ZIDOVUDIN

Ðiều trị người nhiễm HIV, có số tế bào CD4 dưới hoặc bằng 500/mm3; Người bệnh có triệu chứng liên quan đến HIV hoặc những người tuy không có triệu chứng, nhưng có các chỉ số xét nghiệm bất thường cho thấy có suy giảm miễn dịch do HIV. Zidovudin không phải là thuốc chữa khỏi được nhiễm HIV, người bệnh vẫn có thể mắc các bệnh liên quan đến nhiễm HIV. Do vậy, cần phải thông báo cho người bệnh để khi tình hình sức khỏe thay đổi thì đến cơ sở y tế chăm sóc và điều trị.

Tên chung quốc tế: Zidovudine.

Mã ATC: J05A F01.

Loại thuốc: Chống virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 300 mg; viên nang 100 mg, 250 mg; siro chứa 50 mg/5 ml.

Dung dịch tiêm truyền: Chứa 10 mg zidovudin/ml nước cất tiêm. Dung dịch được điều chỉnh đến pH 5,5 bằng acid hydrocloric hoặc natri hydroxyd.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Zidovudin (azidothymidin, AZT) là một chất tương tự thymidin có tác dụng ức chế in vitro sự sao chép của các retrovirus, bao gồm cả virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Thuốc được chuyển thành zidovudin monophosphat bởi thymidin kinase của tế bào, rồi sau cùng thành zidovudin triphosphat nhờ một số enzym khác của tế bào. Dạng này tác dụng trên polymerase DNA của virus (enzym phiên mã ngược) bằng cách cạnh tranh với các deoxynucleosid khác của tế bào và bằng cách tác dụng như một chất kết thúc chuỗi tổng hợp DNA.

Sự ức chế cạnh tranh enzym phiên mã ngược của retrovirus (HIV) mạnh hơn gấp 100 lần so với sự ức chế polymerase DNA của tế bào.

Kháng thuốc: Một số chủng HIV phân lập từ người bệnh điều trị bằng zidovudin đã thấy giảm nhạy cảm với zidovudin in vitro.

Phân tích di truyền học các chủng cho thấy có đột biến dẫn đến thay thế 5 amino acid trong enzym phiên mã ngược của virus. Hiện tượng kháng thuốc này là một nguy cơ cần phải xem xét để sử dụng zidovudin hợp lý.  Tiềm năng kháng chéo giữa các chất ức chế enzym phiên mã ngược của HIV và các chất ức chế protease thường thấp, vì những thuốc này tác dụng trên những enzym đích khác nhau.

Phối hợp điều trị zidovudin với zalcitabin hoặc didanosin cũng không ngăn chặn được các chủng kháng zidovudin.

Chú ý: Tên viết tắt AZT đã được dùng để chỉ thuốc azathioprin (có mã ATC là L04A X01).

Dược động học

Zidovudin được hấp thu qua đường tiêu hóa. Khả dụng sinh học đường uống từ 60 – 70% và có thể bị giảm khi ăn nhiều chất béo. Nồng độ

đỉnh huyết thanh xấp xỉ 1,2 mg/lít trong vòng 0,5 – 1,5 giờ sau khi uống liều 250 mg.

Từ 34 – 38% thuốc liên kết với protein; Thể tích phân bố khoảng 1,6 ± 0,6 lít/kg và thấm đáng kể vào dịch não tủy (bằng 60% nồng độ trong huyết tương) sau khi dùng liều uống nhắc lại 5 mg/kg.

Zidovudin chuyển hóa nhanh ở gan thành dẫn xuất glucuronid không hoạt tính. Ở người bệnh xơ gan, chuyển hóa thuốc bị giảm, diện tích dưới đường cong và nửa đời thải trừ tăng lên. Thuốc được bài tiết qua nước tiểu sau khi uống. Khoảng 70% liều uống (40 – 60% liều tiêm truyền) được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa và 10 – 20% (15 – 30% liều tiêm truyền) dưới dạng không đổi. Ðộ thanh thải thận 0,2 – 0,3 lít/kg/giờ. Sự bài tiết giảm ở người rối loạn chức năng thận; thẩm tách máu có thể loại được glucuronid zidovudin nhưng không loại được zidovudin.

Nửa đời của thuốc là 1,1 ± 0,2 giờ; 1,4 – 2,1 giờ ở người bệnh urê huyết cao; 2,4 giờ ở người bệnh xơ gan.

Có thể có nguy cơ tích lũy zidovudin và gây phản ứng có hại cả ở người

suy thận và người có bệnh gan.

Chỉ định

Ðiều trị người nhiễm HIV, có số tế bào CD4 dưới hoặc bằng 500/mm3; Người bệnh có triệu chứng liên quan đến HIV hoặc những người tuy không có triệu chứng, nhưng có các chỉ số xét nghiệm bất thường cho thấy có suy giảm miễn dịch do HIV.

Zidovudin không phải là thuốc chữa khỏi được nhiễm HIV, người bệnh vẫn có thể mắc các bệnh liên quan đến nhiễm HIV. Do vậy, cần phải thông báo cho người bệnh để khi tình hình sức khỏe thay đổi thì đến cơ sở y tế chăm sóc và điều trị.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với zidovudin có nguy hiểm đến tính mạng.

Không dùng zidovudin cho người có lượng bạch cầu trung tính thấp, dưới 0,75 X 109/lít, hoặc có hemoglobin thấp, dưới 75 g/lít.

Thận trọng

Với người suy giảm chức năng gan hoặc thận.

Cần giảm liều hoặc điều trị ngắt quãng với người thiếu máu và/hoặc giảm bạch cầu hạt (bạch cầu trung tính dưới 1 x 109/lít), bệnh cơ.

Với người có bệnh về máu như giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu nặng cần phải truyền máu.

Với người cao tuổi vì chức năng thận giảm. Với phụ nữ mang thai, cho con bú.

Thời kỳ mang thai

Zidovudin cũng được chỉ định để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang thai. Ðộ an toàn của việc dùng zidovudin cho người mẹ và thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ chưa được xác định. Tuy nhiên, nguy cơ lây truyền dọc HIV (từ mẹ sang con) cao tới mức được coi là quan trọng để cần điều trị cho người mang thai dương tính HIV.

Thời kỳ cho con bú

Phụ nữ bị nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh lây truyền cho trẻ lúc đó có thể chưa bị nhiễm.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Ðộc tính chủ yếu của zidovudin là giảm bạch cầu trung tính hoặc thiếu máu. Tỷ lệ mắc và mức độ trầm trọng sẽ lớn hơn khi bệnh đang tiến triển hoặc được điều trị muộn. Ở người nhiễm HIV nặng, nguy cơ độc với máu từ 25 – 30%.

Phản ứng có hại thường gặp nhất là giảm bạch cầu hạt và thiếu máu nặng. Những phản ứng thường gặp khác là đau bụng, khó chịu, buồn nôn, nôn, mất ngủ, đau đầu. Ðôi khi xảy ra bệnh cơ và nhiễm sắc tố móng khi dùng lâu dài.

Thường gặp, ADR > 1/100

Máu: Thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, khó tiêu.

Thần kinh trung ương: Ðau đầu nặng, mất ngủ, khó chịu, chóng mặt, hội chứng hưng cảm, co giật, loạn tâm thần, lú lẫn, sốt.

Gan: Viêm gan ứ mật, thoái hóa mỡ.

Da: Nổi ban, nhiễm sắc tố móng, rụng lông tóc, hoại tử biểu bì. Thần kinh cơ, xương: Run, đau cơ, bệnh khớp, hội chứng viêm đa cơ.

Chú ý: Thường gặp giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu và thiếu máu khi dùng liều cao (1200 – 1500 mg/24 giờ) và trong số những người bệnh đã có tiền sử giảm bạch cầu trung tính hoặc thiếu máu, đặc biệt ở người suy tủy và có số lượng lymphocyt CD4 dưới 100/mm3.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trong số các triệu chứng và phản ứng có hại đã được thông báo, nhưng chưa được chứng minh là có phải do zidovudin hay không, nhiều triệu chứng này có thể là do bệnh gây nên, do vậy khó đánh giá được mối liên quan với thuốc. Thay đổi điều trị với zidovudin khi có những triệu chứng trên cần phải xem xét dựa vào đánh giá kỹ lưỡng ở từng người bệnh.

Liều lượng và cách dùng

Nhiễm HIV có triệu chứng hoặc không:

Trẻ em từ 3 tháng tuổi đến 12 tuổi:

Uống: 90 – 180 mg/m2/lần, 6 giờ một lần, tối đa 200 mg/lần.

Truyền tĩnh mạch: 1 – 2 mg/kg/lần, 6 lần/ngày, truyền trong 1 giờ. Người lớn:

Nhiễm HIV không triệu chứng: Uống 100 mg, 4 giờ một lần, khi thức (500 mg/ngày).

Nhiễm HIV có triệu chứng:

Uống: Bắt đầu 200 mg, 6 lần/ngày; sau 1 tháng thì dùng 100 mg, 6 lần/ngày.

Truyền: 1 – 2 mg/kg/lần, dùng 6 lần/ngày (truyền trong 1 giờ).

Chỉ nên truyền tĩnh mạch khi người bệnh không thể uống được và chỉ truyền đến khi có thể điều trị được bằng thuốc uống. Ðể giảm nguy  cơ kích ứng và loét thực quản, khi uống nang zidovudin, người bệnh nên ở tư thế thẳng người và uống với nhiều nước (ít nhất 120 ml nước).

Phòng lây truyền từ mẹ sang bào thai khi phụ nữ mang thai bị nhiễm HIV

Trước lúc đẻ: Bắt đầu vào tuần 14 của thai kỳ, uống 100 mg, 5 lần hàng ngày, 4 giờ một lần khi thức.

Khi đẻ: Liều đầu, truyền tĩnh mạch 2 mg/kg, sau đó 1 mg/kg/giờ cho đến khi đẻ.

Trẻ sơ sinh: Uống 2 mg/kg/lần, 6 giờ một lần, bắt đầu ngay 8 – 12 giờ sau khi sinh và kéo dài trong 6 tuần.

Giảm liều

Người suy thận: Giảm 50% ở người bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 25 ml/phút.

Người suy gan: Giảm 75% liều bình thường hoặc tăng gấp đôi khoảng cách dùng thuốc bình thường ở người xơ gan.

Với người bệnh thiếu máu/giảm bạch cầu hạt: Cần điều trị với khoảng cách giữa các liều xa hơn. Nếu hemoglobin còn 75 – 90 g/lít hoặc bạch cầu trung tính dưới 1 X 109/lít, nên dùng thuốc 8 giờ một lần.

Ngừng điều trị nếu hemoglobin dưới 75 g/lít hoặc bạch cầu trung tính dưới 0,75 X 109/lít. Thường có sự hồi phục trong vòng 2 tuần và có thể điều trị lại với khoảng cách dùng thuốc 8 giờ một lần. Sau 2 đến 4 tuần tiếp, khoảng cách giữa các liều có thể giảm dần, tùy thuộc vào khả năng dung nạp của người bệnh.

Nên kiểm tra huyết học 2 tuần một lần, trong vòng 3 tháng đầu điều trị và sau đó mỗi tháng một lần.

Cần thông báo cho người bệnh biết dùng thuốc không theo đơn hoặc tự điều trị cũng có thể làm tăng nguy cơ độc tính.

Các thông số cần theo dõi khi điều trị: Hemoglobin, hematocrit, bạch cầu, thể tích trung bình hồng cầu (MCV).

Theo dõi các dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng, những xét nghiệm về diễn biến của HIV để thay đổi chế độ điều trị.

Mức CD4 và test thử tải lượng virus bằng phản ứng chuỗi polymerase RNA của HIV – 1 thường có ích cho việc đánh giá hiệu quả điều trị trên lâm sàng. Nên thử lại sau 1 tháng và mỗi 3 – 4 tháng.

Pha dung dịch tiêm

Pha loãng liều dùng với dung dịch tiêm dextrose 5% để có nồng độ không lớn hơn 4 mg/ml.

Tương tác thuốc

Thuốc làm giảm chuyển hóa zidovudin: Atovaquon, methadon, probenecid, acid valproic.

Thuốc làm giảm bài tiết zidovudin qua thận: Dapson, pentamidin và amphotericin B.

Dùng đồng thời với những thuốc độc với thận, độc với tế bào hoặc thuốc gây suy tủy như: Dapson, pyrimethamin, ganciclovir, flucytosin, ribavirin, interferon, vincristin, vinblastin, doxorubicin sẽ làm tăng nguy cơ phản ứng có hại.

Dùng đồng thời với paracetamol làm tăng tai biến về máu, tăng nguy cơ thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, đặc biệt khi dùng thời gian dài, có thể do giảm chuyển hóa zidovudin.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở 15 – 25oC. Tránh ánh sáng.

Sau khi pha loãng, dung dịch tiêm truyền bền vững 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh 2 – 8 oC. Nhưng vì không có chứa chất bảo quản, các dung dịch đã pha loãng nên dùng trong vòng 8 giờ nếu để ở 25oC hoặc 24 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh, để giảm thiểu khả năng nhiễm khuẩn. Không dùng nếu dung dịch biến màu.

Tương kỵ

Không được trộn dung dịch tiêm zidovudin với các dung dịch sinh học hoặc dung dịch keo (thí dụ chế phẩm máu, dung dịch có chứa protein).

Quá liều và xử trí

Những trường hợp quá liều cấp cả ở trẻ em lẫn người lớn, đã được thông báo ở mức liều lên tới 50 g.

Triệu chứng: Buồn nôn, nôn. Thay đổi về máu thường là nhất thời và không nặng. Một số người bệnh có những triệu chứng thần kinh trung ương không đặc hiệu như nhức đầu, chóng mặt, ngủ lơ mơ, ngủ lịm và lú lẫn.

Xử trí: Rửa dạ dày trong vòng 1 giờ hoặc cho dùng than hoạt

Ðiều trị hỗ trợ: Truyền máu, dùng vitamin B12 giúp cho phòng thiếu máu, có thể điều trị co giật bằng diazepam hoặc lorazepam.

Tăng thải trừ: Dùng nhiều liều than hoạt có thể có hiệu quả. Thẩm tách máu có thể loại được các chất chuyển hóa nhưng không có hiệu quả với zidovudin và nói chung không phải là cách thường dùng.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng A.