phế nang
3.5. Ở quá lâu trên vùng cao
3.6. Bất thường phát triển tâm thần
4. Tăng áp động mạch phổi do tắc mạch phổi mạn tính
4.1. Huyết khối gây tắc động mạch phổi đoạn gần
4.2. Huyết khối gây tắc động mạch phổi đoạn xa
4.3. Tắc động mạch phổi không do huyết khối (u, kí sinh trùng, thai lạc chỗ)
5. Bệnh lý khác
Bệnh sarcoidose, bệnh mô bào X, u bạch huyết, chèn ép mạch phổi (bệnh lý hạch, khối u, viêm trung thất xơ hóa)
Trước đây, TAMP đã từng được phân thành hai loại: TAMP tiên phát và TAMP thứ phát tùy thuộc vào việc có hay không có các nguyên nhân hoặc yếu tố nguy cơ.^3,17 Chẩn đoán TAMP tiên phát là chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác gây TAMP.
Năm 1998, trong Hội nghị thế giới lần thứ hai về TAMP được tổ chức tại Evian‒ Pháp, một phân loại lâm sàng của TAMP đã được đề xuất.¹⁸ Mục tiêu của “phân loại Evian” là để tách biệt các phạm trù khác nhau trong cơ chế sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và điều trị. Hội nghị thế giới lần thứ ba năm 2003 về TAĐMP được tổ chức tại Venice‒Ý mang lại cơ hội đánh giá tác động và hiệu quả của phân loại Evian và đề xuất một số sửa đổi. Do vậy, phân loại Venice được ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng trong thực hành hiện nay.
Trong phân loại này, người ta cũng quyết định giữ lại khung nội dung và phần sinh lý học của phân loại Evian. Tuy nhiên, có một số sửa đổi chính là: bỏ khái niệm “Tăng áp lực Động mạch phổi tiên phát (primary pulmonary hypertension)” và thay thế bằng “Tăng áp lực Động mạch phổi vô căn (idiopahthic pulmonary artery hypertension)”, phân loại lại bệnh tắc tĩnh mạch phổi và u mao mạch máu phổi, cập nhật các yếu tố nguy cơ và các yếu tố có liên quan đến Tăng áp lực Động mạch phổi, đưa ra một số hướng dẫn để cải thiện phân loại bệnh tim có luồng thông chủ phổi bẩm sinh (bảng 1). Mục tiêu của những sửa đổi này là để “phân loại lâm sàng Venice” dễ hiểu hơn, dễ thực hành và có thể được ứng dụng rộng rãi.
2.2.1. Tăng áp lực Động mạch phổi vô căn
Thuật ngữ Tăng áp lực Động mạch phổi được giữ lại trong phân loại Evian bởi vì nó được dùng thông dụng và gần gũi và bởi vì nó đã từng là biểu tượng của các nghiên cứu khoa học và lâm sàng của 50 năm trước đây. Tuy nhiên, cách dùng thuật ngữ “tiên phát” dễ gây liên tưởng đến thuật ngữ “thứ phát” là thuật ngữ đã bị sửa bỏ trong hội nghị Evian bởi vì nó dùng để diễn tả các nguyên nhân khác nhau. Để tránh nhầm lẫn, hội nghị Venice đã quyết định dùng thuật ngữ “Tăng áp động mạch phổi – TAĐMP” bao gồm 3 nhóm nguyên nhân chính: [1.1] Tăng áp lực Động mạch phổi vô căn [1.2], Tăng áp lực Động mạch phổi có tính gia đình [1.3] TAĐMP có liên quan đến các yếu tố nguy cơ hoặc các bệnh khác có liên quan.
2.2.2. Tăng áp lực Động mạch phổi có các yếu tố nguy cơ và các bệnh kết hợp
Các yếu tố nguy cơ của TAĐMP là bất kỳ yếu tố hoặc bệnh nào nghi ngờ có vai trò gây ra hoặc tạo thuận lợi cho sự phát triển của bệnh. Các yếu tố nguy cơ có thể bao gồm thuốc và hóa chất, các bệnh hoặc kiểu hình (tuổi, giới). Thuật ngữ “ các bệnh có liên quan” được dùng khi tỷ lệ mắc TAĐMP gia tăng một cách có ý nghĩa thống kê cùng với các yếu tố gây bệnh hiện có, tuy không đáp ứng được “tiêu chuẩn Kock” về mối quan hệ nhân quả. Các yếu tố nguy cơ được phân ra: “Rõ ràng” có nghĩa là xác định được một mối liên quan dựa trên một số quan sát phù hợp bao gồm một nghiên cứu có kiểm chứng lớn hoặc một nghiên cứu dịch tễ trên diện rộng; “Rất có khả năng” chỉ ra rằng có mối liên quan thông qua một vài quan sát phù hợp (bao gồm một loạt các trường hợp lâm sàng hoặc các nghiên cứu ) mà không đóng vai trò vào việc xác định nguyên nhân gây bệnh; “Có khả năng” có nghĩa là có mối liên quan dựa trên một loạt các ca lâm sàng, sổ đăng ký hoặc ý kiến chuyên gia; “Rất ít khả năng” chỉ ra các yếu tố nguy cơ bị nghi ngờ nhưng các nghiên cứu có kiểm chứng đều không thể hiện mối liên quan nào.
2.2.3. Bệnh tắc tĩnh mạch phổi và u máu mao mạch phổi
Theo phân loại Evian, bệnh tắc tĩnh mạch phổi được tính trong hạng mục tăng áp tĩnh mạch phổi, hạng mục này bao gồm chủ yếu bệnh suy tim trái và u máu mao mạch phổi được tính đến sau cùng và nhóm hỗn hợp tăng áp mạch phổi gây ra do nhiều nguyên nhân ảnh hưởng trực tiếp đến mạch máu phổi. Đặc điểm bệnh học và lâm sàng tương tự, cùng với khả năng xuất hiện phù phổi cấp trong suốt liệu trình điều trị epoprostenol, đã gợi ý rằng những rối loạn này có thể chồng chéo nhau.
2.2.4. Phân loại bệnh tim bẩm sinh có luồng thông chủ ‒ phổi
Phân loại bệnh tim bẩm sinh có luồng thông chủ ‒ phổi được đề xuất dựa trên kiểu lỗ thông và kích thước, các bất thường ngoài tim khác kèm theo và sự tự sửa chữa (Bảng 3). Tất cả những yếu tố này có liên quan tới sự phát triển của tăng áp phổi và hiện tượng Eisenmenger sinh lý và tiên lượng.
1. Loại
Đơn giản
Thông liên nhĩ
Thông liên thất
Còn ống động mạch
Bất thường chỗ đổ về của tĩnh mạch phổi một phần hay toàn bộ
Kết hợp
Mô tả tổn thương phối hợp và chỉ rõ đặc điểm hay gặp nếu có thể
Phức tạp
Thân chung đại động mạch
Tim một thất
Thông sàn nhĩ thất
2. Kích thước lỗ thông
Nhỏ (Thông liên nhĩ ≤ 2.0 cm và thông liên thất # 1.0 cm)
Lớn (Thông liên nhĩ > 2.0 cm và thông liên thất > 1.0 cm)
3. Các bất thường ngoài tim phối hợp
4. Tình trạng sửa chữa
Không sửa chữa
Sửa chữa một phần (tuổi)
Sửa chữa: tự sửa chữa hoặc phẫu thuật (tuổi)
Hội chứng Eisenmenger có thể gây ra do các bệnh tim bẩm sinh đơn giản hoặc phức tạp (khoảng 30% các trường hợp).²⁷
Trong số những dị tật đơn giản, thông liên thất hay gặp nhất, sau đó là thông liên nhĩ và còn ống động mạch.²⁷ Người ta tính rằng 10% bệnh nhân trên 2 tuổi bị thông liên thất với kích thước lỗ thông khác nhau tiến triển thành hội chứng Eisenmenger so với 4‒6% bệnh nhân bị thông liên nhĩ. ^28,29 Bệnh nhân có lỗ thông lớn gặp phần lớn trong các trường hợp thân chung đại động mạch, 50% các trường hợp có thông liên thất và 10% có thông liên nhĩ tiến triển thành tăng áp động mạch phổi và bệnh mạch máu phổi.³⁰ Ở các bệnh nhân có thông liên nhĩ, các dị tật này đi kèm bất thường xoang tĩnh mạch có tỷ lệ mới mắc tăng áp động mạch phổi (16%) cao hơn hẳn so với dị tật lỗ thông thứ nhất hoặc thứ hai (4%).³¹
Sự phát triển của tăng áp động mạch phổi cùng bệnh mạch phổi dường như có liên quan đến kích thước lỗ thông, với các lỗ thông liên thất kích thước bé đến trung bình chỉ có 3% bệnh nhân tiến triển thành tăng áp phổi.^32,33 Ngược lại, với các lỗ thông kích thước lớn thì 50% số bệnh nhân bị ảnh hưởng (đường kính >1.5cm). Trong trường hợp lỗ thông bé (thông liên thất < 1cm và thông liên nhĩ < 2cm trên siêu âm) vai trò rõ ràng của các dị tật này trong sự phát triển tăng áp động mạch phổi vẫn chưa được biết.
Một số bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi nặng phát hiện ra sau khi can thiệp sửa chữa “thành công” dị tật. Trong nhiều trường hợp, tổn thương mạch phổi không phục hồi đã có trước khi phẫu thuật can thiệp hay do quá trình tiến triển của bệnh ngay cả khi phẫu thuật thành công là không rõ ràng. Thường thì sửa chữa dị tật ngay từ giai đoạn sớm sẽ ngăn chặn được sự tiến triển thành tăng áp động mạch phổi sau này.

3. SINH LÝ BỆNH TĂNG ÁP LỰC ĐỘNG MẠCH PHỔI

Tăng áp động mạch phổi gồm nhiều thể khác nhau với nhiều nguyên nhân khác nhau nhưng có các triệu chứng lâm sàng tương tự nhau, và trong nhiều trường hợp có đáp ứng điều trị cũng giống nhau. Những thay đổi mô bệnh học trong các thể khác nhau của tăng áp mạch phổi là giống nhau về định tính⁵ nhưng định lượng khác nhau trong sự phân phối và các thay đổi bệnh học thường gặp ở các thành phần khác nhau của giường mạch phổi (động mạch, mao mạch hoặc tĩnh mạch). Sự phân loại bệnh học cập nhật sau đây được đưa ra tại
Hội nghị thế giới lần thứ 3 về Tăng áp động mạch phổi tổ chức tại Venice (Bảng 4).
3.1. Bệnh lý mạch máu động mạch phổi
Đặc điểm mô bệnh học chính của bệnh lý mạch máu động mạch phổi bao gồm phì đại lớp áo giữa, dày nội mạc, dày ngoại mạc và tổn thương phức hợp.
Phì đại lớp áo giữa là sự tăng sinh diện cắt ngang của lớp áo giữa phần trước và trong tuyến nang của động mạch phổi. Đây là do sự phì đại và tăng sản các sợi cơ trơn cũng như sự tăng sinh chất cơ bản của mô liên kết và sợi chun trong phần giữa của lớp cơ động mạch.
Dày nội mạc có thể là dày đồng tâm theo lớp, dày lệch tâm hoặc đồng tâm không theo lớp. Siêu cấu trúc và hóa mô miễn dịch các tế bào nội mạc cho thấy đặc điểm của các nguyên bào sợi, nguyên bào cơ sợi và tế bào cơ trơn.
Dày ngoại mạc xảy ra trong hầu hết các trường hợp tăng áp động mạch phổi nhưng rất khó đánh giá.
Tổn thương phức hợp tổn thương phức hợp này là sự tăng sinh cục bộ của các kênh tế bào nội mạc bị gây ra do nguyên bào cơ sợi, tế bào cơ trơn và chất liên kết các mô cơ bản. Những tổn thương này thường ở tại chỗ phân chia các nhánh động mạch hoặc ở vị trí xuất phát của các động mạch phụ, ở xa nên sự tắc nghẽn do dày lớp nội mạc thường không có ảnh hưởng tới các động mạch lớn. Tần số tổn thương phức hợp trong tăng áp động mạch phổi vẫn chưa xác định được. Viêm động mạch có thể liên quan tới phức hợp tổn thương và nó được đặc trưng bởi sự hoại tử của thành động mạch với sự tích lũy fibrin và sự thâm nhiễm các tế bào viêm.
Tất cả các sự thay đổi trên đây đều rất điển hình và thường gặp trong các phân loại lâm sàng (Bảng 1) nhóm 1.1 (Tăng áp động mạch phổi vô căn), 1.2 (Tăng áp động mạch phổi có tính gia đình) và 1.3 (Các bệnh có liên quan).
3.2. Bệnh lý tắc nghẽn tĩnh mạch phổi
Bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi chiếm một phần tương đối nhỏ trong các trường hợp tăng áp phổi; các đặc điểm mô bệnh học chính bao gồm sự tắc nghẽn kéo dài và lan rộng của các tĩnh mạch nhỏ và lớn ở nhiều kích cỡ. Tắc nghẽn này có thể cứng chắc và lệch tâm. Thêm vào đó, lớp trung mạc cũng có thể bị dày lên. Trong bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi, một lượng lớn heamosiderin được tìm thấy cả ở trong tế bào chất của các đại thực bào phế nang và tế bào phổi loại 2, cũng như trong khoảng kẽ. Các mao mạch bị ứ máu và căng phồng lên uốn lượn ngoằn ngoèo giống như u máu mao mạch phổi. Các động mạch phổi nhỏ có thể có hiện tượng tái cấu trúc do phì đại lớp trung mô và xơ hóa lớp nội mạc. Tổn thương phức hợp và viêm động mạch dạng xơ hóa không được miêu tả trong bệnh tĩnh mạch phổi tắc nghẽn. Khoảng kẽ của phổi thường ở trong tình trạng ứ dịch khoảng gian tiểu thùy, có thể dẫn đến xơ hóa khoảng kẽ. Mạch bạch huyết trong phổi và màng phổi cũng bị dãn rộng. Những thay đổi này có thể thấy rất điển hình trong phân loại lâm sàng nhóm 1.4.1 (Bảng 1).
3.3. Bệnh lý vi mạch phổi (còn gọi là bệnh u máu mao mạch phổi)
Bệnh vi mạch phổi là một bệnh hiếm gặp khác đặc trưng bởi sự tăng sinh mao mạch cục bộ trong phổi. Sự phân bố bệnh vi mạch phổi không đều và không theo logic. Sự quá sản bất thường của các mao mạch phổi thâm nhiễm vào thành động mạch và tĩnh mạch, xâm lấn cả vào lớp cơ trơn thành mạch và làm tắc nghẽn dòng chảy. Trong phạm vi vùng mao mạch quá sản, cũng thấy hiện tượng phổi bị nhiễm haemosiderin, đặc trưng bởi các đại thực bào và các tế bào phổi týp 2 chứa đầy heamosiderin. Tương tự như bệnh tĩnh mạch phổi tắc nghẽn, động mạch phổi trong bệnh vi mạch phổi có sự phì đại cơ và dày nội mạc đáng kể. Những thay đổi này có thể thấy điển hình trong nhóm 1.4.2 trong phân loại lâm sàng (Bảng 1).
Cuối cùng, những bệnh không phân loại với các đặc điểm mô bệnh học không điển hình hoặc sự thu thập mẫu không đủ.
3.4. Sinh bệnh học của tăng áp động mạch phổi
Cho đến nay, tiến trình khởi đầu của những thay đổi bệnh học trong tăng áp động mạch phổi vẫn chưa được biết chính xác ngay cả khi hiện nay chúng ta đã có những hiểu biết rõ ràng hơn về các cơ chế liên quan. Người ta nhận thấy rằng tăng áp phổi có cơ chế bệnh học phức tạp liên quan đến nhiều con đường sinh hóa và các kiểu tế bào khác nhau. Sự gia tăng kháng trở mạch phổi có liên quan đến nhiều cơ chế khác nhau bao gồm sự co mạch, tái cấu trúc tắc nghẽn của thành mạch phổi, nhiễm trùng huyết khối.
Sự co mạch phổi được cho là một thành phần trong tiến trình tăng áp động mạch phổi ở giai đoạn sớm.³⁴ Sự co mạch thái quá cũng có liên quan tới bất thường chức năng và hoạt động của kênh canxi trong các tế bào cơ trơn³⁵ cũng liên quan tới rối loạn chức năng nội mạc.¹⁰ Giảm nồng độ các chất gây dãn mạch và các chất chống lại sự quá sản trong huyết tương như loại Peptide hoạt hóa mạch của ruột cũng được phát hiện trong bệnh nhân tăng áp động mạch phổi.
Rối loạn chức năng nội mạc dẫn đến sản sinh các sản phẩm có hại gây dãn mạch mạn tính kéo dài như nitric oxide (NO) và prostacyclin cùng với sự thái quá của các chất gây co mạch như thromboxane A2 (TxA2) và endothelin‒1 (ET‒1).¹⁰ Các bất thường này cùng làm tăng trương lực thành mạch và đẩy mạnh quá trình tái cấu trúc mạch.
Quá trình tái cấu trúc mạch phổi liên quan mọi lớp của thành mạch và được đặc trưng bởi sự quá sản và tắc nghẽn có liên quan đến một số tế bào bao gồm tế bào nội mạc, cơ trơn và nguyên bào sợi.^6,7 Thêm vào đó, khi vỡ mạch máu có sự tăng sinh các sản phẩm bên ngoài tế bào ty thể bao gồm collagen, elastin, fibrin, và tenascin.³⁷ Angiopoietin‒1, một chất cần thiết cho sự phát triển mạch phổi, dường như tăng hơn trong các trường hợp tăng áp mạch phổi có liên quan trực tiếp đến độ nặng của bệnh.
Ngoài ra, quá trình viêm và đông máu với các tế bào viêm và tiểu cầu có thể đóng vai trò quan trọng trong tăng áp phổi. Thực tế, tế bào viêm có mặt ở khắp mọi nơi trong sự thay đổi bệnh học của tăng áp động mạch phổi và các cytokines tiền viêm cũng tăng trong huyết tương của bệnh nhân tăng áp động mạch phổi.³⁹ Sự thay đổi trong con đường chuyển hóa serotonin, một chất gây co mạch phổi chứa trong tiểu cầu cũng được phát hiện trong bệnh nhân tăng áp động mạch phổi.⁴⁰
Bất thường tiền huyết khối cũng được phát hiện trong bệnh nhân tăng áp động mạch phổi ⁴¹ và huyết khối ton tại cả ở các vi mạch nhỏ và các động mạch lơn cấu tạo bởi các sợi chun.⁶ Trong thực tế, nồng độ fibrinopeptide A phản ánh hoạt động thrombin,⁴² và nồng độ thromboxane A2 đều tăng trong bệnh tăng áp động mạch phổi tiên phát.
Mặc dù có sự xác nhận sự đột biến gen BMPR2 trong phần lớn các trường hợp tăng áp động mạch phổi có tính gia đình,^8,9 sinh bệnh học liên quan giữa bất thường gen này và sự phát triển bệnh tăng áp mạch phổi cũng không được rõ ràng. Một số gen khác nữa cũng liên quan đến con đường BMP/TGF‒â_vcũng đã được tìm ra.

4. TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN BỆNH NHÂN TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI

Quy trình chẩn đoán của tăng áp phổi bao gồm các đánh giá kỹ lưỡng về lâm sàng, các thăm dò cận lâm sàng, đánh giá mức độ, phân loại TA ĐMP. Trong thực hành lâm sàng, có thể tiếp cận bệnh nhân theo 4 giai đoạn (Hình 2):
A. Lâm sàng nghi ngờ tăng áp phổi
B. Xác định tăng áp phổi
C. Phân loại lâm sàng tăng áp phổi
D. Đánh giá tăng áp động mạch phổi (loại, khả năng gắng sức, tình trạng huyết động)
4.1. Đánh giá lâm sàng nghi ngờ tăng áp mạch phổi
Trên lâm sàng, tăng áp phổi nên được nghĩ đến ở bất kỳ trường hợp nào khó thở mà không có triệu chứng đặc hiệu nào của bệnh tim/phổi hoặc ở bệnh nhân có bệnh tim hoặc phổi nền nhưng có khó thở tăng lên mà không giải thích được bằng các bệnh sẵn có. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp của PH⁴⁸ có thể bao gồm: mệt mỏi, yếu, đau ngực, ngất, và chướng bụng. Triệu chứng xảy ra lúc nghỉ thường gặp ở những ca bệnh đang tiến triển.
Thăm khám thực thể ở bênh nhân PH⁴⁸ có thể thấy các dấu hiệu như: bờ trái xương ức nhô cao, tiếng T2 mạnh ở ổ van động mạch phổi, tiếng thổi tâm thu do phụt ngược do hở van ba lá, tiếng thổi tâm trương do hở van động mạch phổi và tiếng T3 ở thất phải. Tĩnh mạch cổ nổi, gan to, phù ngoại biên, cổ trướng và đầu chi lạnh là những đặc điểm gặp ở bệnh nhân mắc bệnh đang tiến triển nặng với tình trạng suy tim phải luc nghỉ. Tím trung tâm (và đôi khi tím ngoại biên và hỗn hợp) cũng có thể gặp. Nghe phổi phần lớn là bình thường.
Lâm sàng nên nghi ngờ hơn khi các dấu hiệu và triệu chứng xảy ra ở những bệnh nhân có các bệnh khác liên quan đến tăng áp động mạch phổi như bệnh mô liên kết, tăng áp tĩnh mạch cửa, nhiem HIV và tim bẩm sinh với luồng thông chủ‒phổi. Khi có mặt của những bất thường này, các chuyên gia khuyên nên kiểm tra sàng lọc định kỳ để phát hiện những bệnh nhân không có triệu chứng ở giai đoạn sớm của tăng áp phổi⁴⁹ (xem phần Các trường hợp đặc biệt dưới đây).
4.2. Xác định tăng áp phổi
Giai đoạn này đòi hỏi những thăm dò thêm để có thể xác định chẩn đoán PH, bao gồm điện tim đồ, Xquang tim phổi, và siêu âm Doppler tim qua thành ngực
4.2.1. Điện tâm đồ
Điện tâm đồ có thể cung cấp những gợi ý hoặc những bằng chứng của tăng áp phổi thông qua hình ảnh tăng gánh thất phải và sự dãn nhĩ phải. Tăng gánh thất phải trên điện tim gặp ở 87% và trục phải gặp ở 79% bệnh nhân có tăng áp động mạch phổi tiên phát.⁴⁸ Tuy nhiên, điện tâm đồ không đủ độ nhạy (55%) và độ đặc hiệu (70%) để được coi là một công cụ trong chẩn đoán sàng lọc bệnh tăng áp động mạch phổi. Điện tim bình thường không loại trừ được bệnh tăng áp động mạch phổi nặng.

4.2.2. Chụp Xquang tim phổi
Có tới 90% bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tiên phát có phim chụp tim phổi bất thường vào thời điểm chẩn đoán. Những bất thường này bao gồm: dãn động mạch phổi trung tâm tương phản với sự mất/giảm các mạch máu ngoại biên. Nhĩ phải và thất dãn to hay gặp ở những ca bệnh tiến triển. Chụp tim phổi cũng cho phép loại trừ một cách hợp lý những ca bệnh phổi trung bình đến nặng hoặc tăng áp lực tĩnh mạch phổi do bất thường tim trái. Tuy nhiên, một phim phổi bình thường cũng không cho phép loại trừ tăng áp sau mao mạch phổi nhẹ bao gồm bệnh tim trái hoặc bệnh tắc tĩnh mạch phổi.
4.2.3. Siêu âm Doppler tim qua thành ngực
Siêu âm Doppler tim qua thành ngực là một biện pháp sàng lọc không xâm nhập rất có giá trị cho các bệnh nhân nghi ngờ tăng áp phổi. Siêu âm Doppler tim qua thành ngực ước tính được áp lực tâm thu động mạch phổi và có thể cung cấp thêm thông tin về nguyên nhân và hậu quả của tăng áp phổi. Áp lực tâm thu động mạch phổi tương đương với áp lực tâm thu thất phải (ALTTTP) khi không có sự tắc nghẽn đường ra của phổi. Áp lực tâm thu thất phải được tính toán bằng cách đo vận tốc dòng phụt ngược qua van ba lá (v) và áp lực nhĩ phải (ALNP) theo công thức: ALTTTP = 4v² + ALNP. Áp lực nhĩ phải là một giá trị được chuẩn hóa hoặc là giá trị được ước tính từ các giá trị của tĩnh mạch chủ dưới⁵¹ hoặc từ tĩnh mạch cổ. Dòng phụt ngược qua van ba lá có thể bắt gặp và được sử dụng để ước tính áp lực động mạch phổi (74%) ở phần lớn các trường hợp tăng áp phổi.⁵² Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy một mối liên quan chặt chẽ (0.57‒0.93) giữa siêu âm qua thành ngực và thông tim phải để đo áp lực tâm thu động mạch phổi.⁵³ Tuy nhiên, để giảm tối đa sự dương tính giả⁵⁴ thì quan trọng là phải xác định được giá trị đặc hiệu của tăng áp phổi khi đánh giá bằng siêu âm tim qua thành ngực.
Giá trị bình thường của áp lực tâm thu thất phải của nhóm chứng khỏe mạnh cũng đã được nghiên cứu. Trong một nghiên cứu khá lớn với cả hai giới từ 1 đến 89 tuổi, áp lực tâm thu thất phải đã được báo cáo là 28 ± 5 mmHg (phạm vi từ 15‒57mmHg). Áp lực tâm thu thất phải tăng lên theo tuổi và trọng lượng cơ thể.⁵⁵Theo những số liệu này thì tăng áp động mạch phổi nhẹ có thể được xác định khi áp lực tâm thu động mạch phổi xấp xỉ 3655mmHg hoặc vận tốc dòng phụt ngược qua van ba lá lúc nghỉ là 2,8‒3,4m/s (với kháng trở động mạch phổi bình thường là 5mmHg). Những đối tượng không có triệu chứng (NYHA I) thì bệnh mô liên kết kèm theo cần được loại trừ và siêu âm tim nên được làm lại trong 6 tháng. Nên chú ý rằng, xác định mức độ gia tăng áp lực tâm thu thất phải không phải là xác định điểm ngưỡng mà tại đó sự gia tăng áp lực tâm thu thất phải là một dấu hiệu lâm sàng quan trọng, cũng không phải xác định điểm ngưỡng mà tại đó có sự tiên lượng và/hoặc yêu cầu sự điều trị đặc biệt. Ngoài ra, khả năng âm tính giả của siêu âm Doppler tim nên được xem xét trong trường hợp nghi ngờ cao trên lâm sàng⁵⁶.
Các thông số siêu âm tim và Doppler khác rất quan trọng cho xác định chẩn đoán và đánh giá độ nặng của tăng áp phổi bao gồm kích thước và chức năng thất phải, thất trái, bất thường van ba lá, van hai lá và van động mạch phổi, khả năng tống máu thất phải và khả năng đổ đầy thất trái, kích thước tĩnh mạch chủ dưới và lượng dịch tràn màng ngoài tim.^57,58
Bên cạnh việc chẩn đoán tăng áp phổi, siêu âm tim qua thành ngực còn cho phép chẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân khác gây khó thở. Siêu âm tim qua thành ngực có thể phát hiện các bệnh van tim bên trái và bệnh cơ tim gây ra tăng áp lực tĩnh mạch phổi (Phân loại lâm sàng 2), và bệnh tim bẩm sinh có luồng thông chủ‒phổi cũng có thể nhận ra dễ dàng (Phân loại lâm sàng 1.3.2). Siêu âm tim cản âm có thể giúp phát hiện ra lỗ bầu dục hoặc tĩnh mạch xoang nhỏ ở vách liên nhĩ. Siêu âm tim qua thực quản (TEE) thường dùng để xác nhận sự tồn tại của lỗ thông, đánh giá chính xác tình trạng, và kích cỡ của thông liên nhĩ lỗ nhỏ.
4.3. Đánh giá phân loại lâm sàng tăng áp mạch phổi
Sau khi xác định chẩn đoán tăng áp mạch phổi, là phân loại tăng áp phổi theo phân độ lâm sàng đã được đưa ra tại hội nghị tại Venice (bảng 1).¹ Phân loại này được thực hiện thông qua những xét nghiệm cơ bản như siêu âm tim (như đã nêu ở trên), đo chức năng hô hấp (bao gồm cả khí máu động mạch), đo thông khí và tưới máu phổi. Nếu cần thiết, trong những trường hợp đặc biệt cần thêm các xét nghiệm như chụp cắt lớp vi tính lồng ngực độ phân giải cao (HRCT), chụp CT xoắn ốc và chụp mạch phổi.
4.3.1. Đo chức năng hô hấp và khí máu động mạch
Đo chức năng hô hấp và khí máu động mạch có thể phát hiện bệnh đường thở hay của nhu mô phổi. Bệnh nhân PAH thường có giảm khả năng khuếch tán khí CO (điển hình trong khoảng 40‒80%) và giảm nhẹ đến vừa dung tích phổi. Áp lực oxy động mạch (PaO₂) bình thường hoặc hơi giảm so với bình thường và áp lực CO₂ động mạch (PaCO₂) giảm là kết quả của sự tăng thông khí phổi. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một nguyên nhân gây PH giảm oxy máu, được chẩn đoán dựa trên bằng chứng rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục ⁽⁵⁹⁾, thường đo bằng thể tích thở ra tối đa trong một giây (FEV1). Những bệnh nhân này thường có PaCO₂ bình thường hoặc tăng cùng với thông khí hạn chế và tăng thể tích khí cặn, giảm khả năng khuếch tán CO. Khí phế thũng hiện nay cũng được chẩn đoán nhờ chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao. Giảm dung tích phổi cùng với giảm khả năng khuếch tán CO là dấu hiệu chỉ điểm bệnh phổi kẽ. HRCT lại được dùng để chẩn đoán xác định bệnh phổi kẽ⁶⁰. Nếu lâm sàng nghi ngờ, theo dõi oxy trên monitor qua đêm và đồ thị đánh giá nhiều thông số khi ngủ (polisomnography) sẽ giúp loại trừ chứng ngừng thở khi ngủ và giảm độ bão hòa oxy về đêm.
4.3.2. Thăm dò thông khí và tưới máu phổi (V/Q)
Trong PAH thăm dò thông khí tưới máu phổi có thể hoàn toàn bình thường. Tuy nhiên, cũng có thể thấy những khuyết vách nhỏ ngoại biên khi chụp tưới máu phổi. Những trường hợp này có thông khí bình thường và do đó có sự bất tương xứng giữa thông khí và tưới máu. Thăm dò thông khí tưới máu phổi rất có giá trị trong chẩn đoán tăng áp phổi do huyết khối mạn tính (phân loại lâm sàng nhóm 4)⁶¹. Trong tăng áp phổi do huyết khối mạn tính, sự giảm tưới máu thường thấy ở thùy phổi và ở các vùng bị tắc nghẽn. Vì những vùng này thông khí bình thường, sự giảm tưới máu được mô tả như là sự bất tương xứng với thông khí. Thăm dò thông khí và tưới máu phổi có độ nhạy 90‒100% và độ đặc hiệu 94100% khi dùng để phân biệt tăng áp động mạch phổi tiên phát và tăng áp phổi do huyết khối mạn tính.⁶¹ Cũngcó thể thấy sự bất tương xứng giữa thông khí và tưới máu trong bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi. Những bệnh nhân này cần những thăm dò sâu hơn (xem phần chụp cắt lớp độ phân giải cao). Ở bệnh nhân bị bệnh nhu mô phổi, sự giảm tưới máu tương xứng với sự giảm thông khí.
4.3.3. Chụp cắt lớp vi tính phổi độ phân giải cao
Chụp cắt lớp vi tính phổi độ phân giải cao cung cấp các hình ảnh chi tiết về nhu mô phổi và giúp cho chẩn đoán bệnh phổi kẽ và khí phế thũng dễ dàng hơn. Hình ảnh mờ lan tràn từ vùng trung tâm là dấu hiệu bệnh phổi kẽ và giống như trong suy tim trái tiến triển; sự dầy lên của vách gian thùy gợi ý đến bệnh tắc tĩnh mạch phổi; các bất thường khác có thể gặp là bệnh hạch bạch huyết, tràn dịch màng phổi.⁶² Sự dày lên của vách gian thùy và sự có mặt của những nốt mờ nhỏ, giới hạn không rõ, ở trung tâm thùy phổi gợi ý bệnh u máu mao mạch phổi.
4.3.4. Chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc có tiêm thuốc cản quang, chụp động mạch phổi và chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI)
Chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc có tiêm thuốc cản quang được chỉ định ở bệnh nhân tăng áp mạch phổi mà khi chụp xạ hình thông khí và tưới máu phổi có hình khuyết tưới máu phổi trong khi thông khí bình thường, nghĩa là có bằng chứng của sự bất tương xứng giữa thông khí và tưới máu phổi, và có thể là biểu hiện của tắc mạch phổi mạn tính. Trên phim chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc có tiêm thuốc cản quang, đặc điểm của bệnh huyết khối mạn tính là tắc hoàn toàn động mạch phổi, tổn thương hẹp lệch tâm cùng với sự có mặt của huyết khối, tự tái thông, hẹp nham nhở.
Chụp mạch phổi truyền thống qua đường ống thông vẫn được chỉ định trong tăng áp phổi mạn tính do huyết khối để xem có thể có chỉ định can thiệp hoặc phẫu thuật khơi thông động mạch⁶¹. Chụp mạch phổi phát hiện được chính xác các trường hợp tắc mạch phía xa và được chỉ định trong những trường hợp không kết luận được bằng chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc có tiêm thuốc cản quang ở bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng và chụp xạ hình phổi nghi ngờ tăng áp phổi mạn tính do huyết khối. Thủ thuật này có thể được thực hiện an toàn do các chuyên gia giàu kinh nghiệm ngay trên cả những bệnh nhân bị tăng áp phổi nặng. Những chi tiết kỹ thuật bao gồm việc sử dụng thuốc cản quang, tiêm chọn lọc nhánh chính phải và trái, và chụp ở nhiều góc độ.
Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) được áp dụng ngày càng phổ biến ở những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi nhằm đánh giá sự thay đổi bệnh lý và chức năng của tim và tuần hoàn phổi⁶³. Tuy nhiên, cần có thời gian và nhiều kinh nghiệm hơn nữa trước khi coi đây là phương pháp đánh giá thường quy cho các bệnh nhân tăng áp động mạch phổi.
4.4. Đánh giá bệnh nhân tăng áp động mạch phổi (phân loại, khả năng gắng sức, tình trạng huyết động)
Sau khi đã xác định được phân loại lâm sàng của PAH (Bảng phân loại lâm sàng nhóm 1), cần làm thêm những thăm dò sâu hơn để có thể nhận định chính xác loại PAH và để đánh giá khả năng gắng sức và huyết động.
4.4.1. Xét nghiệm máu và miễn dịch
Xét nghiệm sinh hóa, huyết học và chức năng tuyến giáp cần được kiểm tra một cách hệ thống. Các xét nghiệm sàng lọc các bệnh gây tăng đông máu và huyết khối nên được thực hiện bao gồm: kháng thể kháng phospholipid (kháng đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin). Bệnh mô liên kết được chẩn đoán cơ bản dựa các tiêu chuẩn lâm sàng, xét nghiệm và một số xét nghiệm sàng lọc khả năng tự miễn gồm có kháng thể kháng nhân, bao gồm kháng thể kháng đoạn trung tâm, kháng SCL70 và Rung nhĩP. Khoảng 1/3 bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi tiên phát có kết quả dương tính nhưng nồng độ kháng thể kháng nhân thấp (≤ 1:80 pha loãng).⁶⁵ Bệnh nhân có kháng thể kháng nhân cao thực sự và/hoặc nghi ngờ lâm sàng cần làm thêm xét nghiệm huyết thanh học sâu hơn và hội chẩn khớp. Cuối cùng, tất cả bệnh nhân nên được làm xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán HIV.
4.4.2. Siêu âm ổ bụng
Siêu âm bụng giúp loại trừ xơ gan và/hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Siêu âm màu Doppler cũng cho phép phân biệt giữa tăng áp tĩnh mạch cửa thụ động do suy tim phải, với tăng áp lực cửa do tăng chênh áp tĩnh mạch qua gan trong xơ gan. Có thể làm siêu âm với tiêm chất cản âm để giup chẩn đoán chính xác hơn.⁶⁶Tăng áp lực cửa có thể được xác định bằng cách xác định chênh áp lực giữa áp lực tĩnh mạch gan bình thường và áp lực tĩnh mạch gan bít khi làm thông tim phải (xem tăng áp phổi‒cửa).⁶⁷
4.4.3. Đánh giá khả năng gắng sức
Mục tiêu quan trọng để tiến hành nghiệm pháp gắng sức ở bệnh nhân PAH là để đánh giá độ nặng của bệnh^68,69 và hiệu quả điều trị^70,71 Nghiệm pháp hay được sử dụng nhất trong đánh giá tăng áp mạch phổi là test đi bộ 6 phút và test khả năng gắng sức tim phổi có đánh giá sự thay đổi nồng độ các chất khí.
Test đi bộ 6 phút (6MWT:) là một kỹ thuật đơn giản và rẻ tiền nên được làm thường quy⁷². Nó giúp tiên lượng khả năng sống còn trong tăng áp động mạch phổi tiên phát và có mối tương quan nghịch với phân độ NYHA⁶⁸. 6MWT thường dùng cùng thang điểm Borg để đánh giá mức khó thở khi gắng sức. Nếu bão hòa oxy máu động mạch giảm >10% trong 6MWT sẽ tăng nguy cơ tử vong 2,9 lần trong thời gian trung bình 26 tháng.⁷³ 6MWT là một biện pháp đánh giá cơ bản và thường quy trong những thử nghiệm lâm sàng được thực hiện ở bệnh nhân PAH.⁷⁰
Test gắng sức tim phổi (CPET) cho phép đo chức năng thông khí và những thay đổi trong nồng độ chất khí trong suốt bài tập, cung cấp thêm thông tin “sinh lý bệnh” ngoài các thông tin đã được rút ra từ những test gắng sức tiêu chuẩn. Bệnh nhân PAH thường giảm thể tích O₂ đỉnh, giảm tốc độ làm việc đỉnh, giảm tỷ lệ giữa sự gia tăng thể tích O₂ và sự gia tăng tốc độ làm việc, giảm ngưỡng kỵ khí và giảm đỉnh oxy trong mạch; đồng thời, bệnh nhân PAH cũng tăng thể tích khí thở ra và đường dốc của thể tích CO₂ cho thấy khả năng thông khí kém hiệu quả⁶⁹. Nồng độ O₂ đỉnh có mối tương quan với tiên lượng bệnh nhân PAH.⁶⁹
CPET được sử dụng trong các thử nghiệm đa trung tâm nhưng nó không xác nhận những cải thiện được quan sát trong 6MWT.^74,75 CPET là kỹ thuật khó hơn 6MWT và kết quả của nó có thể bị ảnh hưởng bởi kinh nghiệm thực hiện tại các trung tâm.
4.4.4. Thông tim Thăm dò huyết động
Thông tim thăm dò huyết động cần được làm để xác định chẩn đoán PAH, để đánh giá độ nặng của rối loạn huyết động và để kiểm tra phản ứng của mạch phổi. Thông tim phải là thăm dò cơ bản để đánh giá. Những thong số huyết động cần quan tâm là: nhịp tim, áp lực nhĩ phải, áp lực động mạch phổi (tâm thu, tâm trương và trung bình), áp lực mao mạch phổi bít, cung lượng tim (đo bằng phương pháp pha loãng nhiệt, hoặc bằng phương pháp Pick trong trường hợp có luồng thông chủ phổi), huyết áp động mạch, kháng trở mạch phổi và hệ thống, độ bão hòa oxy máu động mạch và tĩnh mạch (và độ bão hòa tĩnh mạch chủ trên trong trường hợp có luồng thông chủ phổi).
PAH được xác định khi áp lực động mạch phổi trung bình (mean PAP) >25mmHg khi nghỉ hoặc >30mmHg khi gắng sức, khi áp lực mao mạch phổi bít ≤ 15mmHg và khi sức cản động mạch phổi > 3mmHg/l/phút (đơn vị Wood).
Thông tim trái cũng cần được tiến hành trong những trường hợp hiếm mà áp lực mao mạch phổi bít thật sự không thể đo được.
Thông tim phải là chỉ định quan trọng và giúp đánh giá trường hợp bệnh nhân có triệu chứng (NYHA II và III) mà chỉ có tăng áp phổi mức độ nhẹ trên siêu âm Doppler tim (xem phần trên). Đánh giá áp lực mao mạch phổi bít có thể cho phép phân biệt giữa tăng áp động mạch phổi và tăng áp tĩnh mạch phổi ở bệnh nhân có bệnh tim trái kèm theo.
Thông tim phải cũng rất quan trọng ở bệnh nhân tăng áp phổi trung bình đến nặng bởi vì những một số thông số về mặt huyết động có liên quan đến tiên lượng.²
Những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tiên phát có áp lực trung bình nhĩ phải, áp lực trung bình động mạch phổi tăng cao và bão hò O₂ ở tĩnh mạch trung tâm và cung lượng tim thấp sẽ có tiên lượng xấu. Các thông số huyết động được dùng để đánh giá diễn biến tự nhiên của tăng áp động mạch phổi tiên phát ở một bệnh nhân cụ thể, thông qua một công thức dự báo² dùng để đánh giá khả năng sống còn của phương pháp điều trị mới^76,78. Tuy nhiên, công thức này được rút ra từ những bệnh nhân điều trị theo phác đồ quy ước trong khoảng 15‒20 năm trước và không đại diện cho một nhóm chứng thích hợp cho những người bị tăng áp động mạch phổi hiện nay trong cộng đồng.
Một số nghiên cứu không đối chứng cho rằng việc sử dụng lâu dài thuốc chẹn kênh calci đã kéo dài sự sống ở một số ít trường hợp bệnh nhân đáp ứng nhanh so với những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc.⁷⁹. Nhìn chung, có thể cho rằng những bệnh nhân đáp ứng tốt khi điều trị thuốc chẹn kênh calci kéo dài thì có cũng đáp ứng tốt với test dãn mạch cấp được thực hiện khi thông tim phải⁸⁰. Tuy nhiên, những bệnh nhân này vẫn cần phải xác nhận cả hai đáp ứng (1) đáp ứng dương tính phản ứng dãn mạch cấp và (2) đáp ứng bền bỉ đối với quá trình điều trị thuốc chẹn kênh calci kéo dài.⁸¹
Test dãn mạch cấp chỉ nên được thực hiện bằng các thuốc dãn mạch có tác dụng ngắn ngay lúc bắt đầu thông tim phải ở những trung tâm có kinh nghiệm nhằm giảm thiểu nguy cơ tiềm tàng.⁸² Hiện nay, các thuốc được sử dụng trong test dãn mạch cấp đường tĩnh mạch bao gồm prostacylin hoặc adenosin và nitric oxide dạng khí dung.^83,84. Thời gian bán huỷ, liều lượng, dược động học của những thuốc này được đề cập ở Bảng 5.
Bảng 5. Đường uống, thời gian bán thải, liều dùng, tăng dần liều, thời gian tác dụng 

những tiêu chuẩn này.^81,83 Phản xạ dãn mạch cấp dương tính cho thấy khả năng đáp ứng duy trì với điều trị thuốc chẹn kênh calci liều cao kéo dài và chỉ ở nhóm bệnh nhân này mới có thể an toàn khi điều trị theo phác đồ này. Không nên điều trị theo kinh nghiệm với thuốc chẹn kênh calci khi không có test phản ứng mạch cấp do có thể gặp nhiều tác dụng phụ nặng nề.
Đáp ứng kéo dài dương tính với liều cao thuốc chẹn kênh calci được xác nhận khi bệnh nhân có NYHA I hoặc II với huyết động gần như bình thường sau vài tháng điều trị thuốc chẹn kênh calci đơn độc. Chỉ khoảng một nửa số bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tiên phát có phản xạ dãn mạch cấp dương tính cũng đáp ứng tốt⁸¹ với thuốc chẹn kênh calci và chỉ trong những trường hợp này việc tiếp tục điều trị đơn độc thuốc chẹn kênh calci là được khuyến cáo.
Sự hữu ích của test phản ứng mạch cấp và điều trị dài hạn thuốc chẹn kênh calci ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi có phối hợp với những bệnh như bệnh mô liên kết hoặc bệnh tim bẩm sinh là không rõ ràng như ở nhóm bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tiên phát^81,86 Tuy nhiên, các chuyên gia cho rằng trong những trường hợp này cần làm test dãn mạch cấp và theo dõi đáp ứng kéo dài với thuốc chẹn kênh calci ở những đối tượng thích hợp.
4.4.5. Sinh thiết phổi
Mở lồng ngực hoặc soi sinh thiết phổi có thể có nguy cơ mắc bệnh và tử vong cao. Do khả năng chẩn đoán và điều trị thấp, việc sinh thiết phổi không được khuyến khích cho bênh nhân PAH.
4.5. Đánh giá mức độ nặng của bệnh
Một vài thông số được dùng để tiên lượng bệnh tăng áp động mạch phổi vô căn dựa vào đánh giá ban đầu hoặc sau điều trị⁷¹. Có rất ít thông tin cho các trường hợp bệnh tăng áp động mạch phổi phối hợp với các bệnh khác như bệnh mô liên kết, bệnh tim bẩm sinh có luồng thông chủ phổi, nhiễm HIV hoặc tăng áp tĩnh mạch cửa. Trong những trường hợp này, những yếu tố khác sẽ góp phần vào bệnh cảnh chung. Trong thực tế, tăng áp động mạch phổi kết hợp với bệnh mô liên kết có tiên lượng tồi hơn bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tiên phát, trong khi bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi kết hợp với bệnh tim bẩm sinh có luồng thông chủ phổi thì tiến triển chậm hơn bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tiên phát.
4.5.1. Những thông số trên lâm sàng
Trong những thông số trên lâm sàng, phân độ NYHA được coi là một thông số có giá trị đánh giá và tiên lượng ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tiên phát điều trị theo quy ước². Tại hội nghị về PAH ở Evian, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đề cập tới phân loại mức độ triệu chứng cơ năng đối với bênh nhân PAH. Về cơ bản, sự phân loại này là sự thông qua NYHA trong tăng áp động mạch phổi. Các nhà lâm sàng thống nhất đề nghị gọi chung là phân loại chức năng NYHA/WHO (Bảng 7).^11,12
Bảng 6. Các thông số có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn
Các thông số lâm sàng
Phân loại NYHA
Phân loại NYHA sau điều trị kéo dài epoprostenol
Tiền sử suy tim phải
Khả năng gắng sức
Khoảng cách đi bộ trong 6 phút
Khoảng cách đi bộ trong 6 phút sau điều trị epoprostenol mạn tính
Nồng độ Oxy đỉnh
Các thông số siêu âm tim
Tràn dịch màng ngoài tim
Kích thước nhĩ phải
Chỉ số dày lệch tâm thất trái
Chỉ số Tei thất P
Huyết động
Áp lực nhĩ P
Áp lực động mạch phổi trung bình
Cung lượng tim
Bão hòa oxy máu tĩnh mạch pha trộn
Đáp ứng test dãn mạch dương tính
Giảm kháng trở mạch phổi >30% khi điều tri bằng epoprostenol
Xét nghiệm máu
Tăng acid uric máu
Peptide lợi niệu não
Peptide lợi niệu não sau 3 tháng điều trị
Troponin, đặc biệt các trường hợp tăng kéo dài
Norepinephrine huyết tương
Endothelin‒1 huyết tương
Bảng 7. Phân loại NYHA/WHO cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi 

4.5.2. Khả năng gắng sức
Nhiều tác giả cho rằng 6MWT là một thông số đánh giá và tiên lượng tốt trong PAH: Miyamoto và cộng sự⁶⁸cho rằng bệnh nhân IPAH đi bộ ít hơn 332m trong 6 phút thì có tỷ lệ sống sót ít hơn những người đi bộ xa hơn. Một số nghiên cứu khác đã tính toán rằng có sự giảm 18% nguy cơ tử vong nếu đi thêm 50m ở bệnh nhân IPAH⁷³. Số liệu sơ bộ chỉ ra rằng lượng oxy không bão hòa máu động mạch > 10% trong quá trình 6MWT thì tăng tỷ lệ tử vong lên 2.9 lần khi theo dõi trong 26 tháng⁷³. Bệnh nhân có NYHA III hoặc IV đi bộ ≤ 250m trước khi bắt đầu epoprostenol hoặc < 380m sau 3 tháng dùng epoprostenol thì có tiên lượng tồi hơn so với bệnh nhân đi bộ xa hơn⁸⁷. Sự thay đổi khoảng cách 6MWT khi dùng epoprostenol không được coi là một thông số có giá trị tiên lượng.
Thể tích O₂ đỉnh < 10.4ml/kg/phút được đánh giá bởi test gắng sức tim phổi cũng có giá trị và có mối tương quan với tiên lượng xấu ở bệnh nhân tăng áp phổi.⁶⁹
4.5.3. Các thông số siêu âm tim
Số lượng dịch trong tràn dịch màng ngoài tim khi được đánh giá bằng siêu âm tim qua thành ngực có liên quan rõ ràng đến tiên lượng bệnh nhân IPAH^88,89. Thêm vào đó, kích thước nhĩ phải và phì đại thất trái lệch tâm của thất trái cũng có ý nghĩa tiên lượng trong IPAH.⁸⁹

Chỉ số Doppler thất phải⁹⁰, cũng như chỉ số Tei, là một thông số mà đánh giá cả chức năng tâm thu và tâm trương của thất phải cũng liên quan đến tiên lượng PAH.⁹¹
4.5.4. Thông số huyết động
Áp lực trung bình nhĩ phải và áp lực động mạch phổi tăng cao ở mức ranh giới, cũng như giảm cung lượng tim và độ bão hòa O₂ tĩnh mạch trung tâm, là tiên lượng tồi nhất cho những bệnh nhân IPAH². Bệnh nhân đáp ứng dương tính với test dãn mạch cấp thì có tiên lượng tốt hơn khi so với nhóm không đáp ứng.^79,83,92
Theo các phân tích đơn biến, các thông số huyết động trước điều trị (thông số ban đầu) có liên quan với tiên lượng xấu ở bệnh nhân IPAH điều trị với epoprostenol được báo cáo gồm: áp lực nhĩ phải > 12mmHg, và áp lực động mạch phổi trung bình < 65mmHg⁸⁷ và kết quả cuối cùng này đã được xác nhận bởi những nghiên cứu tiếp theo⁷⁷. Sau 3 tháng điều trị epoprostenol, sức cản động mạch phổi giảm < 30% so với ban đầu có liên quan đến tiên lượng xấu.⁸⁷
4.5.5. Xét nghiệm máu
Tăng acid uric máu xảy ra với tần số cao ở bệnh nhân PH và có liên quan với bất thường huyết động, ví dụ tăng áp lực nhĩ phải và tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân IPAH⁹³. Peptide lợi niệu của não tăng lên khi quá tải áp lực thất phải và có tương quan với độ nặng của suy chức năng thất phải và tỷ lệ tử vong ở PAH.⁹⁴
Nồng độ một số hormon thần kinh cũng có tương quan với tỷ lệ sống còn, ví dụ norepinephrine⁹⁵ và ET‒1⁹⁶. Nồng độ troponin gần đây⁹⁷ lúc đầu và sau điều trị đều được tìm thấy có liên quan đến tiên lượng ở bệnh nhân PAH.

5. CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI

Trong những năm gần đây có nhiều tiến bộ trong điều trị TAĐMP. Tuy vậy, điều trị TAĐMP vẫn còn nhiều vấn đề bàn cãi. Trong khuyến cáo này chúng tôi đề cập đến một số gợi ý về điều trị đã được ứng dụng trên lâm sàng. Một số tóm tắt về khuyến cáo điều trị hiện nay được liệt kê trong các bảng sau:
Biện pháp điều trị Mức khuyến cáo Mức bằng chứng 

Bảng 11. Các thuốc được thông qua sử dụng tại các quốc gia trong điều trị bệnh nhân tăng áp động mạch phổi

CPD: Bệnh chất tạo keo
5.1. Một số biện pháp chung
Các biện pháp chung được khuyến cáo ở mức độ IIa bằng chứng C
Các biện pháp chung cần chú ý là:
• Hoạt động thể lực: vẫn khuyến khích hoạt động thể lực thông thường nhưng không được gắng sức nhiều, và đặc biệt khi đã có triệu chứng.
• Du lịch độ cao: không khuyến khích bệnh nhân TAĐMP đi du lịch ở độ cao trên 1.500 m. Khi đi máy bay cao từ 1.600 – 2.500m có thể yêu cầu cung cấp thêm ô xy.
• Ngăn ngừa nhiễm khuẩn: Nguy cơ nhiễm khuẩn phổi có thể xảy ra ở bệnh nhân TAĐMP và là nguyên nhân gây tử vong ở 7% số bệnh nhân. Cần dùng kháng sinh đường tĩnh mạch đầy đủ.
• Vấn đề thai nghén, kiểm soát sinh đẻ và thay thế hormon ở tuổi mãn kinh. Thai nghén và sinh đẻ ở bệnh nhân TAĐMP làm tăng nguy cơ tử vong, đặc biệt với những bệnh nhân tăng áp nhiều thì nguy cơ tử vong lên đến 50%. Do vậy, đối với bệnh nhân TAĐMP, không nên mang thai sinh đẻ và nên áp dụng các biện pháp tránh thai phù hợp. Vấn đề dùng thuốc tránh thai còn bàn cãi, nhưng có thể có nguy cơ làm nặng bệnh. Không nên dùng các hormon thay thế ở tuổi mãn kinh.
• Theo dõi mức hemoglobin. Bệnh nhân TAĐMP thường nhạy cảm với mức thay đổi hemoglobin, do vậy cần chú ý điều trị mức độ thiếu máu dù mới xảy ra. Ở một khía cạnh khác, đối với những bệnh nhân TAĐMP lâu ngày, đặc biệt những bệnh nhân có shunt phải – trái, thường có sự tăng hematocrit và tăng số lượng hồng cầu. Khi bệnh nhân có triệu chứng như đau đầu, giảm tập trung mà có mức hematocrit trên 65% thì cần rút bớt máu và truyền dịch.
• Các thuốc dùng kèm theo. Cần thận trọng khi phải điều trị các bệnh khác đi kèm bằng các thuốc có ảnh hưởng đến đông máu hoặc chảy máu đường tiêu hóa. Trong đó chú ý việc dùng các thuốc như giảm viêm chống đau hoặc các thuốc gây chán ăn. Các thuốc điều trị suy tim hoặc bệnh tim mạch khác như ức chế men chuyển hoặc chẹn beta giao cảm vẫn có thể được dùng, tuy nhiên chưa rõ những ảnh hưởng.
• TAĐMP và bệnh nhân cần Phẫu thuật có kế hoạch: Việc phẫu thuật ở bệnh nhân TAĐMP có nguy cơ cao hơn ở những bệnh nhân có mức độ chức năng nặng. Hiện nay, các nghiên cứu cũng chưa cho thấy rõ nên gây mê toàn thân hay gây tê tủy sống, mà cần dựa trên từng bệnh nhân cụ thể để quyết định. Để khống chế những biến cố liên quan, trước, trong và sau phẫu thuật, bệnh nhân nên được dùng các thuốc nhóm giống Prostaglandin dạng truyền tĩnh mạch. Đối với những bệnh nhân phải nằm lâu, cần chú ý thuốc chống đông đầy đủ.
5.2. Điều trị bằng thuốc
5.2.1. Các thuốc chống đông đường uống
• Đối với TAĐMP vô căn, nên dùng thuốc chống đông đường uống và duy trì mức INR từ 2 ‒3 hoặc thấp hơn nếu có nguy cơ chảy máu: Mức độ khuyến cáo
= IIa, mức bằng chứng = C.
• Đối với các trường hợp tăng áp động mạch phổi khác, vẫn nên cho chống đông tùy từng trường hợp và chưa rõ bằng chứng lợi ích. Độ khuyến cáo = IIb, mức bằng chứng = C.
Cơ sở cho việc điều trị thuốc chống đông bằng đường uống ở những bệnh nhân có tăng áp động mạch phổi dựa trên sự có mặt của các yếu tố nguy cơ gây huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch như suy tim, lối sống tĩnh tại ít hoạt động, cũng như sự có mặt của các yếu tố kích phát sự hình thành huyết khối^41,42 và của những thay đổi về đông máu trong các vi mạch phổi ^5,6 và ở các động mạch phổi có khả năng co dãn.¹¹⁰
Chỉ số INR cần đạt được ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tiên phát khác nhau tùy từng khu vực, dao động trong khoảng 1.5 – 2.5 ở hầu hết các trung tâm thuộc Bắc Mỹ, và trong khoảng 2.0 – 3.0 ở các trung tâm tại châu Âu.
Bằng chứng ủng hộ cho việc dùng chống đông ở những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tiên phát cũng có thể được suy cho những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi khác, nhưng cần phải cân nhắc kỹ càng giữa lợi ích và nguy cơ.
5.2.2. Thuốc lợi tiểu
• Thuốc lợi tiểu nên được dùng khi bệnh nhân TAĐMP mà có suy tim ứ huyết rõ. Độ khuyến cáo = I, mức bằng chứng =A.
Những bệnh nhân suy tim phải mất bù gây ứ dịch dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm, gây sung huyết các tạng trong ổ bụng, gây phù ngoại bien, và trong những trường hợp bệnh đang tiến triển có thể gây cổ chướng. Điều trị thuốc lợi niệu thích hợp trong những trường hợp suy tim phải sẽ giúp cải thiện triệu chứng và mang lại nhiều lợi ích lâm sàng ở những bệnh nhân có tăng áp động mạch phổi, mặc dù chưa có những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nghiên có kiểm chứng nào cụ thể được công bố. Trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng gần đây về các mục tiêu điều trị mới, 49% đến 70% bệnh nhân đã được điều trị bằng các loại thuốc lợi niệu. Tuy nhiên, do còn thiếu các thử nghiệm về các nhóm thuốc lợi niệu cụ thể dùng cho tăng áp động mạch phổi, cũng như sự đáp ứng khác nhau của từng cá thể, do đó việc lựa chọn loại thuốc và liều dùng đối với những trường hợp cụ thể còn tùy vào kinh nghiệm của bác sĩ. Những bệnh nhân dùng thuốc lợi niệu cần phải theo dõi sát điện giải đồ và chức năng thận.
5.2.3. Oxygen
• Nên theo dõi bão hòa ô xy khi ngủ cho bệnh nhân bị TAĐMP ban đầu và để theo dõi điều trị (Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng =C).
• Liệu pháp thở Ô xy nên được chỉ định cho mọi bệnh nhân TA ĐMP để duy trì PaO₂ > 8 kPa. Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng =C.
• Điều trị Ô xy liên tục có thể cho bệnh nhân nặng, chưa rõ lợi ích (Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng =C).
• Đối với bệnh nhân TA ĐMP mà SaO₂ < 95% hoặc mức triệu chứng cơ năng theo WHO nặng độ III – IV, nên cung cấp ô xy khi di chuyển bằng máy bay.
Hầu hết các bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi (trừ những bệnh nhân có kèm thêm bệnh tim bẩm sinh) chỉ biểu hiện giảm oxy máu động mạch lúc nghỉ ở mức độ nhẹ. Cơ chế sinh lý bệnh của hiện tượng này bao gồm sự bão hòa oxy ở máu pha trộn thấp ‒ mà nguyên nhân là do giảm cung lượng tim và do sự thay đổi không tương xứng giữa thông khí và tưới máu. Những bệnh nhân có giảm oxy máu từ trước, có thể thấy sự mở thứ phát của lỗ bầu dục. Những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi kèm với bất thường tim bẩm sinh, giảm oxy máu liên quan tới sự đảo chiều của luồng thông trái phải và liên quan sự kháng lại quá trình tăng nồng độ oxy hít vào. Hiện tại không có bằng chứng chắc chắn nào về tác dụng của điều trị oxy kéo dài đối với tăng áp động mạch phổi. Tuy nhiên, nhìn chung nên duy trì mức SaO₂ bằng hoặc trên 90% ở bất cứ thời điểm nào. Hiệu quả của điều trị oxy liên tục cũng vẫn chưa rõ ràng.
5.2.4. Digitalis và Dobutamine
• Digoxin có thể cho ở bệnh nhân TA ĐMP mà có suy tim, đặc biệt có rung nhĩ.
Độ khuyến cáo = IIb, mức bằng chứng =C.
• Không rõ lợi ích khi dùng lâu dài.
Do sự giảm co bóp cơ tim dường như được cho là một trong những sự kiện khởi đầu của quá trình suy tim phải, các thuốc có tăng co bóp cơ tim được cân nhắc sử dụng để điều trị trong trường hợp này. Sử dụng ngắn hạn digoxin đường tĩnh mạch ở bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tiên phát làm tăng vừa phải cung lượng tim và làm giảm đáng kể lượng norepinephrine trong máu¹¹⁵. Tuy nhiên, không có báo cáo nào về tác dụng của việc điều trị lâu dài digoxin. Theo đó, việc sử dụng digitalis ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi có suy tim phải mạn tính dai dẳng được dựa chủ yếu trên sự suy xét của các nhà lâm sàng, chứ chưa dựa vào các bằng chứng khoa học. Digitalis có thể được sử dụng ở những trường hợp hiếm gặp hơn: đó là bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi có kèm rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ nhằm làm giảm nhịp thất. Digoxin được dùng trong 18% đến 53% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên gần đây về tăng áp lực động mạch phổi. Những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi giai đoạn cuối được điều trị bằng dobutamine đường tĩnh mạch ở hầu hết các trung tâm chuyên khoa¹¹⁶. Cách điều trị này thường mang lại cải thiện lâm sàng đáng kể và có thể kéo dài trong khoảng thời gian không cố định, giống như trong suy tim trái tiến triển.
5.2.5. Thuốc chẹn kênh canxi
• Thuốc chẹn kênh calci loại Nifedipine tác dụng kéo dài hoặc Diltiazem nên được cho ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn. Độ khuyến cáo = I, mức bằng chứng =C
• Lợi ích của chẹn kênh calci chưa rõ ở các trường hợp tăng áp động mạch phổi khác. Độ khuyến cáo = IIb, mức bằng chứng =C
Bằng chứng về hiện tượng phì đại đồng tâm ở những động mạch phổi nhỏ cùng với hiện tượng giảm kháng trở mạch phổi khi dùng các thuốc dãn mạch ‒ đã đưa Paul Wood đến giả thuyết “co mạch”³⁴từ nhiều năm trước đây như là một nền tảng cho những hiểu biết về bệnh nguyên và bệnh sinh của tăng áp lực động mạch phổi tiên phát. Thuốc chẹn kênh calci có tác dụng dãn mạch phổi.
Tác dụng lâm sàng và tiên lượng khả quan khi dùng liều cao thuốc chẹn kênh canxi ở những bệnh nhân có đáp ứng nghiệm pháp dãn mạch cấp(xem thêm phần Chẩn đoán và đánh giá để biết về khái niệm đáp ứng dãn mạch cấp tính dương tính) có tăng áp lực động mạch phổi tiên phát đã được chỉ ra ở những nghiên cứu đơn trung tâm, không ngẫu nhiên và không có kiểm chứng^81,79,92,117.
Các thuốc chẹn kênh canxi được sử dụng chủ yếu trong các nghiên cứu gần đây là nifedipine và diltiazem, và việc lựa chọn có thể dựa trên nhịp tim của bệnh nhân (bệnh nhân nhịp hơi chậm có thể thích hợp với nifedipine, và bệnh nhân nhịp hơi nhanh có thể thích hợp với diltiazem). Liều dùng của các thuốc này thường là tương đối cao để có tác dụng trong tăng áp lực động mạch phổi tiên phát, có thể tới 120‒240 mg/ngày với nifedipine, và 240‒720 mg/ngày với diltiazem⁷⁹. Đối với những bệnh nhân có phản ứng dãn mạch, nên bắt đầu bằng liều thấp (ví dụ như liều 30 mg nifedipine loại phóng thích chậm dùng 1 lần trong ngày, hoặc liều 60 mg diltiazem dùng 2 lần trong ngày), sau đó tăng liều dần dần một cách thận trọng trong các tuần tiếp theo cho đến khi đạt đến liều tối đa có thể dung nạp được. Trong một số trường hợp, có thể giảm tác dụng phụ của thuốc chẹn kênh canxi bằng cách cho thêm digoxin và/hoặc lợi tiểu¹¹⁹. Chưa có báo cáo nào về tác dụng, khả năng dung nạp và về liều hiệu quả của những thuốc chẹn kênh canxi thế hệ mới như amlodipine và felodpine.
Chỉ có khoảng 10% đến 15% những trường hợp tăng áp lực động mạch phổi tiên phát đủ đạt các chỉ tiêu về “đáp ứng dãn mạch cấp dương tính”, và chỉ khoảng một nửa trong số đó có đáp ứng lâu dài về mặt lâm sàng và về mặt huyết động khi điều trị bằng thuốc chẹn kênh canxi. Người ta thường chấp nhận rằng chỉ trong những trường hợp như thế này, việc tiếp tục dùng thuốc chẹn kênh canxi như là một đơn trị liệu mới nên được áp dụng.
Lợi ích của test phản ứng dãn mạch cấp, và của điều trị lâu dài bằng thuốc chẹn kênh canxi ở những bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi kèm thêm bệnh của mô liên kết hoặc kèm thêm bệnh tim bẩm sinh không rõ ràng bằng lợi ích ở những bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi tiên phát.^81,86 Tuy nhiên, các chuyên gia đề xuất trong những trường hợp này cũng nên áp dụng test phản ứng dãn mạch cấp cho bệnh nhân, và tiến hành điều trị một cách thận trọng cho những bệnh nhân có test dương tính bằng thuốc chẹn kênh canxi đường uống, theo dõi sát bệnh nhân để đánh giá về cả hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp này. Những kết quả khả quan về việc sử dụng lâu dài các thuốc chẹn kênh canxi liều cao cũng được ghi nhận ở những trẻ em có tăng áp lực động mạch phổi tiên phát.¹¹⁸
5.2.6. Các thuốc Prostacyclin tổng hợp và các chất tương tự prostacyclin
Prostacyclin được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào nội mạch và có tác dụng dãn mạch mạch. Hợp chất này là một yếu tố chống ngưng kết tiểu cầu nội sinh mạnh nhất, và đồng thời có cả tác dụng bảo vệ tế bào và tác dụng chống lại sự quá sản¹²⁰. Các con đường chuyển hóa prostacyclin không đúng quy tắc đã được tìm thấy ở bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi, thể hiện qua sự thiếu hụt prostacyclin synthetase ở các động mạch phổi và sự thiếu hụt prostacyclin trong sản phẩm chuyển hóa trong nước tiểu¹³. Mặc dù người ta chưa chứng minh được rằng các con đường chuyển hóa prostacyclin bất quy tắc như vậy là nguyên nhân hay chỉ là hậu quả của tăng áp lực động mạch phổi, nhưng việc dùng prostacyclin cho bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi là có cơ sở thuyết phục. Đầu tiên, việc sử dụng prostacyclin trên lâm sàng, như epoprostenol, được dựa trên khả năng dãn của động mạch phổi, điều này đã được chứng minh trong những nghiên cứu ngắn hạn, và tính chất này hiện tại được áp dụng trong test phản xạ dãn mạch phổi. Mặt khác, thậm chí ở những bệnh nhân không có đáp ứng dãn mạch cấp tính với epoprostenol, việc điều trị lâu dài vẫn cho thấy có sự cải thiện về mặt lâm sàng và huyết động¹²¹. Trên thực tế, dùng epoprostenol đường tĩnh mạch dài ngày làm giảm sức cản mạch phổi xuống dưới mức sức cản mạch phổi đạt được trong test phản ứng dãn mạch cấp tính⁸⁴. Giả thuyết này giải thích được sự phục hồi một phần các chức năng đã thay đổi của hệ vi mạch phổi thông qua đặc điểm của prostacyclin có tác dụng ức chế đối với sự phát triển của mạch máu, chống tái cấu trúc và chống thuyên tắc. Tuy nhiên cơ chế hoạt động chính xác của prostacyclin trong các trường hợp tăng áp động mạch phổi vẫn còn chưa được biết rõ, và có vẻ như còn do nhiều yếu tố khác. Các yếu tố khác có thể bao gồm sự dãn cấp tính các tế bào cơ trơn mạch máu, sự ức chế ngưng kết tiểu cầu, bình thường hóa các bất thường của quá trình ngưng kết, phân tán các yếu tố ngưng kết tiểu cầu, củng cố các tế bào nội mô bị tổn thương, ức chế sự xâm nhập và tăng sinh của các tế bào mạch máu tạo thuận lợi cho tái cấu trúc của mạch máu phổi, cải thiện chức năng đào thải endothelin – 1 của phổi, tác dụng hướng cơ tim trực tiếp, tăng cường sử dụng O₂ ngoại biên nhờ các cơ trơn và cải thiện tình trạng huyết động khi tập luyện.¹³
Việc sử dụng prostacyclin ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi đã được phổ biến hơn nhờ sự tổng hợp được các chất có dược lực khác nhau, nhưng lại có dược động học tương tự nhau. Về cơ bản, thực nghiệm trên người thu được epoprostenol thực chất là một muối tổng hợp của prostacyclin.
5.2.6.1. Epoprostenol
• Epoprostenol nên được dùng cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn và tăng áp phổi kèm theo bệnh mô liên kết. Độ khuyến cáo = I, mức bằng chứng = A.
• Đối với các trường hợp tăng áp động mạch phổi khác, thuốc này cũng có thể được dùng một cách có hiệu quả. Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng =C.
Epoprostenol là một hợp chất ổn định, dạng khô đông lạnh, cần phải có dung dịch đệm kiềm tính (glycine) để hòa tan, từ đó mới có dạng dung dịch để tiêm tĩnh mạch. Epoprostenol có thời gian bán thải ngắn trong hệ tuần hoàn, khoảng từ 3 đến 5 phút, và nhanh chóng chuyển thành sản phảm giáng hóa ổn định hoặc chất chuyển hóa, và ổn định ở nhiệt độ phòng chỉ trong 8 tiếng. Điều này giải thích tại sao thuốc cần được dùng đường tĩnh mạch liên tục bằng: bơm tĩnh mạch và đặt catheter lâu dài (Hickman). Epoprostenol được bảo quản lạnh trong các gói lạnh, cho phép sự dùng thuốc có thể thay đổi hàng ngày. Cách dùng các mũi thuốc dự trữ dưới da (dùng trong điều trị ngắt quãng) không được khuyến khích.
Hiệu quả của dùng epoprostenol đường tính mạch liên tục đã được kiểm tra trong 3 thử nghiệm lâm sàng không mù đôi, có kiểm chứng về tăng áp lực động mạch phổi nguyên phát^121,122 và về tăng áp lực động mạch phổi đi kèm với bệnh xơ cứng bì¹¹³, được tổng hợp trong Bảng 12. Epoprostenol cải thiện triệu chứng, khả năng tập luyện và tình trạng huyết động ở cả hai hoàn cảnh lâm sàng nêu trên, và được coi là điều trị duy nhất có thể cải thiện tỷ lệ sống sót ở những trường hợp tăng áp lực động mạch phổi tiên phát.
Bảng 12: Các thử nghiệm lâm sàng về điều trị epoprostenol tĩnh mạch liên tục ở những bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi 

Gần đây, hai nhóm lớn những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tiên phát điều trị bằng epoprostenol đã được công bố^77,87. Số liệu cho thấy chỉ có 65% sống sót sau 3 năm và có mối liên quan tới mức độ nặng của bệnh lúc ban đầu, cũng như liên quan tới đáp ứng điều trị trong 3 tháng. Các tác giả cho rằng cần cân nhắc ghép phổi cho nhóm bệnh nhân có NYHA III hoặc IV hoặc ở những bệnh nhân không thể cải thiện được khả năng gắng sức và tình trạng huyết động sau 3 tháng điều trị bằng epoprostenol, hoặc cả hai.
Điều trị lâu dài bằng epoprostenol được bắt đầu với liều dao động từ 2 đến 4 ng/kg/phút và tăng liều tiếp theo tùy vào sự xuất hiện của các tác dụng phụ (bừng mặt, đau đầu, tiêu chảy, đau chi). Liều cần đạt trong 2 đến 4 tuần đầu tiên thường trong khoảng 10 15 ng/kg/phút và tăng liều định kỳ nhằm đạt hiệu quả tối ưu và duy trì kết quả, vì còn tùy vào khả năng dung nạp thuốc. Liều tối ưu thay đổi giữa các cá thể khác nhau, và phần lớn thường trong khoảng từ 20 đến 40 ng/kg/phút nhưng chiến lược tăng liều hiện tại còn khác nhau giữa các trung tâm. Trong hai nhóm lớn bệnh nhân nghiên cứu mới công bố gần đây, khi điều trị bằng epoprostonol, liều trung bình lần lượt là 21±7 và 27±8 ng/kg/phút.^77,87
Tác dụng không mong muốn khi điều trị kéo dài bằng epoprostenol khá thường gặp và bao gồm cảm giác bừng mặt, đau hàm, tiêu chảy, đau đầu, đau lưng, đau chân và bàn chân, đau quặn bụng, buồn nôn, và hiếm gặp là tụt huyết áp. Tỷ lệ gặp các tác dụng phụ này còn tùy thuộc vào việc liều thuốc được sử dụng thế nào. Việc giảm liều chỉ cần đặt ra nếu tác dụng phụ ở mức trung bình đến mức độ nặng. Sự tái xuất hiện của các tác dụng phụ có thể gặp sau khi tăng liều thuốc, nhưng thường là nhẹ và thường tự hết mà không cần điều chỉnh lại liều thuốc. Trong một vài trường hợp, có thể gặp cổ chướng, có thể là do epoprostenol làm tăng tính thấm của phúc mạc. Các tác dụng không mong muốn liên quan tới hệ thống vận chuyển thường nặng nề hơn, và đặc biệt đi kèm với rối loạn chức năng bơm, nhiễm khuẩn tại chỗ, tắc catheter và tình trạng nhiễm trùng. Trong hai nghiên cứu lớn ^77,87 thấy lần lượt là 0,14 và 0,19 đợt nhiễm trùng cho mỗi bệnh nhân‒năm, và 8 trường hợp tử vong (2,8%) trong tổng số 340 có liên quan trực tiếp tới nhiễm khuẩn catheter. Các nhiễm khuẩn khu trú có thể xảy ra ví dụ như các phản ứng tại đường ra, nhiễm khuẩn đường hầm và viêm tế bào. Các hiện tượng hiếm gặp hơn như tràn khí màng phổi và tràn máu màng phổi do đặt catheter. Việc ngừng đột ngột epoprostenol cũng cần tránh, vì ở một số bệnh nhân, điều này có thể gây nên hiện tượng hồi ứng, làm nặng thêm tình trạng tăng áp lực động mạch phổi và thậm chí gây tử vong. Việc điều trị epoprostenol lâu dài cho bệnh nhân cần phải có một kế hoạch điều trị rõ ràng với sự góp mặt của bác sĩ và y tá giàu kinh nghiệm.
Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng gần đây mới chỉ nói về áp dụng của epoprostenol ở các trường hợp tăng áp lực động mạch phổi tiên phát và tăng áp lực động mạch phổi đi kèm với bệnh xơ cứng bì. Những cũng các kết quả khả quan cũng đã được thấy ở những nghiên cứu khác về tăng áp lực động mạch phổi tiên phát ở trẻ em¹¹⁸, bệnh lupus ban đỏ hệ thống¹²³ và các bệnh mô liên kết khác¹²⁴, tăng áp lực động mạch phổi đi kèm với bất thường tim bẩm sinh có shunt đã sửa chữa hoặc không^124,125,trong tăng áp tĩnh mạch cửa, ^124,126 trong tăng áp lực động mạch phổi đi kèm với bệnh Gaucher¹²⁷ và kèm với nhiễm HIV¹²⁸. Vẫn chưa có sự thống nhất giữa các nhà lâm sàng về hiệu quả của điều trị epoprostenol ở những bệnh nhân thuyên tắc phổi mạn tính không có khả năng mổ¹²⁹ mặc dù đã có một vài lợi ích được báo cáo.
Epoprostenol được dùng khá rộng rãi tại châu Âu và bắc Mỹ cho các trường hợp tăng áp lực động mạch phổi tiên phát và tăng áp lực động mạch phổi liên quan đến bệnh của mô liên kết có NYHA và WHO III và IV.
Bốn thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng về các chất giống prostacyclin được tổng kết trong Bảng 13.
Bảng 13: Các thử nghiệm lâm sàng về việc dùng các dẫn xuất mới của prostacyclin ở những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi 

5.2.6.2. Treprostinil
• Treprostinil có thể dùng cho bệnh nhân TA ĐMP. Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng = B.
Treprostinillà một dẫn xuất của epoprostenol loại benzidene ba vòng,với tính chất hóa học ổn định thích hợp cho việc sử dụng trong điều kiện nhiệt độ của môi trường xung quanh và trong một dung dịch sinh lý. Những đặc điểm này cho phép sử dụng hợp chất này bằng đường tĩnh mạch cũng như theo đường tiêm dưới da. Tiêm dưới da treprostinil có thể được thực hiện nhờ máy bơm tĩnh mạch liều nhỏ, catheter dưới da nhỏ tương tự catheter sử dụng tiêm dưới da insulin cho bệnh nhân đái tháo đường. Trong trường hợp này, những vấn đề liên quan tới đường truyền tĩnh mạch trung tâm đặt lâu ngày, chẳng hạn như nhiễm khuẩn, đã tránh được, và việc điều trị cũng đỡ khó khăn hơn.
Tác dụng của việc tiêm dưới da liên tục treprostinil ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi đã được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng lớn nhất, và chỉ ra có sự cải thiện trong khả năng gắng sức, tình trạng huyết động và biểu hiện lâm sàng¹³⁰. Sự cải thiện khả năng gắng sức thấy rõ rệt nhất ở những bệnh nhân có thích nghi ban đầu tốt hơn và ở những bệnh nhân có thể dung nạp được liều thuốc > 13,8 ng/kg/phút. Một nghiên cứu vệ tinh trước đó dùng treprostinil ở 26 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi và xu hướng thấy có cải thiện khoảng cách đi bộ trong 6 phút, và thấy có giảm sức cản mạch phổi.¹³¹
Đau tại vùng tiêm là tác dụng phụ hay gặp nhất khiến phải ngừng điều trị treprostinil trong 8% trường hợp đang điều trị, và làm hạn chế việc tăng liều ở một phần các bệnh nhân. Tỷ lệ tử vong toàn bộ là 3% và không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị. Một số báo cáo nhận định khả năng có thể chuyển bệnh nhân từ điều trị epoprostenol đường tĩnh mạch sang dùng treprostinil đường dưới da.³²
Vào năm 2002, FDA đã công nhận việc sử dụng treprostinil ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi có NYHA II, III và IV.
5.2.6.3. Sodium beraprost
• Sodiun Beraprost có thể cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn. Độ khuyến cáo = IIb, mức bằng chứng = B.
Sodium beraprostlà dẫn xuất prostacyclin đầu tiên có tính chất hóa học ổn định và có hiệu quả qua đường uống. Thuốc phân hủy nhanh chóng khi cơ thể trong tình trạng đói, nồng độ đỉnh đạt sau 30 phút và thời gian bán hủy là 35 đến 40 phút sau một liều uống.
Beraprost đã được đánh giá ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng tại châu Âu¹³³ và tại Mỹ⁷⁴ (Bảng 2). Trong nghiên cứu đầu tiên, thuốc được dùng theo đường uống 4 lần/ngày ở liều cao nhất có thể dung nạp (liều trung bình là 80 microgram 4lần/ngày), và tăng khả năng gắng sức chỉ thấy ở những bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi tiên phát sau 3 tháng điều trị. Trong nghiên cứu thứ hai kéo dài 12 tháng, sự cải thiện khả năng gắng sức quan sát thấy tại thời điểm 3 và 6 tháng, nhưng không thấy sau thời điểm này. Nghiên cứu này cũng không thấy có sự cải thiện về mặt huyết động trong suốt quá trình nghiên cứu, các triệu chứng lâm sàng chỉ giảm vào thời điểm đánh giá lúc 6 tháng.
Beraprost được công nhận tại Nhật Bản và Hàn Quốc cho những trường hợp tăng áp lực động mạch phổi tiên phát, nhưng sự phát triển của Beraprost bị dừng lại tại Mỹ và châu Âu.
5.2.6.4. Iloprost dạng hít
• Iloprost dạng hít nên được dùng cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn. Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng = B.
Iloprost là một dẫn xuất của prostacyclin có tính chất hóa học ổn định, có thể dùng đường tĩnh mạch, đường uống hoặc đường hít. Dùng Iloprost dạng hít để điều trị tăng áp lực động mạch phổi là một khái niệm gây được chú ý, có những lợi điểm về mặt lý thuyết là thích hợp đối với tuần hoàn phổi. Trên thực tế, do các mạch máu phổi chạy giữa các phế nang, được bao quanh rất gần bởi các đơn vị phế nang, các mạch máu này có thể dãn ra nhờ sự lắng đọng của chất gây dãn mạch tại phế nang. Điều quan trọng là chúng phải có kích thước đủ nhỏ (đường kính từ 3 đến 5 micromet) để đảm bảo có thể lắng đọng trong phế nang.
Sau khi hít một liều Iloprost, người ta quan sát thấy có giảm 10% đến 20% áp lực trung bình động mạch phổi và hiện tượng này kéo dài trong vòng 45 đến 60 phút¹³⁴. Do tác dụng của thuốc ngắn nên đòi hỏi phải hít thuốc liên tục (từ 6 đến 12 lần mỗi ngày) để đạt được hiệu quả ổn định. Với máy khí dung Jet, tác dụng của mỗi lần hít thuốc kéo dài khoảng 15 phút; với các thiết bị thay thế khác như máy khí dung siêu nhỏthời gian có thể giảm xuống chỉ còn 5 phút.
Iloprost dạng hít đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng, trong thử nghiệm này, hít iloprost nhắc lại nhiều lần (6 tới 9 lần, 2,5 – 5 microgram/lần, trung bình 30 microgram/ngày) được so sánh với nhóm placebo ở những bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi và thuyên tắc phổi mạn tính¹³⁵ (Bảng 13). Thử nghiệm cho thấy có sự cải thiện khả năng gắng sức, cải thiện về triệu chứng, về sức cản mạch phổi và tình trạng lâm sàng chỉ ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tiên phát. Nhìn chung, iloprost dạng hít dung nạp tốt: ho, bừng mặt, đau đầu hay xảy ra ở nhóm dùng iloprost.
Một nghiên cứu kéo dài, không kiểm chứng trên 25 bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi tiên phát điều trị ít nhất 1 năm với iloprost dạng hít liều 100‒150 microgram/ngày cũng đã được công bố¹³⁶: kết quả cho thấy mức tăng trung bình 85m trong test 6 phút đi bộ, mức giảm 7mmHg áp lực trung bình động mạch phổi, và mức tăng chỉ số tim là 0,6 l/phút/m². Trong một nghiên cứu nhỏ tiến hành trên 8 bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi và xơ phổi, khi dùng iloprost dạng hít cấp gây dãn mạch phổi đáng kể, trong khi vẫn duy trì được sự trao đổi khí và áp lực máu động mạch cho thấy hiệu quả có thể có ở nhóm bệnh nhân cụ thể này.
5.2.6.5. Iloprost đường tĩnh mạch
• Iloprost dạng truyền tĩnh mạch có thể dùng được cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi. Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng =C.
Dùng iloprost đường tĩnh mạch liên tục tỏ ra có hiệu quả ngang với epoprostenol ở một nhóm nhỏ những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi và thuyên tắc phổi mạn tính.
138,139
Iloprost có ưu điểm là ổn định ở nhiệt độ phòng mà không cần phải bảo quản lạnh.
5.2.7. Chất đối kháng receptor của Endothelin‒1 (ET‒1)
ET‒1 là một peptide được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào nội mạc mạch máu, được đặc trưng bởi khả năng gây co mạch mạnh và là chất gây gián phân đối với các tế bào cơ trơn¹⁴. ET‒1 gắn với 2 loại receptor: ET_Avà ET_B ‒ ET_A receptor thấy ở các tế bào cơ trơn trong khi ET_B receptor thấy ở cả các tế bào nội mạch và ở các tế bào cơ trơn. Sự hoạt hóa của ET_A và ET_B receptor trên tế bào cơ trơn gây tác dụng co mạch và gây gián phân của ET‒1. Kích thích ET_B receptor ở tế bào nội mạc làm mất ET‒1 và phóng thích NO và prostacyclin.
Sự hoạt hóa hệ thống ET‒1 được thấy cả trong máu và trong mô phổi ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi¹⁴¹. Mặc dù người ta chưa rõ ET‒1 trong máu tăng là nguyên nhân hay là hậu quả của tăng áp lực động mạch phổi¹⁴⁰, nhưng những nghiên cứu về các mô ET hệ thống ủng hộ vai trò đáng kể của ET‒1 trong bệnh sinh của tăng áp lực động mạch phổi.¹⁴
Bằng chứng rõ ràng về sự hoạt hóa của hệ thống ET trong tăng áp lực động mạch phổi đã tạo nên một cơ sở thuyết phục để tiến hành nghiên cứu các chất đối kháng ET‒1 ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi. Các thích hợp nhất để đối kháng lại hệ thống ET‒1 là sử dụng các chất đối kháng ET‒1 mà có thể chẹn được hoặc là receptor ET_A hoặc cả 2 receptor ET_A và ET_B.
Hiện tại có nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng về chất đối kháng receptor của ET‒1 đã được tiến hành ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi (Bảng 14).
Bảng 14: Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về điều trị thuốc đối kháng receptor endothelin‒1 cho bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi. 

5.2.7.1. Bosentan
• Bosentan nên được cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn NYHA (hoặc WHO) III và tăng áp động mạch phổi đi kèm xơ cứng bì mà xơ hóa phổi chưa nhiều. Độ khuyến cáo = I, mức bằng chứng = A.
• Bosentan có thể cho ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn NYHA (hoặc WHO) IV trở lên và tăng áp động mạch phổi đi kèm xơ cứng bì mà xơ hóa phổi chưa nhiều. Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng = B.
Bosentan là chất đối kháng cả hai receptor E_TA vàE_TB, hiệu quả bằng đường uống, và là phân tử đầu tiên của nhóm thuốc này được tổng hợp¹⁴². Bosentan được đánh giá trong tăng áp lực động mạch phổi ở hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy có sự cải thiện khả năng gắng sức, tình trạng huyết động, các chỉ số trên siêu âm và Doppler, và cải thiện thời gian ổn định cho đến khi lâm sàng tiến triển xấu đi^58,143,144Theo nghiên cứu lớn BREATHE‒1, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 vào nhóm placebo, hoặc nhóm điều trị 62,5 mg bosentan 2lần/ngày trong 4 tuần tiếp sau đó dùng bosentan 125mg 1 lần/ngày hoặc 250mg 1 lần/ngày trong ít nhất 12 tuần. Mặc dù cả hai cách dùng liều bosentan đều có tác dụng điều trị đáng kể, sự cải thiện có xu hướng nhiều hơn ở nhóm dùng 250mg 2 lần/ngày hơn là nhóm dùng 125mg 2 lần/ngày (hiệu quả điều trị lần lượt là 54m và 35m trong khoảng thời gian đi bộ 6 phút). Tuy nhiên, chưa thể xác định được liều chuẩn có hiệu quả. Hiệu quả điều trị tương tự cũng đạt được ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tiên phát và ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi kèm với bệnh xơ cứng bì, bosentan cải thiện khoảng cách đi bộ trong 6 phút ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tiên phát (+46 m trong nhóm dùng bosentan so với ‒5 m trong nhóm placebo), trong khi bosentan làm khoảng cách đi bộ trong 6 phút không giảm đi ở những bệnh nhân có xơ cứng bì (+3 m trong nhóm bosentan so với ‒40m trong nhóm placebo). Tăng men gan gặp ở 10% trường hợp, và còn phụ thuộc vào liều thuốc, có thể thay đổi nếu giảm liều thuốc hoặc ngừng thuốc. Trên thực tế, chức năng gan bất thường hay gặp và nặng ở nhóm dùng liều 250mg và giảm nồng độ transaminase được thấy ở tất cả các trường hợp mà có giảm liều bosentan. Dựa trên những kết quả này, liều bosentan điều trị cần đạt được khuyến cáo là 125mg/ngày. Cơ chế làm tăng men gan có vẻ hợp lý nhất là sự cạnh tranh phụ thuộc vào liều giữa bosentan và những sản phẩm chuyển hóa của nó trong muối mật, gây ra sự giữ muối mật có thể gây độc cho tế bào gan¹⁴⁵.
Hai mươi chín bệnh nhân điều trị bosentan trong một nghiên cứu mở rộng: bệnh nhân được đánh giá sau 6 tháng điều trị vẫn cải thiện khoảng cách đi bộ, và điều trị bosentan lâu dài >1 năm đi kèm với sự cải thiện các chỉ số huyết động và cải thiện mức độ NYHA ⁽¹⁴⁶⁾.
Bosentan đường uống gần đây được đề xuất là cách điều trị chuyển đổi áp dụng cho những bệnh nhân có các tác dụng phụ mạnh hoặc không chịu đựng được khi điều trị bằng các dẫn xuất prostacyclin, bao gồm cả tình trạng nhiễm trùng do dùng epoprostenol đường tĩnh mạch.¹⁴⁷
Nghiên cứu BREATHE‒3 là một nghiên cứu không kiểm chứng, đã được thông qua, ở những trẻ em từ 4 đến 17 tuổi có tăng áp lực động mạch phổi để đánh giá về dược lực, khả năng dung nạp và tính an toàn của bosentan đường uống. Trong nghiên cứu này, người ta thấy tình trạng huyết động được cải thiện sau 12 tuần điều trị thấy ở 18 trẻ điều trị hoặc bằng riêng bosentan hoặc phối hợp với epoprostenol¹⁴⁸.
Do có nguy cơ gây tăng men gan, FDA yêu cầu cần phải kiểm tra chức năng gan ít nhất mỗi tháng 1 lần ở những bệnh nhân dùng bosentan. Thêm vào đó, EMEA cũng đề xuất nên theo dõi chức năng gan hàng tháng. Hemoglobin và haematocrit nên kiểm tra thường xuyên vì sử dụng bosentan có thể gây thiếu máu nhưng thường là nhẹ. Hiện tượng ứ dịch và phù chân ở những bệnh nhân điều trị bosentan cũng đã được báo cáo. Hết sức chú ý sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp cho những phụ nữ đang trong độ tuổi sinh nở vì bosentan có thể gây quái thai. Thêm vào đó, bosentan có thể làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai bằng hormon, do đó không nên dùng biện pháp tránh thai này đơn lẻ. Chất đối kháng thụ thể endothelin có thể gây phì đại tinh hoàn và ảnh hưởng khả năng sinh sản của nam giới. Do đó nam giới trẻ tuổi cần phải được tư vấn về vấn đề này trước khi cân nhắc dùng thuốc.
5.2.7.2. Sitaxsentan
• Độ khuyến cáo =hiện chưa có, mức bằng chứng = B
Sixtaxsentan là một chất đối kháng chọn lọc receptor ET_A hiệu quả đường uống, và đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở 178 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi NYHA II, III và IV⁷⁵. Bệnh nguyên bao gồm tăng áp lực động mạch phổi tiên phát và tăng áp lực động mạch phổi đi kèm với bệnh mô liên kết hoặc bệnh tim bẩm sinh. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 vào nhóm dùng placebo, nhóm dùng sitaxsentan 100mg, hoặc sitaxsentan 300mg đường uống mỗi ngày 1 lần trong vòng 12 tuần. Nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện khả năng gắng sức, cải thiện tình trạng huyết động và triệu chứng lâm sàng⁷⁵. Tỷ lệ các trường hợp có bất thường chỉ số chức năng gan là 0% với nhóm dùng 100mg, là 9,5% với nhóm dùng 300 mg. Một nghiên cứu vệ tinh trong 20 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi cũng chỉ ra kết quả tương tự ¹⁴⁹.
Sitaxsentan có thể làm tăng INR hoặc PT, do ức chế enzyme CYP2C9 P450 – enzyme chủ yếu ở gan có vai trò chuyển hóa warfarin. Có thể giảm liều warfarin để đạt được chỉ số INR cần thiết.
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thứ 2 hien tại đang được tiến hành để nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả cũng như tác dụng phụ của sitaxsentan, và để có được sự chứng nhận từ phía đơn vị có thẩm quyền cho phép lưu hành. Chưa có khuyến cáo về sử dụng sitaxsentan nào được đưa ra vì các thông tin mới chỉ ở mức độ các thư nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
5.2.7.3. Ambrisentan
Ambrisentan là một chất đối kháng chọn lọc receptor ET_A hiệu quả đường uống, đã được đánh giá trong một nghiên cứu vệ tinh, nghiên cứu mù đơn so sánh liều ở 64 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi. Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện khả năng gắng sức và huyết động tương tự như kết quả nghiên cứu trong các ERAs khác¹⁵⁰. Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đang được tiến hành đối với ambrisentan để nghiên cứu rõ hơn về hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc, cũng như là để đạt được sự công nhận cho lưu hành từ phía cơ quan quản lý. Chưa có khuyến cáo về sử dụng ambrisentan nào được đưa ra vì các thông tin mới chỉ ở mức độ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
5.2.8. Chất ức chế phosphodiesterase type 5
Sildenafil
• Sidenafil nên được dùng ở bệnh nhân TA ĐMP mà không có chỉ định điều trị bằng các biện pháp khác hoặc các biện pháp khác thất bại. Mức khuyến cáo = I; Mức bằng chứng =A.
Sidenafil là một chất ức chế chọn lọc cGMP‒phosphodiesterase type 5 (PDE), hiệu quả bằng đường uống, tác dụng dược lý thông qua làm tăng nồng độ GMP vòng bên trong tế bào¹⁵¹. Việc tăng nồng độ của nucleotide có tác dụng làm dãn ra và chống tăng sinh đối với các tế bào cơ trơn mạch máu¹⁵². PDE‒5 đặc biệt có mặt rất nhiều trong tuần hoàn phổi^153,154 và dấu ấn và hoạt động của gene PDE‒5 tăng lên trong tăng áp lực động mạch phổi mạn tính^155,156 Điều này gợi ý rằng sildenafil có thể có tác dụng có lợi đối với mạch máu tại phổi.

Một số các nghiên cứu đã báo cáo về tác dụng khả quan của sildenafil trong tăng áp lực động mạch phổi^157‒159, trong thuyên tắc phổi mạn tính¹⁶⁰ và trong tăng áp lực động mạch phổi có xơ phổi¹⁶¹. Thuốc dùng với liều từ 25mg tới 75mg 2 lần/ngày cho thấy có thể cải thiện được tình trạng huyết động và khả năng gắng sức. Những nghiên cứu này báo cáo khá ít những tác dụng phụ của thuốc (như đau đầu, ngạt mũi, rối loạn nhìn). Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên: sildenafil 25‒100mg 2 lần/ngày dùng cho 22 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi có NYHA II và III giúp cải thiện triệu chứng sau 6 tuần, khả năng gắng sức đánh giá theo phương pháp Naughton đi trên thảm lăn (từ 475 ±168 giây đi bộ trên thảm lăn ở cuối giai đoạn dùng placebo cho tới 686.224 ở cuối giai đoạn dùng sildenafil), và đánh giá về tình trạng huyết động¹⁵. Kết quả của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 278 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi NYHA II và III gần đây được báo cáo tại hội nghị của American College of Chest Physicians tháng 10/2004. Kết quả cho thấy hiệu quả trung bình nhóm placebo so với nhóm điều trị đối với test đi bộ 6 phút trong khoảng 45m khi dùng 20,40 và 80mg sildenafil 3 lần/ngày. Tất cả cách dùng liều sildenafil đều làm giảm 3‒5 mmHg áp lực động mạch phổi trung bình ở tuần 12. Tại thời điểm viết bài này, điều trị bằng sildenafil vẫn chưa được công nhận để điều trị tăng áp lực động mạch phổi¹⁶². Hiện tại, điều trị sildenafil có thể cân nhắc đối với bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi, những bệnh nhân này đã điều trị theo cách khác thất bại hoặc không được dùng các cách điều trị khác.
5.2.9. Điều trị phối hợp
• Đối với bệnh nhân TA ĐMP mà không đáp ứng với một loại thuốc thì có thể phối hợp thuốc (IIb, C).
• Nên được theo dõi chặt chẽ và nên đưa vào các nghiên cứu đối với những bệnh nhân được phối hợp thuốc điều trị.
Điều trị phối hợp là một lựa chọn đáng lưu ý vì nó nhấn mạnh nhiều cơ chế sinh lý bệnh khác nhau cùng hiện diện trong tăng áp lực động mạch phổi. Điều trị phối hợp có thể là dùng cùng lúc hai hoặc nhiều thuốc, hoặc thêm thuốc thứ 2 (hoặc 3) vào thuốc đang điều trị chưa có hiệu quả. Cách phối hợp điều trị nào là lựa chọn đúng đắn nhất hiện vẫn chưa được biết.
Hiệu quả và tính an toàn trong việc điều tri cùng lúc bosentan và epoprostenol được nghiên cứu ở 33 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi NYHA III và IV, phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm điều trị epoprostenol+placebo hoặc vào nhóm epoprostenol+bosentan (BREATHE‒2). Cả hai nhóm đều thấy có sự cải thiện về huyết động, khả năng gắng sức, và phân độ NYHA. Kết quả cũng cho thấy nhóm điều trị epoprostenol + bosentan có xu hướng cải thiện nhiều hơn các chỉ số huyết động, mặc dù chưa có ý nghĩa¹⁶³. Tuy nhiên, các tác dụng phụ của thuốc gặp nhiều hơn ở nhóm dùng phối hợp hai thuốc hơn là nhóm dùng epoprostenol riêng lẻ.
Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đang được tiến hành sẽ giúp tìm hiểu tốt hơn về tác dụng của việc điều trị thêm sildenafil cho những bệnh nhân đang dùng epoprostenol. Nghiên cứu STEP năm 2006 và COMBI cho thấy hiệu quả phần nào của việc phối hợp thuốc.
Những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi tiến triển xấu đi mặc dù đã điều trị kéo dài bằng các dẫn xuất của prostacyclin không phải dùng đường uống, việc thêm bosentan¹⁶⁴ hoặc sildenafil¹⁶⁵ vào thuốc điều trị mang lại sự cải thiện khả quan về chỉ số huyết động học và khả năng gắng sức, điều này được ghi nhận ở một số nghiên cứu không kiểm chứng.
5.3. Các phương pháp can thiệp
5.3.1. Phá (nong) vách liên nhĩ
• Biện pháp phá vách liên nhĩ nên được chỉ định cho bệnh nhân TA ĐMP nặng mà không đáp ứng với điều trị nội khoa hoặc là biện pháp điều trị bắc cầu để chuẩn bị cho phẫu thuật ghép tim phổi. Độ khuyến cáo = IIa, mức bằng chứng = C.
• Nên được thực hiện ở trung tâm can thiệp tim mạch có nhiều kinh nghiệm.
• Không nên chỉ định ở bênh nhân đã có áp lực nhĩ phải trên 20 mmHg và bão hòa ôxy động mạch < 80%.
Một vài quan sát trên thực nghiệm¹⁶⁶ và trên lâm sàng¹⁶⁷ đã chỉ ra rằng một lỗ thông ở vách liên nhĩ có thể có lợi trong trường hợp tăng áp lực động mạch phổi nặng. Trên thực tế sự có mặt của lỗ thông liên nhĩ sẽ gây shunt phải ‒ trái làm tăng cung lượng tim và làm tăng vận chuyển oxy trong hệ thống, mặc dù có sự giảm bão hòa oxy máu động mạch. Hơn thế nữa, luồng thông ở tâm nhĩ sẽ làm giảm áp lực ở nhĩ phải và thất phải, từ đó làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim phải.
Vai trò của kỹ thuật phá vách liên nhĩ bằng bóng trong điều trị bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi còn chưa rõ ràng, vì hiệu quả của nó mới chỉ được báo cáo ở những ca lâm sàng, tổng cộng khoảng 120 ca được công bố^168,169. Trong hầu hết các tình huống, kỹ thuật này được tiến hành trên bệnh nhân thể trạng rất yếu, như là một bước nối trước khi tiến đến ghép phổi, với tỷ lệ tử vong từ 5 đến 15%. Bên cạnh việc cải thiện triệu chứng và tình trạng huyết động còn thấy tăng tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân so với nhóm chứng.⁷⁶ Hiện tại, kỹ thuật phá vách liên nhĩ bằng bóng được chỉ định cho những bệnh nhân NYHA III, IV có ngất nhiều lần và/hoặc suy tim phải dù đã điều trị bằng các biện pháp khác. Phá liên nhĩ có thể như là một bước đệm trước khi tiến hành ghép phổi, hoặc là điều trị duy nhất khi cách điều trị khác không còn dùng được¹⁶⁹. Phá vách liên nhĩ bằng bóng cần được tiến hành ở các trung tâm giàu kinh nghiệm để giảm nguy cơ cho thủ thuật.
5.3.2. Ghép phổi hoặc ghép tim phổi
• Phẫu thuật ghép phổi hoặc ghép tim phổi có lợi ích ở bệnh nhân TAĐMP nặng không đáp ứng các biện pháp điều trị khác. Độ khuyến cáo =I, mức bằng chứng = C.
Ghép phổi và tim ở những trường hợp tăng áp lực động mạch phổi chỉ được đánh giá ở những nghiên cứu dọc chưa kiểm chứng¹⁶⁹. Bởi vì những nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng dường như là không phù hợp đạo đức y học khi mà bệnh nhân không có sự lựa chọn điều trị khác.¹⁶⁹
Tỷ lệ sống sót sau 3 năm và 5 năm sau ghép phổi và ghép tim phổi là khoảng 55% và 45%¹⁷⁰.
Ghép phổi một bên hoặc hai bên đã được tiến hành cho tăng áp lực động mạch phổi tiên phát, và có thể kèm với sửa chữa dị tật tim bẩm sinh trong hội chứng Eisenmenger. Tỷ lệ sống sót tương tự nhau sau ghép một bên phổi và ghép hai bên phổi và nếu kỹ thuật có thuận lợi đi nữa thì phẫu thuật không phải là lựa chọn có thể chấp nhận được cho hầu hết các trường hợp tăng áp lực động mạch phổi. Tuy nhiên, nhiều trung tâm hiện nay hay ghép phổi cả hai bên một phần do như vậy sẽ có ít biến chứng sau mổ hơn. Những bệnh nhân có hội chứng Eissenmenger và những bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối, lựa chọn ghép tim phổi cần phải được cân nhắc kỹ lưỡng. Đối với những bất thường phức tạp, và trong các trường hợp có thông liên thất, cho thấy có tăng tỷ lệ sống sót sau ghép tim phổi.
Ghép phổi và ghép tim phổi được chỉ định ở những bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi NYHA III và IV mà không đáp ứng được với các phương pháp điều trị bằng thuốc hiện có.
5.4. Phác đồ điều trị
Phác đồ điều trị dựa trên cơ sở của độ khuyến cáo và mức bằng chứng xuất phát từ các thử nghiệm lâm sàng, được trình bày tóm tắt trong Hình 3.
Phác đồ điều trị được áp dụng giới hạn cho những bệnh nhân NYHA III hoặc IV vì họ chiếm phần lớn đối tượng nghiên cứu của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
Đối với những bệnh nhân NYHA I hoặc II, có rất ít dữ liệu và phương cách điều trị thích hợp nhất vẫn còn trong quá trình tìm hiểu, và có thể sẽ được cụ thể hóa trong các nghiên cứu cụ thể. Hiện tại, những bệnh nhân NYHA I và II nên được điều trị theo phương pháp cơ bản, và nếu có phản ứng dãn mạch, thì điều trị bằng thuốc chẹn kênh Canxi. Trong những trường hợp có nhiều yếu tố tiên lượng tốt (xem phần Đánh giá mức độ nặng) thì nên áp dụng chiến lược “ngóng‒chờ” hoặc tham gia trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.
Cách thức điều trị khác biệt chỉ được đề cập chủ yếu đối với những trường hợp tăng áp lực động mạch phổi tiên phát, tăng áp lực động mạch phổi liên quan đến xơ cứng bì, hoặc do dùng các thuốc làm giảm ngon miệng. Cần thận trọng khi suy ra áp dụng cho các trường hợp tăng áp lực động mạch phổi khác (xem thêm phần Các trường hợp cụ thể)
Cách tiếp cận ban đầu, sau khi chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi, là phải bắt đầu các bước điều trị chung cơ bản bao gồm: thuốc chống đông đường uống (nếu không có chống chỉ định), thuốc lợi niệu nếu có ứ dịch, thở oxy nếu có hạ oxy máu, và dùng digoxin nếu có suy tim phải dai dẳng và/hoặc có rối loạn nhịp trên thất.
Do sự phức tạp của các bước đánh giá hỗ trợ cũng như của các lựa chọn điều trị hiện có, bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi nên được gửi tới các trung tâm chuyên khoa.
Test phản xạ dãn mạch cấp cần được tiến hành ở tất cả các bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi, mặc dù bệnh nhân tăng áp lưc động mạch phổi tiên phát và bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi do dùng thuốc giảm ngon miệng thường hay có phản ứng dãn mạch dương tính, và thường đáp ứng tốt với điều trị chẹn kênh canxi liều cao.
Những bệnh nhân có test dãn mạch dương tính cần được điều trị bằng thuốc chẹn kênh canxi tới liều tối đa có thể dung nạp; duy trì sự đáp ứng (được định nghĩa là NYHA I hoặc II và huyết động gần bình thường) cần đạt được sau 3 đến 6 tháng điều trị.
Những bệnh nhân có test dãn mạch âm tính và có NYHA I, II cần tiếp tục điều trị chung cơ bản và theo dõi lâm sàng sát.
Những bệnh nhân có test dương tính hoặc âm tính có NYHA III cần được cân nhắc điều trị với chất đối kháng receptor của endothelin, hoặc với prostacyclin. Hiện tại chất đối kháng receptor của endothelin duy nhất được công nhận và có mặt trên thị trường là bosentan. Dùng epoprostenol đường tĩnh mạch liên tục có thể áp dụng cho những bệnh nhân NYHA III mà không đáp ứng với thuốc đối kháng receptor của endothelin hoặc các loại prostacyclin khác. Một vài tác giả vẫn coi epoprostenol là hàng đầu cho những bệnh nhân NYHA III, do cải thiện được tỷ lệ sống sót.
Sự lựa chọn thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm sự chứng nhận của cơ quan quản lý, đường dùng của thuốc, các tác dụng phụ của thuốc, sự dung nạp của bệnh nhân, và cả kinh nghiệm của người thầy thuốc. Sildenafil – thuốc ức chế phosphodiesterase type 5 đường uống, hiện chưa được các cơ quan quản lý công nhận trong điều trị tăng áp lực động mạch phổi, và việc sử dụng thuốc này nên cân nhắc ở những bệnh nhân điều trị thất bại hoặc không điều trị được bằng các phương pháp được công nhận khác.
Vai trò của thuốc này sẽ được tìm hiểu rõ hơn sau khi có các đánh giá của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của cơ quan quản lý.
Mặc dù bosentan và treprostinil được chứng nhận dùng cho bệnh nhân NYHA IV, nhưng chỉ có một số lượng ít các bệnh nhân NYHA IV có mặt trong các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc này. Theo đó, hầu hết các chuyên gia đều cân nhắc điều trị cho những bệnh nhân quá nặng. Mặc dù không có thử nghiệm lâm sàng nào tiến hành đối với việc dùng iloprost đường tĩnh mạch, New Zealand vẫn công nhận loại prostacyclin này.
Điều trị phối hợp có thể cân nhắc cho những bệnh nhân không cải thiện hoặc tiến triển xấu đi trong khi điều trị, mặc dù những dữ liệu về vấn đề này còn rất hạn chế. Cách dùng thích hợp: thời gian dùng, liều dùng làm sao để hạn chế tác dụng phụ khi phối hợp điều trị vẫn còn đang được nghiên cứu.
Phá vách liên nhĩ bằng bóng và/hoặc ghép phổi được chỉ định cho những trường hợp tăng áp lực động mạch phổi điều trị thuốc thất bại hoặc không điều trị được bằng thuốc. Những kỹ thuật này nên được tiến hành ở những trung tâm có kinh nghiệm.

Hình 3. Phác đồ điều trị Tăng áp lực động mạch phổi