Liệu pháp miễn dịch trong điều trị HIV

Ngoài liệu pháp điều trị ART quy ước thì các chiến lược điều trị điều hòa miễn dịch đã được nghiên cứu (tổng quan trong: Mitsuyasu 2002, Sereti 2001). Tất cả các liệu pháp này vẫn còn chưa có các bằng chứng về giá trị lâm sàng. Tuy vậy, cũng có thể tóm tắt một vài hướng tiếp cận chính theo những trọng tâm sau.

Interleukin-2 (IL-2, Aldesleukin, Proleukin™)  là một cytokine do tế bào T hoạt hóa sản xuất và có tác dụng kích thích khả năng tăng sinh và tạo cytokine của các bệnh nhân T, B và NK (Anaya 2005). Nó được cấp phép ở châu Âu để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận di căn. Vào đầu những năm 1990, IL-2 đã được truyền tĩnh mạch cho bệnh nhân HIV (Wood 1993) nhưng hiện được dùng tiêm dưới da.

Tác động quan trọng nhất là làm tăng số lượng tế bào CD4 và CD8 (Kovacs 1996).  Ban đầu, các tế bào nhớ tăng, sau đó là các tế bào T nguyên thủy (naïve) (Chun 1999, Carcelain 2003). Số lượng tế bào CD4 thấp nhất sẽ dự báo số tế bào CD4 tăng thêm (Markowitz 2003). Các tế bào CD4 tăng thêm nhờ IL-2 có chất lượng cũng như tế bào CD4 “bình thường” (Valdez 2003). Nguồn tế bào CD4 cũng là một chủ đề bàn luận. Một số tác giả cho rằng lượng CD4 tăng lên phần nhiều là do mở rộng ở ngoại vi hơn là tăng xả từ tuyến ức (Lu 2003), một số tác giả khác lại nhấn mạnh tầm quan trọng của tuyến ức (Carcelain 2003). Các nghiên cứu mới đây cho rằng tác động của IL-2 phụ thuộc vào giảm quay vòng và tử vong của tế bào T (Kovacz 2005, Sereti 2005, Vento 2006).

Bảng 3.1: Những nghiên cứu ngẫu nhiên lớn về IL-2 ở bệnh nhân nhiễm HIV.
Study	n	Bệnh nhân (CD4 trung bình ở ngưỡng giới hạn)	Liều Interleukin-2 (MIU)	Tác dụng chính(Trong mỗi trường hợp so với nhóm không dùng IL-2)
ANRS 079Levy 2001	118	Chưa dùng PI (CD4 200-550)	2 x 5trong 5 ngày 10 chu kỳ	CD4 trung bình tăng (865 so với 240 sau 74 tuần)Không khác biệt về tải lượng virus
ACTG 328Mitsuyasu 2001	174	HAART (CD4 264)	1 x 7.5trong 5 ngày mỗi 8 tuần	CD4 trung bình tăng (614 so với 396 sau 84 tuần)
CPCRA 059Abrams 2002	511	HAART    (> 300 CD4)	2 x 1.5-7.5trong 5 ngày mỗi 8 tuần	CD4 tăng ở nhóm dùng IL-2 cao hơn 251 vào tháng thứ 12, không khác biệt về tải lượng virus
Lalezari 2002	115	HAART(< 300 CD4)	1 x 1.2hàng ngày trong 6 tháng	Không khác biệt về CD4, nhưng có khác biệt về NK và TB CD4 nguyên thủy trong 6 tháng
ANRS 082Katlama	72	HAART    (< 200 CD4)	2 x 4.5trong 5 ngày	CD4 trung bình tăng (51 so với 11 sau 24 tuần)

2002			mỗi 6 tuần
Davey 2000	82	HAART (CD4 2-500)	2 x 7.5trong 5 ngày mỗi 6 tuần	CD4 trung bình tăng (384 so với 64 sau 52 tuần)VL –0.28 so với 0.09 log (p=0.03)
ACTG 248Vogler 2004	115	ART(CD4 3-700)	1 x 1.0hàng ngày	Không khác biệt

VL = tải lượng virus, MIU = Triệu đơn vị

Thời gian ngắt đoạn điều trị không thể kéo dài nếu đã dùng IL-2 trước đó (Henry 2006).

Còn chưa rõ liệu tăng số lượng tế bào CD4 do IL-2 có đem lại hiệu quả lâm sàng nào hay không. Để trả lời câu hỏi này, 2 nghiên cứu ngẫu nhiên lớn đã được thực hiện là ESPRIT và SILCAAT. Do có ít kết cục lâm sàng nên cả hai nghiên cứu này đều không trả lời chắc chắn được câu hỏi đó.

ESPRIT (http://www.espritstudy.org) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, trong đó có khoảng 4000 bệnh nhân với T- CD4 ít nhất là 300 tế bào/µl được điều trị HAART và kèm theo điều trị bằng IL-2 hoặc không (Emery 2002). Sau 3 chu trình điều trị có 64 % bệnh nhân nhóm dùng IL-2 thành công, xác định bằng số T- CD4 tăng thêm ít nhất 200/µl (Weiss 2003).

SILCAAT là một nghiên cứu tương tự, nhưng thu nhận bệnh nhân có CD4 từ 50-299 tế bào/µl. Bệnh nhân được dùng tổng cộng 6 chu trình 2 x 4.5 MIU IL-2 tiêm dưới da trong 5 ngày sau mỗi 8 tuần. Sau khi thu nhận 1957 bệnh nhân, nghiên cứu đã ngừng vào tháng 10 năm 2002 đơn giản vì giá sản xuất thuốc quá đắt. SILCAAT hiện nay lại được tiếp tục.

Những kết quả đầu tiên đã được công bố (Levy 2003): ở 449 bệnh nhân, số lượng CD4 tăng 123/µl. Số lượng CD4 tăng lên cũng cao hơn nếu bệnh nhân có mức CD4 ban đầu cao hơn. Dữ liệu của nghiên cứu SILCAAT chỉ ra rằng IL-2 có tác dụng hạn chế trong việc hồi phục hệ thống miễn dịch đã bị phá hủy trước đó.

Tóm lại, mặc dù đã có các nghiên cứu SILCAAT và ESPRIT, liệu pháp IL-2 phải được nhìn nhận một cách cân nhắc dựa trên các dữ liệu đã có. Theo quan điểm của chúng tôi thì chỉ có một số ít bệnh nhân cần phải cân nhắc đến liệu pháp IL-2, đó là những bệnh nhân không còn đáp ứng miễn dịch, bệnh nhân có CD4 thấp mặc dù virus được khống chế tốt trong một thời gian dài (Crespo 2006). Tuy vậy, còn chưa rõ liệu những bệnh nhân này, vốn rất hiếm khi chuyển thành AIDS, các kết quả CD4 đó có thực sự tác dụng hay chỉ là một dạng “trang trí” về xét nghiệm.

Interleukin-12 kích thích tế bào lympho T và tế bào NK khởi phát đáp ứng miễn dịch type Th1. Nghiên cứu ngẫu nhiên pha I với IL-12 100 ng/kg 2 lần/tuần thấy thuốc dung nạp tốt, nhưng không thấy hiệu quả trên các tiểu quần thể lymphocyte, đáp ứng miễn dịch với các kháng nguyên đặc hiệu và tải lượng virus (Jacobson 2002). Do vậy việc phát triển thuốc xa hơn là điều không chắc chắn. Điều tương tự cũng xảy ra với interleukin-10 (Angel 2000) hay interleukin 15 (Ahmad 2005). Trong thời đại HAART, những phương pháp điều trị thử nghiệm như vậy phải tuân thủ các chuẩn mực ngày càng cao.

Interleukin-7 có vẻ khá hứa hẹn. Cytokine này đóng vai trò quan trọng trong điều hòa nội môi (homeostasis) của tế bào T và ảnh hưởng tới quá trình hình thành và trưởng thành của tế bào CD4. Trong 2 nghiên cứu thử nghiệm, tương ứng 6 và 16 bệnh nhân đã được nhận các liều tiêm dưới da khác nhau (Levy 2007, Sereti 2007). Ở cả 2 nghiên cứu, CD4 đều tăng và dung nạp thuốc đều tốt. Không thấy các tác dụng phụ kiểu của IL-2. Nếu kết quả này được khẳng định bởi các nghiên cứu lớn hơn, IL-7 có thể là một lựa chọn mới cho những bệnh nhân không đạt phục hồi miễn dịch tốt cho dù virus đã bị ức chế.

Các liệu pháp miễn dịch khác ngoài interleukin (theo vần chữ cái)

Tiền thân của vacxin trị liệu đã trải qua những thời kỳ khủng hoảng từ nhiều năm trước. Remune™, một vacxin được phát triển bởi một nhóm do Jonas Salk đứng đầu, chứa virus   mất vỏ (gp120). Mặc dù có ý nghĩa về mặt miễn dịch nhưng lại không có giá trị gì về mặt lâm sàng. Có một nghiên cứu lớn đã bị ngừng lại trước thời hạn vào tháng 5 năm 1999. Trên 2500 bệnh nhân đã được tham gia vào một nghiên cứu đa quốc gia trong thời gian trung bình 89 tuần, với thiết kế nhằm đáng giá việc dùng Remune™ thêm vào với liệu trình HAART. Vừa không có giá trị gì về lâm sàng, nó lại vừa không có ích lợi gì về CD4 hay tải lượng virus (Kahn 2000).

Cyclosporin A (Sandimmune™) – Hoạt hóa miễn dịch có thể dẫn đến tăng sao chép HIV, và có một giả thuyết điều trị thú vị là ức chế hệ thống miễn dịch có thể làm chậm quá trình nhân lên của HIV. Thuốc này thông thường dùng để phòng ngừa thải ghép sau khi cấy ghép các cơ quan khác biệt về miễn dịch và có thể được áp dụng ức chế miễn dịch theo giả thuyết đó (Rizzardi 2002). Tuy nhiên trong các nghiên cứu lâm sàng thì cyclosporine A tỏ ra đáng thất vọng: nó không có tác dụng gì lên tế bào CD4/CD8 cũng như sự bộc lộ các dấu ấn hoạt hóa miễn dịch (Calabrese 2002, Lederman 2006). Bởi vậy cyclosporin A sẽ không có tương lai trong việc điều trị nhiễm HIV mạn tính. Vẫn cần có các nghiên cứu trong tương lai để làm rõ rằng liệu cyclosporin A có giúp cải thiện việc điều trị nhiễm HIV cấp tính hay không.

G-CSF và GM-CSF được dùng cho bệnh nhân HIV với nhiều lý do khác nhau. Cytokine G- CSF (yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt) có các dạng filgastrim (Neupogen™), pegfilgastrim (Neulasta™) và lenogastrim (Granocyte™); còn GM-CSF (yếu tố kích thích dòng bạch cầu đơn nhân) có các dạng sargramostim (Prokine™) hoặc molgramostin (Leucomax™). G-CSF được cấp phép để điều trị tình trạng giảm bạch cầu kéo dài của các bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn nặng nhằm giảm bớt nguy cơ nhiễm khuẩn. Điều trị bằng G- CSF đặc biệt hữu hiệu ở các bệnh nhân dùng hóa trị liệu hoặc thuốc ức chế tủy xương như ganciclovir hoặc AZT. G-CSF làm giảm rõ rệt tình trạng nhiễm khuẩn ở bệnh nhân HIV có giảm bạch cầu. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, 258 bệnh nhân HIV có giảm bạch cầu (bạch cầu trung tính 750-1,000/µl) với CD4 dưới 200/µl được điều trị 24 tuần bằng G-CSF và tình trạng giảm bạch cầu nghiêm trọng chỉ xảy ra ở 2% số bệnh nhân so với 22% ở nhóm đối chứng (Kuritzkes 1998). Tỷ lệ nhiễm khuẩn giảm đi 31 %, và số ngày nằm viện giảm đi 45 %. Thuốc không ảnh hưởng đến tải lượng virus. Trên các bệnh nhân có viêm võng mạc CMV, G-CSF cũng tỏ ra có tác dụng cải thiện thời gian sống sót (Davidson 2002).

GM-CSF cũng làm giảm chút ít tải lượng virus trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên mù kép (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000); tuy thế trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân có nhiễm khuẩn không được kiểm soát thì tải lượng virus lại tăng nhẹ (Jacobsen 2003). GM-CSF có vẻ giúp ngăn ngừa tình trạng giảm quá nhanh T- CD4 khi thực hiện chiến lược gián đoạn điều trị với thời gian gián đoạn dài hơn (Fagard 2003). Tuy vậy, nếu tính đến tác dụng phụ và giá cả thì cũng không khuyến cáo cách tiếp cận này ngoài phạm vi nghiên cứu.

Hydroxyurea (Litalir™, Droxia™)

Hydroxyurea là một thuốc hóa trị liệu cũ, nay vẫn còn dùng trong bệnh tăng sinh tế bào dòng tủy mạn tính. Nó ức chế tổng hợp DNA qua con đường ribonucleotide reductase, và dẫn đến thiếu hụt deoxynucleotide triphosphates trong tế bào.

Tác dụng hiệp đồng với ddI trong giảm nhân bản của HIV đã được chứng minh từ 1994 (Lori 1994). Vào năm 1998, một nghiên cứu đối chứng có giả dược của Thụy Sỹ cho thấy sau 12 tuần, 54% (so với 28 % ở nhóm dùng giả dược) đạt mức tải lượng virus hạ xuống mức dưới 200 bản sao/ml (Rutschmann 1998). Hydroxyurea trở nên thời sự hơn sau khi công bố về “Bệnh nhân Berlin”: một bệnh nhân được điều trị bằng hydroxyurea cùng với indinavir và ddI trong giai đoạn nhiễm cấp tính, và sau đó thì không tìm thấy virus trong máu bệnh nhân nữa ngay cả khi không có HAART (Lisziewicz 1999). Liệu có phải đây là kết quả ngoài mong đợi của hydroxyurea? Một số nghiên cứu nhỏ cũng xác nhận kết quả tích cực này (Hellinger 2000, Lori 1999, Rodriguez 2000) và nhiều bác sỹ đã điều trị thêm thuốc này vào cùng với ART, thậm chí cho cả trẻ em. Nhiều người đã mộng tưởng dùng HU giá rẻ cho châu Phi.

Phối hợp HU với ddI và d4T cũng có những vấn đề – tỷ lệ gây viêm đa dây thần kinh tăng tới 30/100 bệnh nhân-năm (Moore 2000). Nghiên cứu ACTG 5025 (Havlir 2001) nhằm lượng giá vai trò của hydroxyurea như một thứ “chất ổn định” cho thành công của điều trị (ổn định   tình trạng tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện), đã có 3 bệnh nhân tử vong do viêm tụy, tất cả đều xảy ra với nhóm dùng hydroxyurea (Havlir 2001). Nguy cơ gây viêm tụy tăng lên 4 lần khi dùng hydroxyurea (Moore 2001). Ít nhất có thêm 3 nghiên cứu đối chứng đã chỉ ra độc tính mà không có tác dụng tích cực (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004, Swindells 2005). Nghiên cứu ngẫu nhiên cũng đã thất bại trong việc khẳng định vai trò của nó trong điều trị bệnh nhân mới nhiễm HIV: hiển nhiên, ngoài trường hợp “bệnh nhân Berlin” thì lịch sử đã không lặp lại (Zala 2002).

Interferon

Interferon có tác dụng kháng virus (Milvan 1996) và tác dụng của liều 3 triệu I.E. tiêm dưới  da mỗi ngày là khoảng 0.5-1 log (Haas 2000, Hatzakis 2001). Do phải tiêm dưới da và các tác dụng phụ không phải là ít nên các interferon không còn được dùng trong y học HIV nữa. Còn chưa rõ liệu pegylated interferons có tạo nên được điều gì khác hay không.

Corticosteroids đã từng và còn tiếp tục được thảo luận. Tuy thế, thuốc này chưa qua được các thử nghiệm đối chứng. Trong nghiên cứu đối chứng có giả dược dùng liều 0,5mg prednisolon/kg trong 8 tuần thấy không có ảnh hưởng gì đối với CD4 cũng như tải lượng virus (McComsey 2001). Nghiên cứu ngẫu nhiêm mù kép ACTG 349 trên 24 bệnh nhân đã dùng 40mg prednison mỗi ngày hoặc không dùng (Wallis 2003). Sau 8 tuần thấy có xu hướng    tăng CD4 ở nhóm dùng prednisone (> 40 %, p = 0.08), nhưng không thấy tác dụng trên các marker hoạt hóa miễn dịch hay apoptosis. Hai bệnh nhân trong nhóm dùng prednisone có hoại tử chỏm xương đùi. Nghiên cứu này đưa ra lời khuyên cần thận trọng trước khi cân nhắc   dùng corticoid nhằm mục đích “miễn dịch”.

Murabutide là một loại muramyldipeptide tổng hợp, có tác dụng rất phong phú trên hệ miễn dịch. Nó có thể làm tăng sức chống đỡ nhiễm khuẩn không đặc hiệu, kích thích các cytokine kháng viêm và yếu tố kích thích tăng trưởng và kéo dài tác động kháng virus của các cytokine như IL-2 hay interferon. Trên bệnh nhân HIV ở Pháp, nó được dùng như một chất điều hòa miễn dịch, bất chấp việc chỉ có tác dụng mức trung bình (Bahr 2003).

Mycophenol (Cellcept™) – ức chế inosine monophosphate (IMP) dehydrogenase và thông thường nó dùng trong ngừa thải ghép cho các bệnh nhân được ghép tạng cũng như cho một số bệnh lý tự miễn. Thông qua ức chế sự nhân lên của lymphocyte và sau đó là làm giảm số lượng các tế bào đích, có thể ức chế sự nhân lên của HIV. Ban đầu một số báo cáo có vẻ đã chứng minh tác dụng của nó đối với tải lượng virus trên một vài bệnh nhân (Margolis 2002, Press 2002). Liệu có thể xác nhận điều này bằng các thử nghiệm ngẫu nhiên hay không là  điều không chắc chắn (Sankatsing 2004, Margolis 2006).

THC, Cannabinoids Không có tác dụng. Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, tiến cứu đã cho bệnh nhân dùng hoặc TCH (dronabinol, Marinol™), hoặc hút cần sa, hoặc dùng giả dược cùng với liệu pháp HAART. Kết quả cho thấy chúng không ảnh hưởng đến các tiểu quần thể lymphocyte cũng như chức năng của lymphocyte sau 3 tuần thử nghiệm (Bredt 2002). THC – được chuyển hóa nhờ hệ cytochrome P450 – cũng không gây ảnh hưởng gì đến tải lượng virus hay nồng độ  protease inhibitor trong huyết tương (Abrams 2003).