ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ BỆNH

Tổn thương nội mạc sớm-đặc điểm sinh bệnh học của đái tháo đường typ 2

Đây là một thể loại tổn thương ngày càng hay gặp ở người đái tháo đường typ 2 trẻ tuổi. Đặc điểm của nó là sự tổn thương đồng thời của hệ thống mạch máu lớn và nhỏ. Người ta rất khó phân tách nó thuộc nhóm bệnh nào của tổn thương mạch máu.

Lớp áo trong của thành mạch- tên gọi của lớp tế bào biểu mô, khi bị phá huỷ sẽ gây ra rối loạn điều hoà dòng chảy.

Nội mạc mạch máu là một lớp tế bào hình đa diện lót bên trong lòng mạch, tiếp xúc trực tiếp với dòng máu. Nội mạc có diện tích khá lớn và có tổng trọng lượng vào khoảng 2 kg. Trước đây nội mạc chỉ được xem như là một hàng rào bán thấm ngăn cách giữa dòng máu và khoảng kẽ. Hàng rào bán thấm này thuận tiện cho việc trao đổi nước và các phân tử nhỏ theo cơ chế vận chuyển thụ động hoặc chủ động.

Cùng với những tiến bộ của khoa học, đã có nhiều nghiên cứu đưa ra những bằng chứng cụ thể chứng minh rằng nội mạc là một “cơ quan nội tiết” thực sự, lớn nhất trong cơ thể, nó bao gồm tất cả các hoạt động chuyển hóa, tổng hợp và điều hoà rất nhiều chức năng.

Nội mạc đóng vai trò quan trọng trong sự ổn định nội môi của hệ mạch máu thông qua việc giải phóng các chất tự tiết và cận tiết. Nội mạc được xem như là “cơ quan” đầu tiên và quan trọng chống lại sự phát triển của xơ vữa động mạch. Sự toàn vẹn của những tế bào nội mạc là một trong những yếu tố quan trọng cho việc thực hiện chức năng của chúng.

Lớp nội mạc có vai trò bảo vệ thành mạch chống lại sự phát triển của xơ vữa động mạch do chúng có khả năng sản xuất ra một số yếu tố không chỉ điều hoà trương lực mạch máu, ức chế tập kết và bám dính tiểu cầu, mà còn ức chế sự phát triển của tế bào cơ trơn, ức chế sự bám dính của bạch cầu.

Chức năng điều hoà trương lực mạch máu

Nhờ khả năng vừa sản xuất ra các yếu tố co và giãn mạch. Sự cân bằng giữa các yếu tố co mạch và các yếu tố giãn mạch tạo nên trương lực mạch máu.

ở người khoẻ mạnh, tác động giãn mạch chiếm ưu thế. Các yếu tố giãn mạch bao gồm oxid nitric (NO), prostacyclin (PGI2), yếu tố tăng khử cực xuất phát từ nội mạc (EDHF – Endothelium derived hyperpolarizing factor). v.v.

Các yếu tố co mạch gồm có endothelin-1 (ET-1), angiotensinll (AT II), thromboxan A2 (TXA2), prostaglandin H2 (PGH2)…

• Các yếu tố giãn mạch

– Oxid, nitric (NO).

Furchgott và Zawadzki (1980) đã chứng minh được vai trò không thể thiếu của tế bào nội mạc trong đáp ứng giãn mạch với acetylcholin ngoại sinh ở động mạch được phân lập từ thỏ. Các tác giả này đặt tên cho yêu tô giãn mạch đó là EDRF (Endothelium – derived relaxing factor- yếu tố giãn mạch có nguồn gốc nội mạc).

Năm 1987, Palmer và cộng sự đã xác nhận EDRF chính là NO. Từ đó vai trò sinh học của nội mạc và của NO đã được nghiên cứu rộng rãi trên người và động vật. Cho đến nay người ta thấy rằng NO là yếu tố giãn mạch chính và quan trọng nhất trong hệ thống các yếu tố có khả năng gây giãn mạch có nguồn gốc nội mạc.

Oxid nitric được tạo ra bởi sự oxy hoá L – Arginin dưới tác dụng của enzym nitric oxid-synthase (NOS) và sự hiện diện của NADPH. sản phẩm của sự oxy hoá này gây ra hiện tượng giãn mạch và giãn các tế bào cơ trơn thông qua tác dụng trung gian là protein G. NO tác động lên tế bào cơ trơn với sự có mặt của guanylat cyclase dẫn đến sự gia tăng của guanosin monophosphat vòng (cGMP) nội bào. cGMP làm giảm Ca^{2 +} nội bào và gây giãn mạch.

Ngoài ra, NO còn ức chế tập kết tiểu cầu cũng thông qua tác dụng của cGMP và do đó có tác dụng chống đông máu. NO cũng ức chế sự phát triển của tế bào cơ trơn, ức chế tổng hợp các phân tử bám dính, đôi kháng với endothelin-1 (ETl). Nhờ có trọng lượng phân tử thấp, lan truyền nhanh chóng và có thời gian bán huỷ ngắn (vài giây) cho nên NO thích nghi với sự thay đổi liên tục của thành mạch gây ra bởi tác động của dòng máu.

– Prostacyclin (PGI2):

PGI2 cũng là một yếu tố giãn mạch quan trọng. PGI2 được sản xuất từ acid arachidonic. PGI2 được bài tiết bởi sự kích thích của bradykinin và adenin nucleotid. PGI2 bị hoạt hóa bởi adenyl cyclase và cAMP nội bào. PGI2 có thời gian bán huỷ ngắn và hoạt động trong cả 2 hệ tiểu tuần hoàn và đại tuần hoàn. PGI2 có vai trò quan trọng trong tương tác giữa nội mạc và tiểu cầu, ngăn cản sự hình thành và phát triển huyết khối.

– Yếu tố tăng khử cực nguồn gốc nội mạc (EDHF):

Khi nội mạc bị kích thích bởi các chất trung gian hoá học (như acetylcholin) thì yếu tố tăng khử cực của những tế bào cơ trơn nằm dưới nội mạc được phóng thích gây ra hiện tượng giãn mạch. Qúa trình giãn mạch được lan truyền trong mạch máu và yếu tố làm tăng khử cực này được gọi là “yếu tốtăng khử cực có nguồn gốc nội mạc” – EDHF được sản xuất từ nội mạc và được hoạt hóa khi kênh K+/ATP mở trong tế bào cơ trơn của mạch máu.

• Các yếu tố co mạch:

Endothelin (ET):

Endothelin là một peptid có 21 acid amin, endothelin có hiệu lực co mạch mạnh. Endothelin có 3 dạng đồng phân, trong đó chỉ có endothelin-1 (ET\) được giải phóng từ những tế bào nội mạc. ETj được giải phóng trong tình trạng giảm oxy huyết và bị kích thích bởi noradrenalin.

Tác dụng sinh học của endothelin thông qua 2 cặp receptor riêng biệt là ET_aR và ET_hR. ET_aR nằm trong tế bào cơ trơn, khi ET, gắn vào ET_aR sẽ gây tăng calci nội bào dẫn đến co mạch. ET_BR có ở cả trong tế bào nội mạc và trong tế bào cơ trơn. Khi ET, gắn vào ET_BR trong tế bào nội mạc sẽ gây tăng giải phóng EDHF và PGI₂ do đó gây giãn mạch. Ngược lại, khi ETj gắn vào ET_BR trên tế bào cơ trơn lại gây co mạch. Tuy nhiên, ET_AR có ái lực mạnh với ETj trong khi ET_BR gắn với tất cả các loại ET với ái lực ngang nhau. Do đó, tác dụng co mạch của ETi là tác dụng chiếm ưu thế. ETj có thời gian bán huỷ ngắn và nó có nồng độ thấp ở những người khoẻ mạnh. ETj cũng có cơ chế điều hoà ngược để duy trì sức cản ngoại biên.

Angiotensin II:

Angiotensin II được tạo thành từ angiotesin I dưới tác dụng của các men chuyển (Angiotesin converting enzym- ACE) cố định trên màng tế bào nội mạc. Angiotensin(AT) II gắn vào receptor angiotesin của tế bào nội mạc và kích thích sản xuất ET-1 và các chất trung gian khác như PAI (plasminogen activator inhibitor) gây co mạch và kích thích tạo thành huyết khối. Ngoài ra, angiotensin II còn tác động đến sự phát triền của tế bào cơ trơn của mạch máu, tác động làm chậm sự chết của tế bào theo chương trình, sự di trú của tế bào, sự thay đổi của các chất cơ bản. Tất cả các chức năng đó dẫn đến sự tổ chức lại mạch máu và sự biến đổi ở lớp nội mạc.

• Các yếu tố co mạch nguồn gốc nội mạc (EDCFs-Endothelium Derived Contracting íactor):

Trong những điều kiện nhất định, nội mạc tổng hợp và giải phóng EDCFs gây nên hiện tượng co mạch. EDCFs bao gồm prostaglandin H2 và thromboxan A2, chúng có những receptor đặc hiệu trong tế bào cơ trơn. Ion âm superoxid cũng có tác dụng như một chất co mạch vì chúng làm nhiệm vụ tiêu huỷ NO. Sự sản xuất EDCFs được kích thích bởi tình trạng giảm oxy huyết, huyết áp và các chất trung gian hoá học khác.

• Các tác nhân kích thích nội mạc:

Các yếu tố thần kinh thể dịch

+ Các chất trung gian hoá học: Acetylcholin, bradykinin và histamin.

+ Các hormon: Catecholamin, vasopressin.

+ Các chất có nguồn gốc từ tiểu cầu: Adenosin diphosphat và serotonin.

+ Thrombin (T).

Các tác nhân này gây giải phóng các yếu tố giãn mạch hoặc co mạch thông qua sự hoạt hóa các receptor đặc hiệu ở nội mạc, từ đó gây ra những thay đổi của trương mạch máu.

• Các tác nhân vật lý:

Bên cạnh các tác nhân sinh hoá tác động lên thành mạch, các tác động cơ học cũng gây giãn mạch thông qua các receptor cơ học trên bề mặt các tế bào nội mạc.

Kích thích chà xát (shear stress): Lực này song song với thành mạch và được tạo ra bởi sự chà xát giữa dòng máu chảy trong mạch và thành mạch. Như vậy, chỉ có bề mặt của lớp tế bào bên trong của mạch máu tức là lớp nội mạc bị tác động của sự kích thích chà xát này. Kích thích chà xát tác động lên thành mạch trực tiếp vào lớp nội mạc và lớp dưới nội mạc. Do đó, chỉ một thay đổi nhỏ về tốc độ dòng chảy cũng liên quan đến sự hoạt hóa của receptor nhận cảm cơ học.

Áp lực thuỷ tĩnh: Véc tơ lực này vuông góc với thành mạch gây ra bởi áp lực thuỷ tĩnh của máu. Áp lực thuỷ tĩnh tác động lên thành mạch gây ảnh hưởng đến tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn, và chất ngoại bào.

• Tác động bơm máu của tim:

Tương tự như tác động trà sát, khi tim đập, dòng máu chảy trong mạch sẽ tạo ra những kích thích có chu kỳ lên thành mạch, tác động này kích thích nội mạc sản xuất ra các yếu tố hoạt mạch, đặc biệt là các yếu tố co mạch thông qua các tác động cơ học.

• Sự giảm oxy huyết và thiếu máu:

Tình trạng giảm oxy huyết và thiếu máu sẽ kích thích nội mạc sản xuất NO và prostacyclin do đó có hiện tượng giãn mạch. Người ta đã chứng minh được rằng sự giãn mạch gây ra bơi tình trạng giảm oxy huyết của những mạch máu sẽ bị ức chế đáng kể bởi những chất ức chế tổng hợp NO.

Các chức năng khác của nội mạc

• Nội mạc là một màng bán thấm:

Trong trạng thái sinh lý, nội mạc sản xuất ra các phân tử bám dính giúp cho tế bào thực hiện được các chức năng khác nhau như: chức năng phát triển, chức năng di trú và chức năng đáp ứng của tế bào với môi trường bên ngoài. Những phân tử bám dính bao gồm selectin, đặc biệt là selectin-E, và hệ thống những tế bào miễn dịch bao gồm những phân tử kết dính nội bào (ICAMs -Intercellular cell adhension molecules), phân tử kết dính tế bào mạch (VCAM-1 – Vascular cell adhension molecule) và những phân tử kết dính tiểu cầu/tế bào nội mạc (PECAM-1 – Pletelet/endothelial cell adhension molecules). Các phân tử này đều có vai trò quan trọng trong sự bám dính và xuyên mạch của các tế bào máu. Điều hoà sự bám dính của bạch cầu vào thành mạch là nhiệm vụ của các integrin-một loại protein được tạo ra từ sự tương tác giữa những tế bào bạch cầu đã được hoạt hóa và ICAMs.

• Nội mạc sản xuất các chất chống huyết khối và các chất tạo huyết khối:

Nội mạc sản xuất yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức [tissue-type plasminogen activator = (t-PA)], một chất có hiệu lực phân giải huyết khối. t-PA được tạo ra trong qúa trình đáp ứng với các tác nhân kích thích như noradrenalin, thrombin, vasopressin và sự cả sự ứ trệ không lưu thông của tuần hoàn. Tế bào nội mạc cũng sản xuất các chất PGI₂ hoặc thromboxan A₂ (TXAọ), các chất này có tác dụng phân giải huyết khối.

Bên cạnh các yếu tố chống huyết khối, tế bào nội mạc có thể sản xuất yếu tố tạo huyết khối và đông máu là von Willebrand (von Willebrand factor = vWF), yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen (plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)), yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF). Các yếu tố này được tạo ra khi có tình trạng viêm hoặc các chất kích thích khác như interleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNF-a), lipopolysaccharid và LDL bị oxy hoá.

Như vậy, thông qua các hoạt động chuyển hóa, tổng hợp và điều hoà, sự toàn vẹn của hệ thống nội mạc có vai trò quan trọng đảm bảo sự ổn định nội môi của hệ mạch máu.

Rối loạn chức năng nội mạc

Rối loạn chức năng nội mạc, về mặt hình thái, là sự thay đổi kiểu hình của nội mạc mạch máu từ trạng thái ổn định sang trạng thái không ôn định, không có khả năng thích ứng với những thay đổi của cơ thê. Trạng thái này được đặc trưng bởi mất hoặc rối loạn điều hoà sự ổn định nội môi. Nói cách khác, rối loạn chức năng nội mạc là hậu quả của các tôn thương thực sự của tế bào nội mạc. Những rối loạn này tác động đến chức năng điều hoà trương lực mạch máu, chức năng thấm của nội mạc, sự cân bằng giữa đông máu và phân giải fibrin. Các rối loạn hình thái và chức năng nội mạc cũng tạo ra sự thoát mạch của bạch cầu, sự tăng sinh của các tế bào cơ trơn mạch máu.

Rối loạn chức năng nội mạc làm tăng bám dính ảnh hưởng đến di chuyên của các bạch cầu, các tế bào đơn nhân, đại thực bào, các lipoprotein vào trong thành động mạch. Đây là giai đoạn đầu tiên tạo nên các tế bào bọt trong quá trình xơ vữa động mạch.

Rối loạn chức năng nội mạc làm giảm sản xuất NO và prostacyclin làm tăng khả năng bám dính tiểu cầu và đồng thời là sự tăng sản xuất các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor – PDGF), yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (platelet activating factor – PAF). Hậu quả cuối cùng là co mạch, di trú và tăng sinh của các tế bào cơ trơn.

In vivo, đặc trưng của tổn thương nội mạc khởi đầu bằng sự giảm sút các yếu tố giãn mạch và tăng các yếu tố co mạch. Zeiher và cộng sự đã phát hiện thấy có hiện tượng rối loạn chức năng nội mô trong tuần hoàn vành ở những người bệnh có nguy cơ cao về bệnh tim mạch nhưng không có bất cứ bằng chứng nào của xơ vữa khi chụp mạch. Một số tác giả đã chứng minh rằng sự suy giảm chức năng nội mạc liên quan đến tuổi, tăng cholesterol máu, hút thuốc lá, tăng huyết áp, bệnh đái tháo đường và suy tim. Người ta cũng thây rối loạn chức năng nội mạc xảy ra từ rất sớm, trước khi có tăng huyết áp. Những rối loạn này có cả ở những người khoẻ mạnh không có yếu tố nguy cơ tim mạch nhưng có tiền sử gia đình có bệnh mạch vành. Dấu hiệu xảy ra sớm biêu hiện bằng sự suy giảm các chất giãn mạch có nguồn gốc nội mạc. Như vậy có thể đặt câu hỏi liệu có thể có yếu tố gen trong sinh bệnh học điểu hoà chức năng bài tiết của các tế bào nội mô?.

Như vậy, khi chức năng nội mạc bị rối loạn bởi các tác nhân khác nhau, cân bằng của các chất hoạt mạch bị phá vỡ, sản phẩm NO giảm xuống dẫn đến tăng hiện tượng co mạch, tăng kết dính tiểu cầu, các bạch cầu đơn nhân sẽ bám vào lớp nội mạc và xâm nhập vào lớp dưới nội mạc của thành mạch máu và chuyển thành đại thực bào khi có sự hiện diện của LDL-C đã bị oxy hoá, các tế bào đại thực bào sẽ phóng thích ra các yếu tố tăng trưởng, đưa đến sự hình thành các tổn thương ở lớp nội mạc khởi đầu cho quá trình xơ vữa động mạch.

Đái tháo đường và rối loạn chức năng tế bào nội mạc

Nhiều nghiên cứu cho thây, có sự rổì loạn chức năng nội mạc ở người bệnh đái tháo đường. Đó là quá trình suy giảm tác dụng của NO nội mạc gây ra bởi giảm tổng hợp và tăng giáng hoá. Có một số đặc điểm cần lưu ý:

• Trong bệnh đái tháo đường quá trình giáng hoá của glucose theo con đường polyol sẽ làm suy giảm tỷ lệ NADPH/NADP⁺ và tăng tỷ lệ NADH/NAD⁺ trong bào tương. Chính sự bất thường về các tỷ lệ này làm mất khả năng hồi phục của các phân tử chống oxy hoá và tăng sản xuất các các anion superoxid (0₂~)-
• Glucose cao trong máu sẽ tăng phân giải thành diacylglycerol (DAG) và tăng hoạt hóa protein kinase Các chất này sẽ ức chế nitric oxid synthase (NOS) nội mạc và tăng sản xuất các chất prostaglandin. Bên cạnh đó, protein kinase c hoạt hóa cũng gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc nội mạc như: VEGF (vascular endothelial growth factor), EGF (epidermal growth factor), TGFp (transíbrming growth factor P) làm thúc đẩy hiện tượng di trú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu. Sự hoạt hóa protein kinase c cũng làm tăng nồng độ ET-1. Ngoài ra, người ta cũng ghi nhận sự tăng nồng độ của PAI-1, Von Willebrand, tăng yếu tố X (yếu tố chưa được biết đến), fibrinogen hoạt hóa đồng thời có sự suy giảm của prostacyclin ở người bệnh đái tháo đường typ 2. Hậu quả của sự rối loạn thăng bằng này là rổì loạn chức năng thành mạch, tạo điều kiện tổn thương lớp tế bào nội mô, tạo mảng xơ vữa.
• Tăng glucose máu sẽ tạo ra nhiều sản phẩm đường hoá cuối cùng (AGE – advanced glycation end Products) thông qua con đường hoạt hóa protein không cần enzym. AGE gây bất hoạt NO và tăng tính nhạy cảm của LDL-C với sự oxy hoá. Sự tương tác giữa AGE và receptor đặc hiệu của chúng (RAGE) trên tế bào nội mạc dẫn đến tăng thrombomodulin và hoạt hóa các receptor của các cytokin như interleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNF a) và các yếu tố tăng trưởng dẫn đến hiện tượng di trú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu.
• Tình trạng glucose máu tăng cao còn làm tăng nồng độ VCAM-1 trong huyết tương cũng như các phân tử bám dính khác (như E- Selectin) – cơ chế chưa biết rõ. Sự thay đổi tính thấm của mạch máu này thuận lợi cho sự di trú của các tế bào đơn nhân và các monocyte sẽ biến đổi thành các đại thực bào và sau đó là các tế bào bọt.
• Quá trình tự gluco – oxy hoá, sự đường hoá protein không cần enz.ym và giảm các chất chống oxy hoá trong môi trường đường máu cao dẫn đến tạo ra các gốc tự do (bao gồm superoxid anion, gốc hydroxyl and hydrogen peroxid). Các gốc tự do mới được hình thành gây ức chế hoạt tính sinh học của NO bởi quá trình làm giảm tổng hợp NO tại tế bào nội mạc và bất hoạt NO ở khu vực dưới nội mạc. Hậu quả là ngăn chặn khả năng giãn mạch của các tế bào cơ trơn. NO còn nhanh chóng phản ứng với 0₂ để tạo thành peroxynitri sản phẩm này thúc đẩy sự oxy hoá LDL.
• Ở người bệnh đái tháo đường còn có sự suy giảm các tác nhân chống oxy hoá, suy giảm các enzym gây tiêu huỷ các gốc tự do tự nhiên của cơ thể như: SOD (superoxid dismutase), CAT (catalase) và GTP (glutathion peroxidase). Ngoài ra, một số chất chống oxy hoá khác cũng bị suy giảm như ascorbat, tochopherol. Nguyên nhân của sự suy giảm này do sự giảm sút NADPH bởi con đường polyol hoặc do sự đường hoá cũng như sự bất hoạt của các protein chống oxy hoá.
• Tình trạng kháng insulin thường thấy ở người bệnh đái tháo đường typ 2 cũng là nguyên nhân gây rối loạn chức năng của tế bào nội mô.

Insulin tác động vào chức năng tế bào nội mạc bằng cả 2 cách: trực tiếp hoặc gián tiếp. Trực tiếp là do insulin là chất truyền tin thứ 2 trong quá trình tổng hợp NO cơ sở. Gián tiếp, là vì insulin hoạt hóa tổng hợp NO theo con đường từ L-argynin.

Trong tình trạng kháng insulin, sản phẩm NO giảm xuống. Mặt khác, khi có tình trạng kháng insulin sẽ tăng sản xuất các acid béo tự do càng làm suy giảm chức năng tế bào nội mạc.

Tóm lại, khi hàm lượng glucose máu tăng cao đã kéo theo hàng loạt các biến đổi ngay trong phạm vi môi trường của hệ mạch máu. Hậu quả là bất hoạt các chức năng của hệ thống nội mạc, tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển của tổn thương xơ vữa mạch máu.

Lớp áo ngoài của thành mạch

Gồm lớp cơ hoặc mô đàn hồi cũng có thể bị phá huỷ, làm mất khả năng đàn hồi của thành mạch.

Đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ độc lập với bệnh lý mạch vành

Đái tháo đường là yếu tố nguy cơ cho nhiều bệnh mạn tính, đặc biệt là bệnh tim mạch, bệnh mắt (mù loà, đục thuỷ tinh thể), suy thận, bệnh lý thần kinh (tự động và ngoại vi), gây tổn thương chi dẫn đến cắt cụt chi.

Người bị mắc bệnh đái tháo đường có nguy cơ bệnh mạch vành tăng từ 2 – 3 lần so với người bình thường. Bệnh lý mạch vành của những phụ nữ bị mắc bệnh đái tháo đường cũng tăng cao, gần như tương đương với nam giới bị mắc bệnh đái tháo đường, ngay cả ở trước tuổi mạn kinh.

• Ở người dái tháo đường typ 2

Bệnh lý mạch máu lớn (mạch vành, mạch não và mạch ngoại vi) chiếm tới 80% nguyên nhân gây tử vong. Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh mạch máu xuất hiện ở lứa tuổi trẻ hơn (so với người không bị mắc bệnh đái tháo đường)

• Ở người đái tháo đường typ 1

Mặc dù tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành thấp hơn so với người mắc bệnh đái tháo đường typ 2, nhưng nếu so vâi người cùng tuổi không bị đái tháo đường thì vẫn cao hơn gấp 11 lần. Bệnh động mạch vành tim gây tử vong vào khoảng 25% người đái tháo đường trước 20 tuổi, tử vong do các bệnh lý khác của tim 27%; do đột quỵ 6% ở người đái tháo đường typ 1 dưới 45 tuổi. Bệnh lý thận ở người đái tháo đường typ 1 có tăng huyết áp chiếm một tỷ lệ lớn trong số các nguyên nhân gây tử vong. Các yếu tố khác như tăng huyết áp – tỷ lệ bệnh này cao ở người đái tháo đường typ 1 so với người thường – hút thuốc lá và những bất thường về chuyến hoá lipid, đều làm tăng nguy cơ tổn thương mạch máu.

Những bất thường về chuyển hóa lipid có ảnh hưởng khác nhau, phụ thuộc vào đặc điểm của nhóm quần thể nghiên cứu như tuổi, giới, typ đái tháo đường, mức độ béo phì, tình trạng quản lý glucose máu, thuốc sử dụng và tình trạng các tuyến nội tiết khác như tuyến giáp, tuyến thượng thận. Người bệnh đái tháo đường typ 1 nếu glucose máu được kiếm soát tốt, thì nồng độ lipid không khác với nhóm chứng cùng nhóm tuổi và khả năng tình dục cũng không bị ảnh hưởng.

Thực tế nồng độ cholesterol, tỷ lệ cholesterol toàn phần và HDL-C (CHOLESTEROL/HDL), nồng độ triglycerid, ở người bệnh đái tháo đường typ 1 kiểm soát glucose máu kém đều cao hơn so với người bình thường. Chúng là những yếu tố nguy cơ với bệnh lý mạch vành. Ngay cả khi nồng độ lipid máu ở mức chấp nhận được, sự phân huỷ các lipoprotein bình thường và cả các lipoprotein có kết cấu bất thường khác do đái tháo đường cũng có thể làm nặng thêm quá trình xơ vữa mạch.

Microalbumin niệu dương tính cũng là một yếu tố nguy cơ với bệnh lý mạch vành. Nhiễm toan ceton ở người đái tháo đường có thể có liên quan với tăng nồng độ triglycerid máu cao nhất thời.

Xác định sớm các biến chứng để có can thiệp phù hợp, đóng vai trò quyết định, quan trọng trong việc làm giảm tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong do biến chứng mạch máu gây ra. Điều mà các nhà thực hành cần nhớ là các triệu chứng của bệnh không giống như người không bị đái tháo đường. Ví dụ, nếu bị bệnh mạch vành thay vì đau ngực người bệnh lại cảm thấy khó thở.

Bệnh mạch vành tim, bệnh mạch máu ngoại vi, bệnh mạch máu não thường xảy ra sớm với các mức độ nặng hơn ở những người đái tháo đường. Chính vì thế, ngày nay người ta coi đái tháo đường là yếu tố nguy cơ bậc nhất với bệnh xơ vữa động mạch vành.

Béo phì và hội chứng chuyển hóa

Ngoài chỉ số BMI khác nhau theo dân tộc, theo vùng địa lý, người ta còn chú ý đến dạng béo phì. Nguy hiểm nhất là thể béo trung tâm – (tỷ lệ W/H trên 0,9 ở nam và trên 0,75 ở nữ). Người béo phì, có W/H cao, có tăng huyết áp, có rối loạn lipid máu thì tỷ lệ bệnh tim mạch cao hơn chỉ có béo phì đơn thuần.

Tăng huyết áp và hút thuốc lá

Là những yếu tố nguy cơ chính của bệnh lý mạch vành. Một điều tra ở lứa tuổi 22 – 44 thấy, có 29% người đái tháo đường có tăng huyết áp, hút thuốc lá có bệnh lý mạch vành (so với 8% bệnh mạch vành ở nhóm người không bị đái tháo đường).

ít hoạt động thể lực

Cũng là yếu tố nguy cơ cho bệnh tim mạch cho cả người bệnh đái tháo đường và không đái tháo đường.

Bệnh lý về thận

Các tổn thương thận, dù mới mắc với mức độ nhẹ như chỉ có microalbumin niệu cũng là dấu hiệu báo trước có yếu tố nguy cơ cho bệnh mạch máu.

Sinh lý bệnh của các biến chứng tim mạch do đái tháo đường.

Tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở những người mắc bệnh đái tháo đường được giải thích một phần bằng sự tụ hợp của các yếu tố nguy cơ, nhất là rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tăng glucose máu mạn tính, tăng insulin máu và rối loạn các yếu tố tiền đông máu.

Mức insulin, đề kháng insulin, và tăng glucose máu

Đề kháng insulin, thường có nhiều năm, thậm chí hàng chục năm, trước khi khởi phát lâm sàng bệnh đái tháo đường. Kháng insulin có liên quan với các yếu tố gây xơ vữa như tăng huyết áp, các bất thường lipid và tình trạng rối loạn tiền đông máu. Các yếu tố này vừa là nguyên nhân, vừa là yếu tố thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch nhiều năm trước khi xuất hiện tăng glucose máu. Một số nghiên cứu đã cho thấy có sự tương quan nghịch giữa độ nhạy cảm insulin và xơ vữa động mạch. Các nhà nghiên cứu sử dụng dữ liệu của nghiên cứu Bruneck đã cho thấy, những yếu tố nguy cơ này có mặt ở 84% người bệnh đái tháo đường týp 2. Một thực tế là, tỷ lệ mắc bệnh tim mạch tăng rõ rệt ở những người bệnh có rối loạn dung nạp glucose và/ hoặc suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói( pre-diabetes) tương tự như ở những người có đái tháo đường týp 2 mới được chẩn đoán. Tuy cho đến nay người ta chưa tìm thấy sự liên quan rõ ràng giữa mức độ hoặc độ nặng của các biến chứng mạch máu lớn với thời gian hoặc mức độ nặng của đái tháo đường týp 2. Muốn tìm được mối liên quan này điều kiện bắt buộc là phải biết khi nào thì xuất hiện đề kháng insulin.

Vấn đề còn là mức insulin huyết tăng có tác động trực tiếp vào tim mạch như thế nào? Mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào những yếu tố nào?. Câu hỏi này được đặt ra khi Despres và cs công bố một nghiên cứu theo dõi 2000 nam giới đái tháo đường không có bệnh tim mạch lâm sàng rõ ràng trong 5 năm; kết quả: những người có biến cố tim mạch thì có mức insulin huyết tăng 18% cao hơn so với nhóm chứng.

Mức glucose huyết tăng là một yếu tố nguy cơ quan trọng với bệnh tim mạch. Anderson và Svardsudd đã chứng minh mức glucose huyết tăng lúc đói liên quan độc lập với tử vong do mọi nguyên nhân và do tim mạch. Nghiên cứu tim San Antonio cũng có kết luận tương tự đối với những đối tượng ở tứ phân vị cao nhất của đường máu, những người có tăng 4,7 lần nguy cơ bệnh tim mạch so với những người ở 2 tứ phân vị thấp nhất gộp lại.

Mốĩ liên quan trực tiếp giữa mức glucose máu và bệnh tim mạch cũng khá chặt chẽ ở người bệnh đái tháo đường týp 1; tăng 1% HbA1c làm tăng gấp đôi khả năng mắc các bệnh tim mạch. Người ta cũng thấy mối liên quan trực tiếp giữa mức glucose huyết với các biến chứng lâm sàng như nhồi máu cơ tim, đột qụy.

Rối loạn lipid máu

Một cơ chế quan trọng trong quá trình phát triển xơ vữa động mạch do đái tháo đường là rối loạn lipid máu. Đặc điểm trung tâm của rối loạn lipid máu đái tháo đường là tăng mức VLDL do cả tăng sản xuất VLDL và giảm dị hóa các lipoprotein giàu Ttriglycerid, bao gồm các chylomicron. Tăng sản xuất VLDL ở gan xảy ra trong quá trình đáp ứng với tăng cung cấp các acid béo tự do. Tăng lượng acid béo tự do thường từ hai nguồn chính là do giảm thu nhận acid béo tự do ở cơ vân và tăng cung cấp acid béo tự do từ mô mỡ( do tăng khốĩ lượng mô mỡ liên quan đến béo trung tâm, béo tạng).

Sự tăng các lipoprotein giàu triglycerid tích tụ lại không chỉ do tăng sản xuất VLDL mà còn do giảm dị hóa các lipoprotein chứa triglycerid. Lipoprotein lipase, có vai trò quan trọng trong chuyển hóa các lipoprotein giàu triglycerid, đặc biệt là các chylomicron. Các Lp bị giảm đi trong bệnh đái tháo đường týp 2, nhất là khi mức glucose máu không được kiểm soát tốt.

Tăng mức các lipoprotein giàu triglycerid còn làm tăng cung cấp cơ chất cho cholesterol ester transíer protein (CETP). Qúa trình này thúc đẩy dòng cholesterol từ các hạt HDL, dẫn đến giảm mức HDL, một đặc điểm thường gặp trong đái tháo đường týp 2. Tuy nhiên các cơ chế khác cần phải được nghiên cứu, vì mức HDL thấp vẫn có thể xảy ra khi không có tăng triglycerid máu. Mức độ giảm HDL thường không liên quan đến mức độ kiểm soát mức glucose máu hoặc với phương pháp điều trị đái tháo đường týp 2. Cơ chế của tác động bảo vệ của HDL chống lại xơ vữa động mạch có thể là khả năng ngăn chặn sự o-xy hóa LDL. Vấn đề khác cũng cần lưu tâm là có thể có những khác biệt về chất lượng của HDL của người bệnh đái tháo đường kiểm soát kém làm cho khả năng hoạt động chổng o-xy hóa của nó ít hiệu quả hơn so với HD1 của người bình thường.

Tuy tăng rõ rệt LDL-c không phải là đặc trưng của rối loạn lipid máu ở người bệnh đái tháo đường typ 2, nhưng có thể có những khác biệt về dưới týp LDL ở những đối tượng này. Cụ thể là LDL nhỏ hơn và đặc hơn so với các hạt LDL điển hình; những hạt LDL nhỏ và đặc hơn này có xu hướng bị o-xy hóa lớn hơn, làm tăng quá trình xơ vữa động mạch.

Tăng stress o-xy hóa trong đái tháo đường

Gần đây có bằng chứng rằng tăng stress o-xy hóa trong đái tháo đường là yếu tố góp phần vào quá trình phát triển của các biến chứng đái tháo đường. Tăng stress có thể là hậu quả do giảm sự có mặt của các chất chống o-xy hóa như acid ascorbic, vitamin E, acid uric và glutathion. Thêm vào đó, có thể có tăng các sản phẩm peroxid hóa lipid và các sản phẩm superoxid anion, điều có thể dẫn đến thay đổi chức năng mạch máu.

Tăng stress o-xy hóa còn có thể là kết quả của một số con đường, tạo ra các sản phẩm tận của glycat hóa mạnh; hình thành LDL nhỏ và đặc; tăng hoạt tính polyol; hoặc mất cân bằng tình trạng o-xy hóa khử. Sự hoạt hóa con đường polyol này có thể do sự chuyển glucose thành sorbitol nhò các aldolase reductase. Các sản phẩm này có liên quan đến các biến chứng vi mạch.

Nghiên cứu đánh giá dự phòng bệnh tim bằng chất chống o-xy hóa- vitamin E với liều 400 UI trong thời gian trung bình 4,5 năm đã không có hiệu quả rõ rệt đối với tử vong và bệnh tim mạch ở cả hai đối tượng, những người bệnh đái tháo đường và người không mắc đái tháo đường. Nhưng trị liệu với liều cao vitamin E (1800 IU /ngày) có khả năng làm bình thường hóa các bất thường huyết động ở võng mạc và cải thiện chức năng võng mạc.

Stress o-xy hóa cũng có vai trò trong sự hình thành một số AGE, bao gồm pentosidin và N-e-carboxymethyllysine (CML), hoạt hóa con đường diacylglycerol-protein kinase c (DAG-PKC).

Các sản phẩm tận của glycat hoá trong đái tháo đường

Các AGE xuất hiện như kết quả của quá trình glycat hóa không enzym các lipid và protein. Ban đầu, một cầu đồng hóa trị không ổn định xuất hiện giữa aldehyde cuả phân tử glucose và chuỗi bên của các amino acid của cả đường và lipid. Cụ thể là glucose được kết nối đồng hóa trị với các gốc lysine trên các protein, tạo thành các gốc fructose- lysine. Phản ứng này dẫn đến sự phát triển của bazơ Schiff, mà đến lượt nó lại gây phản ứng hóa học để tạo thành ketoamine, được gọi là sản phẩm Amadori. Những sản phẩm này gây tổn thương quá trình o-xy hóa, chúng được tích luỹ lại và gây độc đối với các protein. Những sản phẩm này bao gồm CML và pentosidine. Trong thực tế tăng mức pentosidine và CML trong máu luôn có tương quan với mức độ nặng của các biến chứng đái tháo đường, bao gồm bệnh thận, bệnh võng mạc và bệnh mạch máu. Một sản phẩm Amadori là hemoglobin glycat hóa (hoặc glycosyl hóa)Alc(HbA1c), thường được sử dụng để theo dõi chất lượng kiểm soát glucose máu ở người bệnh đái tháo đường. Vì cả o-xy hóa và glycat hóa gốc tự do đều có liên quan đến quá trình tạo ra thành phẩm, các chất này được gọi là các sản phẩm glyoxy hóa( glyoxydation product).

Các AGE liên kết chéo với các protein cấu tạo nên chất ngoại bào và màng đáy của mạch máu; hậu quả là làm giảm độ hòa tan và giảm quá trình giáng hóa bằng enzym. Sự hình thành AGE cũng ngăn chặn sự lắp ráp các protein màng đáy, do đó làm thay đổi chức năng của chúng. Hậu quả này lại làm thay đổi khả năng của các tế bào gắn vào các cơ chất của chúng.

Các AGE có nguồn gốc từ quá trình o-xy hóa các lipid. Các chuỗi bên của các acid béo không bão hòa bị o-xy hóa, sẽ tạo ra các đoạn chứa carbonyl phản ứng [malondialdehyde (MDA), glyoal 4-hydroynonenal (4- HNE)] và sau đó phản ứng với các nhóm amino, chủ yếu là các gốc lysine.

Tăng glycat hóa, o-xy hóa và glyoxy hóa các lipoprotein có thể là nguyên nhân của quá trình phát triển bệnh mạch máu lớn trong bệnh đái tháo đường. Chắc chắn mức LDL-apoprotein và LDL-lipid bị biến đổi bởi AGE ở những người mắc đái tháo đường tăng cao so với những người không mắc đái tháo đường. Cũng có thể suy luận rằng, chất lượng kiểm soát glucose máu và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác, sự phát triển của các biến chứng mạch máu sẽ phụ thuộc vào sự khác biệt về stress o-xy hóa cũng như mức( nồng độ) các chất o-xy hóa ở mô.

Vlassara và cs phát hiện ra được một thụ thể của các AGE trên monocyte/đại thực bào, được gọi là RAGE( Receptor for ACEs). Sự tương tác với AGE và thụ thể của nó có thể làm giải phóng các cytokin, yếu tố hoại tử u (TNF) và interleukin-1. Các cytokin khác cũng được tìm thây như yếu tố tổng hợp và giải phóng hoạt tính tiền đông máu và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF)- được bài tiết bởi các tế bào nội mạc, cũng như sự cảm ứng yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF-AA). Các yếu tố này đều có thể là nguyên nhân gián tiếp gầy tăng sinh nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn, ngoài ra, tăng tương tác với thụ thể AGE còn làm tăng khả năng hoạt động của phân tử kết dích mạch (VCAM), dẫn đến tăng xơ vừa động mạch.

Vai trò quan trọng của thụ thể AGE trong quá trình phát triển xơ vữa động mạch ngày càng được quan tâm, nhất là gần đây người ta đã chứng minh được rằng xơ vữa động mạch sẽ nhẹ đi rất nhiều ở chuột bị mất gen apo-lipoprotein E gây xơ vữa – khi chúng được cho dùng đoạn kháng thể trung hòa RAGE.

Huyết khối và ly giải fibrin trong đái tháo đường

Vỡ mảng xơ vữa với huyết khối phủ lên trên là nguyên nhân chủ yếu của các hội chứng mạch vành cấp, nhồi máu cơ tim (MI), đột tử, đột qụy. Vì những người bệnh đái tháo đường týp 1 và đái tháo đường týp 2, đặc biệt là những người mắc đái tháo đường týp 2, có tỷ lệ hội chứng mạch vành cấp cao hơn so với dân số không mắc đái tháo đường, người ta đã đặt câu hỏi rằng các rối loạn trong quá trình tiền đông máu, các phản ứng của cơ thể trong tình trạng trước khi tạo ra huyết khối động mạch có vai trò thế nào trong quá trình phát triển của các biến chứng mạch máu lớn này.

Có những vấn đề thuộc về cơ chế cơ bản của tình trạng rối loạn tiền huyết khối đó là; tăng tính phản ứng của tiểu cầu, tăng hoạt tính tiền huyết khối, giảm hoạt tính chống huyết khối và hoạt tính ly giải íĩbrin. Những thành phần chủ yếu của huyết khối là các tiểu cầu và fibrin. Qúa trình đông máu được khởi phát bởi sự phơi nhiễm của yếu tố mô trong mảng xơ vữa vào lúc mảng xơ vữa bị vỡ. Hoạt hóa yếu tố VlI/VIIa, tạo thành “phức hợp tenase- phức hợp có tính bền vững” với các yếu tố X và V, dẫn đến sự hoạt hóa thrombin. Thrombin kích thích tính phản ứng của tiểu cầu; sự chuyển fibrinogen thành fibrin, sinh ra huyết khối.

Thông thường, ở những người mắc đái tháo đường đều có tăng khôi tiểu cầu lưu hành, tăng khả năng gắn kết của tiểu cầu với thành mạch. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh có tăng ngưng tập tiếu cầu trong đáp ứng các chất đồng vận ADP, collagen và thrombin;, thậm chí là sự ngưng tập tự nhiên tiểu cầu mà không cần có bất kỳ chất đồng vận nào.

Sự đánh giá tính phản ứng của của tiểu cầu in vivo bằng đo các chất chuyên hóa trong máu và nước tiểu được giải phóng từ các tiểu cầu hoạt hóa như thromboxane B2 củng cho thấy có tăng tính phản ứng; khi so sánh với những đối chứng là người khoẻ mạnh bình thường. Người bệnh mắc đái tháo đường có tăng nồng độ íibrinogen, yếu tố Wilebrand và yếu tố VII. Tuy các cơ chế tăng nồng độ các yếu tố này còn phải được chứng minh sự hiện diện của mối tương quan của íĩbrinogen với mức proinsulin và insulin trong máu.

Người ta cũng còn thấy hoạt tính của các yếu tố chống huyết khối, bao gồm protein c và các antithrombin, giảm đi ở những đối tượng mắc đái tháo đường. Hiện tượng này làm tăng cường hơn nữa tình trạng tăng đông.

Qúa trình ly giải íibrin cũng bị rối loạn ở những người mắc đái tháo đường, đặc biệt là những người mắc đái tháo đường týp 2. Những rối loạn này có thể do tăng hoạt tính của PAI-1 trong máu, chống lại hoạt động của chất hoạt hóa plasminogen mô tự nhiên (t-PA) để gây ra ly giải fibrin. PAI-1 tăng lên không chỉ trong trạng thái nghỉ mà còn trong đáp ứng với các kích thích tự nhiên. Mức PAI-1 huyết tương cũng có thể tăng do hậu quả của các rối loạn khác; ví dụ, tăng insulin, lipid và glucose. Một điều chắc chắn là rối loạn hệ thống ly giải íĩbrin sẽ làm nặng thêm quá trình hình thành và phát triển dai dẳng của các huyết khối, dẫn đến tăng nguy cơ tắc mạch.

Chức năng nội mạc trong đái tháo đường

Những thay đổi chức năng nội mạc đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của các biến chứng đái tháo đường. Giảm tưới máu ở nhiều cơ quan đã được chứng minh như ở thận, võng mạc và hệ mạch nuôi dưỡng các dây thần kinh ngoại vi. Người bệnh mới mắc đái tháo đường đã có giảm dòng máu đến võng mạc bởi sự tăng kháng trở mạch. Cơ chế của sự tăng kháng trở mạch này còn nhiều tranh cãi; song có thể một phần là do tăng kinase truyền tín hiệu giữa các tế bào, protein kinase c (PKC). Sự tăng PKC này có thể dẫn đến tăng endothelin-1. Người ta đã chứng minh rằng các bất thường về đặc điểm huyết động có trước bệnh thận đái tháo đường khá lâu; cả quá trình tăng lọc cầu thận cũng chịu ảnh hưởng một phần bởi tăng nồng độ glucose máu lên kháng trở tiểu động mạch.

Nội mạc mạch có vai trò quan trọng trong điều việc điều biến tương tác tế bào máu-thành mạch, điều hoà luân chuyển dòng máu, sinh mạch máu, chuyển hóa lipoprotein và vận mạch. Một chất trung gian quan trọng trong duy trì cân bằng nội môi mạch máu là yếu tố thư giãn nguồn gốc nội mạc (endothelium-derived relaxing factor, EDRF), yêu tô này được xem là “tiền thân’’ của nitric oxid. Sự giải phóng nitric oxid guanylate cyclase hòa tan, dẫn đến sự hình thành guanosin monophosphat vòng (cGMP), hoạt hóa các protein kinase phụ thuộc cGMP, làm giãn cơ trơn của mạch. Những thay đổi về biểu lộ, giải phóng hoặc hoạt tính của EDRF đều có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình khởi phát và tiến triển của cả bệnh mạch máu nhỏ và mạch máu lớn. Tuy cơ chế này chưa được biết rõ, nhưng cho đến nay người ta vẫn cho rằng, tăng đường máu mạn tính có vai trò quan trọng gây rối loạn sự giãn mạch phụ thuộc nội mạc ở cả mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Insulin cũng có vai trò nhất định. Insulin gây ra giãn mạch một phần là do sản xuất nitric oxid. Các thực nghiệm kẹp glucose bằng truyền insulin đã cho thấy những đối tượng mắc đái tháo đường týp 2 ít có khả năng cải thiện tình trạng giãn mạch phụ thuộc nội mạc so với những đối tượng không mắc đái tháo đường.

Một căn nguyên có thể gặp khác của sự rối loạn chức năng nội mạc được tìm thấy ở những người mắc đái tháo đường là sự hình thành chất ức chế cạnh tranh nội sinh với nitric oxide synthase, dimethylarginin không đối xứng (asymmetric dimethylarginine, ADMA); ADMA thường tăng lên ở những đối tượng mắc bệnh đái tháo đường.

MỐI LIÊN QUAN GIỮA BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ TIM MẠCH

Bệnh tim mạch ở người đái tháo đường

• Nguy cơ mắc bệnh

Người đái tháo đường cũng dễ bị mắc các bệnh tim mạch, gấp 2 – 4 lần so với người bình thường. Người đái tháo đường có bệnh tim mạch là 45% (so với 25% ở người bình thường).

Nghiên cứu ở người bệnh suy tim sung huyết sau 3 năm thấy 30% xuất hiện đái tháo đường typ 2.

• Nguy cơ gây tử vong

Nguyên nhân tử vong do bệnh tim mạch chung chiếm 70% tử vong ở người bệnh đái tháo đường.

Một nghiên cứu liên tục trong 9 năm ở Hoa kỳ, lứa tuổi 65 – 74 (số liệu năm 1993) cho thấy:

– Tử vong do bệnh tim – đái tháo đường ở nam là 4,9%, ở nữ là 3,2% (người không đái tháo đường tỷ lệ này ở nam là 1,9%, nữ là 0,9%).

– Tử vong do thiếu máu cục bộ-đái tháo đường là 3,8% ở nam, ở nữ là 2,3% (người không đái tháo đường tỷ lệ này ở nam là 1,3%, nữ là 0,7%).

Nguy cơ tử vong ở người đái tháo đường do bệnh lý mạch vành so với người không bị đái tháo đường cao gấp 3 – 4 lần.

Chất lượng quản lý glucose máu và bệnh tim mạch

Tỷ lệ bệnh tim mạch tăng cao có liên quan đến tình trạng kiểm soát glucose máu kém, người ta đã chứng minh được rằng, cứ tăng 1% HbAjC thì các yếu tố nguy cơ về bệnh lý tim mạch tăng lên từ 10 – 30%.

Các công trình nghiên cứu có giá trị như DCCT và UKPDS, dùng liệu pháp điều trị tích cực nhằm quản lý tốt hàm lượng glucose máu, thấy tỷ lệ biến chứng tim mạch hạ đáng kể.

Trong một nghiên cứu của bệnh viện Nội tiết, kết hợp với viện Lão khoa Việt nam, dùng phương pháp thăm dò không xâm nhập – phương pháp đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy ( FMD), để đánh giá, thăm dò chức năng nội mạc. Kết quả cho thấy:

• Có sự suy giảm có ý nghĩa về chỉ số FMD ở người bệnh đái tháo đường typ 2, so với người bình thường.
• Có sự suy giảm có ý nghĩa về chỉ số FMD ở những người mắc bệnh đái tháo đường kèm theo các yếu tố nguy cơ khác như tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid so với người mắc bệnh đái tháo đường không kèm theo các yếu tố nguy cơ kể trên.
• Tình trạng kiểm soát glucose máu, biểu hiện bằng chỉ số HbA1c, có ảnh hưởng đáng kể đến chức năng nội mạc, HbA1c càng cao thì FMD càng giảm.

Qua nghiên cứu này có thể rút ra kết luận rằng, chức năng nội mạc, biểu hiện bằng chỉ số FMD, tăng có ý nghĩa ở nhóm được điều trị tích cực khi so sánh với nhóm điều trị theo kinh điển.

Tuổi thọ người bệnh đái tháo đường và bệnh tim

Tuổi thọ của người mắc bệnh đái tháo đường giảm đi đáng kể khi so.sánh với tuổi thọ trung bình của người không bị mắc bệnh đái tháo đường. Tuổi thọ càng giảm nhiều đặc biệt với người đái tháo đường mắc thêm các bệnh về tim mạch (bảng 13.1).

Bảng 13.1. Nghiên cứu tuổi thọ của người bệnh đái tháo đường sau nhồi máu cơ tim cấp.

	Đái tháo đường		Không Đái tháo đường		Năm sống	Tỷ lệ tử vong (%)
Tác giả	n	Tuổi TB	n	Tuổi TB		Đái tháo đường	Không ĐTĐ
Mak	5944	64	888	61	1	14.5	8.9
Miettinen Nam	437	56	2699	54	1	44,2	32,6
Nữ	183	58	746	58	1	36,9	20,2
Melchin	194	65	1760	62	10	90.0	65.0
	719	69	5957	67	5	62.0	38.0

TB, Trung bình; Đái tháo đường, đái tháo đường

Một phân tích tổng hợp một số nghiên cứu đã ước tính nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch ở người bệnh đái tháo đường týp 2 là 2,58 lần ở nam và 1,85 lần ở nữ. Những số liệu nghiên cứu của của Rancho Bernardo theo dõi các đối tượng tuổi 40 – 79 trong 14 năm; thấy rằng tỷ lệ tử vong tăng ở những đối tượng mắc đái tháo đường, tỷ suất tương đố: hiệu chỉnh theo yếu tố nguy cơ là 3,3 ở nữ và 1,9 ở nam. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ tử vong ở những người mắc đái tháo đường bao gồm giới nam, chủng tộc da đen, thời gian mắc bệnh và việc có phải dùng insulin để cân bằng lượng glucose máu hay không.

Người ta cũng thấy các nguyên nhân tử vong ở người mắc bệnh đái tháo đường týp 2, cũng giống như người bệnh đái tháo đường týp 1, đó là các biến chứng về bệnh tim mạch và suy thận. Bệnh tim mạch, chủ yếu là bệnh động mạch vành và bệnh mạch não, chiếm 65% tử vong.

Về tuổi thọ, với nam giới mắc đái tháo đường sống trung bình ít hơn 9,1 năm và nữ sống trung bình ít hơn 6,7 năm so với những người không mắc đái tháo đường. Haffner và cs đã nghiên cứu tỷ lệ tử vong ở 1000 người mắc đái tháo đường týp 2 và 1300 người không mắc đái tháo đường và đã tìm thấy rằng tỷ lệ tử vong ở những người mắc đái tháo đường tương tự như ở những người không mắc đái tháo đường nhưng bị nhồi máu cơ tim. Những số liệu này đã gợi ý quan niệm cho rằng những người thày thuốc khi chăm sóc, điều trị những người mắc đái tháo đường phải xem như là họ đã bị nhồi máu cơ tim. Mukamal và cs khi nghiên cứu 1935 người bệnh nhập viện do nhồi máu cơ tim cấp đã tìm thấy, tỷ lệ tử vong ở những người mắc đái tháo đường được phát hiện trong giai đoạn theo dõi tuy tương tự như những người không mắc đái tháo đường nhưng bị nhồi máu cơ tim trước đó, nhưng cao gấp hai lần những người không mắc đái tháo đường và bị nhồi máu cơ tim cấp lần đầu. Malmberg và cs khi nghiên cứu các số liệu của đăng kiểm OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) đã thấy rằng, những người bệnh mắc đái tháo đường phải nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q; có thời gian nằm viện tương tự như ở những người bệnh không mắc đái tháo đường nhưng có bệnh tim mạch đã được chẩn đoán xác định.

Thực tế trong 30 năm qua người ta đã phấn đấu làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do tim mạch ở Mỹ. Song những thành quả tiến bộ của khoa học kỹ thuật lại hầu như không có tác động gì lên tỷ lệ tử vong của người bệnh đái tháo đường týp 2. Cụ thể, tỷ lệ tử vong ở nam giới không mắc đái tháo đường có bệnh tim mạch giảm 36,4% so với giảm 13,1% ở nam giới mắc đái tháo đường; nữ không mắc đái tháo đường giảm 27% so với tăng 23% ở nữ giới mắc đái tháo đường.

Đánh giá tiên lượng

• Tỷ lệ mắc và các yếu tố nguy cơ mắc bệnh động mạch vành trong đái tháo đường týp 1

Theo dõi lâu dài người bệnh đái tháo đường týp 1 đã chứng minh rằng những ca bệnh tim mạch biểu hiện lâm sàng đầu tiên, thường xảy ra ở lứa tuổi cuối ba mươi đến đầu bốn mươi, bất kể đái tháo đường lâm sàng xuât hiện ở tuổi thiếu niên hay vị thành niên. Nguy cơ bệnh tim mạch tăng lên nhanh sau tuổi 40; đến tuổi 55 thì 35% người mắc đái tháo đường týp 1 chết vì bệnh tim mạch so với 8%( ở cả hai giới) người không mắc bệnh đái tháo đường. Nữ giới không mắc bệnh đái tháo đường, ở lứa tuổi sau mạn kinh, mất hầu hết khả năng tự bảo vệ vốn có khỏi bệnh tim mạch; nhưng ở phụ nữ có bệnh đái tháo đường thì khả năng này mất ngay từ khi bệnh đái tháo đường xuất hiện .

Tỷ lệ hiện mắc bệnh tim mạch tăng cao trong nhóm người bệnh đái tháo đường có biến thận ( khoảng 30-40% người bệnh đái tháo đường týp 1 có biến chứng thận). Một nghiên cứu ở những người bệnh đái tháo đường có protein niệu dai dẳng – được theo dõi ở Steno Memorial Hospital; kết quả, tỷ lệ tử vong do tim mạch tăng 37 lần cao hơn so với quần thể chung, trong khi những người bệnh đái tháo đường không có protein niệu, tỷ lệ tử vong chỉ cao hơn 4,2 lần. Người bệnh đái tháo đường týp 1 được theo dõi từ khi bắt đầu có microalbumin niệu, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tim mạch nhiều hơn 8 lần so với những người bệnh không có microalbumin niệu. Theo Krolewski và cs, nguy cơ phát triển bệnh tim mạch ở những người bệnh có protein niệu dai dẳng cao gấp 15 lần so với người bệnh không có protein niệu. Các nghiên cứu chụp mạch máu đã cho thấy rằng hầu hết những người bệnh mắc bệnh thận đái tháo đường trên 45 tuổi có một hoặc nhiều chỗ hẹp động mạch vành có ý nghĩa lâm sàng. Dựa trên những kết quả nghiên cứu này, người ta cho rằng microalbumin niệu ở người bệnh đái tháo đường týp 1 không chỉ là dấu hiệu của bệnh thận – đái tháo đường, mà còn là một marker rõ rệt báo hiệu nguy cơ tim mạch- đái tháo đường.

Các kết luận của nhiều nghiên cứu thống nhất rằng, cơ chế góp phần vào quá trình hình thành mảng xơ vữa động mạch người bệnh đái tháo đường có biến chứng thận, sự tăng huyết áp, sẽ nặng hơn rất nhiều. Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm tăng huyết áp, các bất thường về lipid, ly giải fìbrin và những thay đổi về đông máu. Điều đáng lưu ý là tất cả các rối loạn này đều có thể được phát hiện ở giai đoạn sớm của bệnh thận đái tháo đường; thậm chí ngay cả khi chức năng thận còn bình thường. Tăng huyết áp thường có ở những người mắc bệnh thận đái tháo đường ngay khi nồng độ creatinin máu vẫn còn bình thường. Ở giai đoạn này tăng huyết áp đã là một yếu tố làm nặng thêm bệnh tim mạch ở những người bệnh đái tháo đường týp 1. Bệnh thận đái tháo đường liên quan đến các lipoprotein gây xơ vữa, bao gồm tăng LDL, tăng VLDL, giảm HDL và tăng Lp(a). Tình trạng tăng đông được đặc trưng bởi tăng yếu tố ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen (PAI-1), yếu tố VII và fibrinogen. Cuối cùng, giảm chức năng thận cũng là nguyên nhân dẫn đến sự tích tụ các AGE trong tuần hoàn và ở mô.

Nguy cơ mắc bệnh thận đái tháo đường typ 1, được xác định một phần bởi chất lượng của việc quản lý lượng glucose máu. Một số nghiên cứu cũng đã xác định rằng sự nhạy cảm gen góp phần vào tỷ lệ mắc cao bệnh tim mạch ở những người bệnh đái tháo đường týp 1 mắc bệnh thận.

Mối liên quan giữa bệnh tim mạch và bệnh thận cũng được nghiên cứu khá kỹ. Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong thường gặp, gấp 2 lần ở cha mẹ của những người bệnh mắc bệnh thận so với những người bệnh đái tháo đường không mắc bệnh thận. Trong số những người có bệnh thận đái tháo đường, có biến chứng tim mạch, người có tiền sử gia đình có bệnh tim mạch cao gấp 6 lần so với người bệnh thận đái tháo đường nhưng không có biến chứng tim mạch trong tiền sử. Một thống kê khác, tiền sử bệnh tim mạch ở cả cha và mẹ hoặc chỉ ở cha của người bệnh đái tháo đường týp 1 làm tăng nguy cơ bệnh thận ở con cái lên lần lượt 10 lần và ba lần. Ngược lại người ta cũng thấy cha mẹ của những người con có bệnh thận đái tháo đường thường có huyết áp cao hơn so với những người cha mẹ có con mắc đái tháo đường nhưng không mắc bệnh thận.

Những nghiên cứu gần đây về gen đã chỉ ra rằng sự kết hợp tổn thương đa hình thái – chèn/mất ở gen điều hòa men chuyển hệ angiotensin( ACE I/D), có tác động tiềm tàng lên mức angiotensin và kinin ở thận, có thể tác động đến sự phát triển của bệnh thận ở người bệnh đái tháo đường týp 1. Những tổn thương đa hình thái này còn được tìm thấy ở những người bệnh không mắc đái tháo đường có nhồi máu cơ tim, những người bệnh đái tháo đường týp 1, người mắc bệnh đái tháo đường týp 2.

• Tỷ lệ mắc và các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành trong đái tháo đường týp 2

Đái tháo đường týp 2 làm tăng nguy cơ tương đối với bệnh tim mạch cao gấp từ 2 đến 4 lần so với nguy cơ ở dân số chung. Nguy cơ bệnh tim mạch đặc biệt được chú ý ở phụ nữ; bởi vì khả năng tự bảo vệ chống lại xơ vữa động mạch ở phụ nữ trước tuổi mãn kinh hầu như bị mất hoàn toàn ở phụ nữ mắc đái tháo đường.

Các yếu tố nguy cơ truyền thông đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển của xơ vữa động mạch ở những đối tượng mắc đái tháo đường, tỷ lệ tử vong và đau ốm do tim mạch ở những người mắc đái tháo đường. Các yếu tố nguy cơ này bao gồm đề kháng insulin, mức insulin và tăng đường máu. Thực tế đây là những đối tượng bị mắc Hội chứng chuyển hóa (xem thêm mục Hội chứng chuyển hóa).

Những yếu tố tiên lượng chung

Nếu người bệnh đái tháo đường có thêm các yếu tố sau sẽ rất xấu cho bệnh lý tim mạch:

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA BỆNH TIM MẠCH – ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Một số đặc điểm và phân loại

Đặc điểm chung về sinh iý bệnh

Luôn có một câu hỏi được đặt ra là “Đái tháo đường dẫn đến bệnh tim mạch như thế nào”?

Người ta cho rằng đây là một quá trình này xảy ra lâu dài và liên tục với hai yếu tố Xơ vữa mạch” và “Tăng huyết áp”. Chúng vừa là nguyên nhân, vừa là hậu quả của nhau, thúc đẩy nhau tiến triển.

• Xơ vữa mạch

Hậu quả của quá trình này là phá vỡ lớp áo giữa mạch máu lớn.

Quá trình xơ vữa là sự tương tác của nhiều yếu tố nguy cơ.

1. Tuổi, giới.
2. Yếu tố gen.
3. Tăng huyết áp.
4. Béo phì.
5. Phì đại thất trái.
6. Hút thuốc.
7. Rối loạn chuyển hóa lipid.
8. Nghiện rượu.
9. Kháng insulin.
10. Lối sống tĩnh tại.
11. Rối loạn tiền mạn kinh.
12. Đái tháo đường hoặc rối loạn dung nạp glucose máu (IGT).

• Tăng huyết áp:

Tỷ lệ người bị đái tháo đường có tăng huyết áp cao gấp đôi so với ngư­ời bình thường. Tăng huyết áp ở người đái tháo đường có các đặc tính:

Tăng thể tích máu.

Giữ muối.

Tăng sức cản mạch máu ngoại vi.

Tăng hoạt tính của renin máu(dù ở nồng độ thấp) và những bất thường khác của hệ thống renin- angiotesin.

Kháng insulin.

Tăng insulin máu.

• Tăng thể tích tuần hoàn và giữ muối:

Tăng glucose máu làm tăng áp lực thẩm thấu của dịch ngoại bào.

Insulin kích thích tái hấp thu và giữ natri. bằng cách tác dụng trực tiếp lên tế bào ống thận.

Thay đổi bài tiết và/hoặc hoạt động của hormon kiểm tra sự thăng bằng của natri. Việc giữ muối cũng làm tăng huyết áp.

• Hệ thống renin- angiotensin:

Hệ thống này có vai trò quan trọng gây tăng huyết áp theo nhiều cơ chế khác nhau như vai trò của angiotensin II, làm tăng sức cản ngoại biên, tăng tái hấp thu Na⁺Ở ông lượn xa, tăng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích bài tiết catecholamin. Hệ thống renin-angiotensin còn làm tăng huyết áp bằng cách kích thích hoạt động của renin máu ở ngay nồng độ thấp và/hoặc bình thường, đồng thời thay đổi nhạy cảm của mạch máu với angiotensin II hoặc bradykinin.

Trong bệnh lý tăng huyết áp có 2 yếu tố quan trọng là bệnh lý mạch máu nhỏ và bệnh lý thần kinh tự động:

Bệnh lý mạch máu nhỏ (Microangiopathy): Nguyên nhân chính của tổn thương mao mạch là chất lượng quản lý glucose máu. Tổn thương mao mạch dẫn đến thiếu oxy và giảm dinh dưỡng các mô, huỷ hoại hệ thống vi tuần hoàn ở mắt, thận, thần kinh. Người bệnh đái tháo đường thường vào viện với những triệu chứng biểu hiện tổn thương của những cơ quan này (bảng 13.2).

Bảng 13.2. Tổn thương vi mạch và các biểu hiện lâm sàng.

Bệnh lý	Bệnh vi mạch	Bệnh thần kinh tự động	Tổn thương khác
Tổn thương	Huỷ hoại mạch máu nhỏ và tuần hoàn mao mạch	Huỷ hoại thần kinh điều hoà nội tạng.	Huỷ hoại lớp áo trong và ngoài của mao mạch.
Biểu hiện lâm sàng	Bệnh lý võng mạc Bệnh lý thận Bệnh lý thần kinh Bệnh lý bàn chân	Các rối loạn về động mạch. Hạ huyết áp tư thế. Loét bàn chân. Rối loạn chức năng dạ dày – ruột. Liệt dương.	Mất khả năng điều hoà dòng máu. Thành mạch yếu. Làm trầm trọng bệnh lý vi mạch và tăng xơ vữa mạch máu lớn.

– Bệnh lý thần kinh tự động: Do hậu quả trực tiếp của tăng glucose máu mạn tính và/hoặc do tổn thương vi mạch dẫn đến giảm nuôi dưỡng.

Tính chất diễn biến thất thường của tăng huyết áp do đái tháo đường bị chi phối khá nhiều của các tổn thương hệ thần kinh tự động.

Đây có lẽ cũng là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong đột ngột ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2.

Phân loại

Biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch (mạch máu lớn) được chia ra 3 nhóm (bảng 13.3).

• Bệnh mạch vành (Coronary heart disease).
• Bệnh mạch máu não (Cerebrovascular disease).
• Bệnh mạch máu ngoại vi (Peripheral vascular disease), chủ yếu là bệnh mạch máu chi dưới.

Bảng 13.3. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch ở người bệnh đái tháo đường

Bệnh mạch vành	Bệnh mạch não	Mạch máu ngoại vi
Cơn đau thắt ngực (bao gồm cả thiếu máu phần vách) Chết đột ngột Suy tim Ngất xỉu	Đột quỵ Thiếu máu thoáng qua Mất trí nhớ	Hoại tử Đau cách hồi, đi khập khễnh Loét chân

Bệnh mạch vành

Bệnh lý mạch vành có thể gặp các dấu hiệu và triệu chứng:

• Cơn đau thắt ngực.
• Thiếu máu cơ tim: Thường là biểu hiện bằng những cơn đau lan lên hàm, cánh tay và vai.
• Chết đột ngột.
• Suy tim: Khi cơ tim bị huỷ hoại.

ở người trẻ, bệnh mạch vành có thể kết hợp với đau ngực và/hoặc suy tim sung huyết. Đa số những người đái tháo đường, có thiếu máu cơ tim nhưng không có triệu chứng đau ngực, đặc biệt ở những người có bệnh lý thần kinh thực vật ở tim.

Khi khám lâm sàng thấy tình trạng suy tim sung huyết hoặc việc kiểm soát glucose máu đột nhiên kém đi, phải tiến hành các biện pháp thăm dò đặc biệt như nghiệm pháp gắng sức, ghi xạ hình v.v. phải nghĩ đến bệnh lý mạch vành để tiến hành những thăm dò cần thiết, điều trị kịp thời.

Có thể điều trị nội hoặc ngoại khoa:

Điều trị nội khoa bằng dùng các thuốc như aspirin, nitrat, các thuốc chẹn kênh calci và chẹn kênh beta chọn lọc trên tim.

Chụp mạch vành là cần thiết, nhát là khi có ý đồ đặt cầu nối.

Theo nhiều nghiên cứu thì can thiệp bằng phương pháp bắc cầu có tiên lượng tốt hơn là tạo hình mạch. Phương pháp bắc cầu làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch, nhưng phương pháp tạo hình mạch thì không. Gần đây người ta còn tiến hành thủ thuật cắt bỏ lớp áo trong của động mạch- nhưng phẫu thuật này chỉ được áp dụng với động mạch lớn, như động mạch cảnh chẳng hạn.

Bệnh mạch não

• Nguyên nhân

Thường gặp nhất là đột quỵ do:

+ Huyết khối gây tắc mạch.

+ Chảy máu.

+ Nghẽn mạch: Cục máu đông theo dòng máu đến làm tắc mạch gây hoại tử.

• Các triệu chứng: Có thể gặp cơn hoa mắt, chóng mặt, mất khả năng nhìn thoáng qua, nói lắp, bại hoặc yếu chân hoặc tay, dị cảm ở chân hoặc tay. Có thể nghe thấy tiếng thổi ở động mạch cảnh; thăm dò bằng siêu âm doppler có thể thấy tổn thương xơ vữa ở động mạch cảnh.
• Điều trị: Có thể dùng aspirin với liều 325mg/ngày để phòng ngừa được những triệu chứng này tái phát. Các chất chổng đông cũng được dùng sau khi người bệnh có triệu chứng mạch máu.

Chụp mạch thường được chỉ định khi có ý định can thiệp bằng phẫu thuật làm cầu nối, song có điều cho đến nay kết quả của biện pháp can thiệp này còn hạn chế.

Bệnh mạch máu ngoại vi

Thường thấy ở những người bệnh có đau ở mông, đùi, bắp chân khi luyện tập, đôi khi cả lúc nghỉ ngơi (dâu hiệu đau cánh hồi) hoặc khi khám bệnh thấy mạch đập yếu ở chi dưới. Để chẩn đoán xác định phải dùng doppler mạch.

Về điều trị người ta thường dùng pentoxifyllin aspirin phốĩ hợp với luyện tập có thể cải thiện được tiên lượng.

Trường hợp có tiên lượng xấu là đau cả khi nghỉ ngơi, hoặc người bệnh có nhiễm trùng, hoại tử, phải xét khả năng phẫu thuật tạo cầu nôi phòng cắt cụt (xem thêm các hình tổn thương bàn chân do đái tháo đường trong phụ bản).

Các tổn thương mạch máu ở người bệnh đái tháo đường sẽ tăng lên nếu kèm thêm các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid hoặc hút thuốc lá. Người thày thuốc lâm sàng phải thăm khám kỹ, phát hiện triệu chứng sớm, can thiệp kịp thời để hạn chế hậu quả xấu do các tai biến gây ra cho người bệnh.

ĐIỀU TRỊ BỆNH TIM MẠCH ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Bệnh mạch vành

Để đề phòng diễn biến xấu của bệnh lý tim mạch cần theo dõi thường xuyên điện tim. Vì thế có khuyến cáo nên làm nghiệm pháp gắng sức cho tất cả người bệnh đái tháo đường trên 40 tuổi.

• Với người có cơn đau thắt ngực thường xuyên, ổn định

Nitrat và thuốc chẹn kênh calci có tác dụng kéo dài.

Thuốc chống đông nhẹ aspirin.

Các thuốc chẹn beta giao cảm.

• Cơn đau thắt ngục không ổn định

Cần đến cơ sở chuyên khoa xét khả năng điều trị đặc biệt

• Suy tim

Dùng lợi niệu, ACE, thuốc chẹn beta giao cảm, digitalis.

Trong tất cả các trường hợp đái tháo đường bị mắc bệnh tim mạch, bên cạnh việc điều trị các triệu chứng của bệnh lý tim mạch, người ta luôn phải chăm lo sao cho giữ được lượng glucose máu ổn định, gần với hằng số sinh lý. Khó là ở chỗ phải giữ sao cho không được để xảy hạ glucose máu, trong khi phải dùng liệu pháp insulin tích cực để quản lý lượng glucose máu gần với mức sinh lý. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng khi dùng liệu pháp điều trị tích cực bằng insulin ở người mắc bệnh đái tháo đường có mắc bệnh tim mạch, tỷ lệ tử vong do tim mạch đã giảm 24%, theo dõi sau 3,5 năm.

• Vấn đề điều trị ngoại khoa

Có rất nhiều trường hợp người bệnh đái tháo đường kèm theo các biến chứng tim mạch phải can thiệp ngoại khoa. Đây là những trường hợp rất khó. Nếu không phải là điều trị cấp cứu thì phải điều chỉnh lượng glucose máu ổn định ở mức cho phép mới được can thiệp phẫu thuật (Xem thêm bài 10: Điều trị phẫu thuật ở người bệnh đái tháo đường).

Điều trị bệnh mạch máu ngoại vi

Nguyên tắc:

• Bảo đảm lượng glucose máu thích hợp, gần điều kiện sinh lý nhất.
• Nếu buộc phải điều trị nội khoa, thì phải đảm bảo chế độ điều trị tích cực. Nghĩa là phối hợp tốt quản lý đường máu, chống đông, chống tình trạng dễ bị nhiễm trùng, quản lý tốt số đo huyết áp v.v.
• Trường hợp bắt buộc phải điều trị ngoại khoa phải tuân thủ các qui định về phẫu thuật cho người bệnh đái tháo đường.

PHÒNG VÀ QUẢN LÝ BỆNH TIM MẠCH – ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Phát hiện và phòng chống các yếu tố nguy cơ

Yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch ở người bình thường có gì khác với người mắc bệnh đái tháo đường?

• Tuổi > 45.
• Yếu tố gen.
• Nghiện bia, rượu.
• Kháng insulin.
• Phì đại thất trái.
• Mãn kinh.
• Béo phì.
• Hút thuốc lá.
• Lối sống tĩnh tại.
• Giới tính: nam dễ bị bệnh tim mạch hơn nữ.
• Tăng huyết áp, thường khi người đái tháo đường có số huyết áp > 140 mmHg (nếu có microalbumin niệu thì >135/85mmHg là đã có tăng huyết áp).
• Rối loạn chuyển hóa lipid: tăng cholesterol toàn phần, tăng triglycerid, hạ HDL-C.

– Tiền sử đã có rối loạn dung nạp glucose hoặc suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói và các yếu tố nguy cơ dễ gây tăng glucose máu khác.

Nghiên cứu UKPDS có xếp loại các yếu tố nguy cơ cho bệnh lý mạch vành tim ở người mắc bệnh đái tháo đường theo mức độ nguy hiểm như sau:

+ LDL-C tăng cao.

+ HDL-C hạ thấp, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng chỉ cần HDL-C < 1,03 mmol/l (tức là < 40 mg/dl) đã là yếu tố nguy cơ cho bệnh mạch vành.

+ Tăng nồng độ HbA1c.

+ Tăng huyết áp tâm thu.

+ Thói quen hút thuốc lá.

Trên 50% các yếu tố nguy cơ gây bệnh lý mạch vành ở người bệnh đái tháo đường có thể được giải thích bởi sự tăng tỷ lệ các yếu tố nguy cơ thường gặp như ở người bình thường khác, nhưng điểm đặc biệt quan trọng là chúng chịu ảnh hưởng rất nhiều của tình trạng kiểm soát glucose máu. Nếu tách ròi từng yếu tố nguy cơ, thì tử vong do bệnh mạch vành ở người bệnh đái tháo đường tăng gấp 3 lần người không bị đái tháo đường, trong cùng một điều kiện.

Người bệnh đái tháo đường typ 1 trên 30 tuổi có cùng yếu tố nguy cơ và tỷ lệ bệnh mạch vành tim như người bệnh đái tháo đường typ 2.

Cùng với sự tiến bộ của các môn khoa học cơ bản, ngày nay người ta còn phát hiện ra nhiều yếu tố nguy cơ phối hợp khác, làm thay đổi hẳn tiên lượng của người bệnh đái tháo đường có tổn thương tim mạch như có microalbmin niệu, homocystein, lipoprotein (a) và protein phản ứng c (C-reactive protein).

Làm thế nào để quản lý tốt người đái tháo đường có mắc bệnh tim mạch?

Để điều trị tốt bệnh tim mạch ở người đái tháo đường phụ thuộc rất nhiều vào sự hiểu biết về bệnh nguyên của nó.

Người ta vẫn theo quan niệm phổ biến cho rằng bệnh tim mạch cũng như đa số các bệnh khác là hậu quả của mối tương tác giữa các yếu tố gen và môi trường.

Các yếu tố môi trường có thể tính đến như hút thuốc lá, ít hoạt động thể lực và các stress. Các yếu tố về gen hay được nhắc đến như tăng huyêt áp, béo phì, tăng cholesterol máu, đái tháo đường nguyên phát, các khác biệt khác nhau về chức năng của các phân tử protein đều có liên quan đến quá trình phá huỷ thành mạch.

Tuy nhiên sự phân chia này chỉ là tương đối, vì có nhiều yếu tố rất khó phân biệt. Ví dụ, như béo phì chẳng hạn, đây là một bệnh có yếu tố gen khá rõ, nhưng bệnh sẽ không phát triển, nếu không có các yếu tố môi trường thuận lợi như chế độ ăn thừa năng lượng hoặc ít vận động. Hút thuốc lá vấn được xem là một yếu tố “hoàn toàn môi trường”, nhiều ý kiến cho rằng đó chỉ là “thói quen” có hại. Ngược lại cũng đã có nghiên cứu chỉ ra rằng “Hút thuốc lá thường xảy ra có tính gia đình và như vậy là có yếu tố gerì’1. Kết luận này dựa trên một chứng cứ khoa học – the San Antonio Heart Study – ở các gia đình người Mỹ có thói quen hút thuốc, cho thấy có 27 – 67% có các yếu tố nguy cơ đến bệnh lý mạch vành như béo phì, đái tháo đường và rối loạn chuyển hóa lipid.

Những kiến thức này sẽ giúp chúng ta không chỉ có biện pháp điều trị tốt mà còn giúp ta đưa ra biện pháp dự phòng có hiệu quả.

Cho đến nay quan niệm điều trị tích cực vẫn là nhằm quản lý tốt lượng glucose máu gần như ở mức sinh lý, kết hợp với điều chỉnh các rối loạn chuyển hóa lipid, các rối loạn đông máu, hạn chế tình trạng dễ viêm nhiễm, cải thiện tình trạng kháng insulin, nhờ tăng hoạt động thể lực, nhờ giảm cân nặng; loại bỏ các thói quen không có lợi cho tiên lượng bệnh như hút thuốc, thói quen ăn trong khi nghỉ ngơi, giành nhiều thời gian cho xem tivi, sử dụng máy vi tính…

Can thiệp thế nào để giảm thiểu các yếu tố nguy cơ?

Nghiên cứu UKPDS đã chứng minh, điều trị tích cực sẽ cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh đái tháo đường typ 2. Những mục tiêu cụ thể cần đạt được là:

• Quản lý, kiểm soát tốt lượng glucose máu.
• Điều trị rối loạn chuyển hóa lipid: Ngoài việc làm giảm lượng LDL-c, giảm lượng triglycerid, gần đây người ta nói nhiều về việc cần thiết để làm tăng lượng HDL-C. Nghiên cứu UKPDS đã khẳng định cứ tăng được 0,1 mmol/l (tương đương với 4,0 mg/dl) HDL-C, thì giảm đi được 15% yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, giảm từ 2,0-4,0% nguy Cơ mắc bệnh mạch vành ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2.
• Quản lý tốt số đo huyết áp: nhò các thuốc ACE, chẹn beta, chẹn kênh calci, lợi niệu.
• Cải thiện tình trạng kháng insulin: nhờ chế độ ăn, chế độ luyện tập, dùng thuốc.
• Chống thừa cân và béo phì.
• Lối sống hoạt động: làm giảm béo, tăng HDL, hạ LDL.
• Bỏ thói quen có hại: như hút thuốc lá, rượu bia, ma tuý…
• Thường xuyên kiểm tra microalbumin niệu, HbA1c.

Bảng 13.4 cho thấy kết quả của điều trị tích cực ở người đái tháo đường mắc các bệnh của tim mạch. ^[1]

Bảng 13.4. Kết quả khả quan nhờ quản lý và điều trị tốt đái tháo đường.

Chỉ số	Biến chứng	Giảm BC %	Mục đích
Kiểm soát tốt	Tử vong do mạch vành	36	LDL < 1,7 mmol/l
lipid máu	Bệnh mạch vành khác	55	HDL> 1,1mmol/l
	Xơ vữa mạch	37	TG < 1,7mmol/l
	Tổn thương mạch nhỏ	62
Kiểm soát tốt	Bệnh tim mạch	51	< 135/85 mmHg
huyết áp	Suy tim	56	Có biến chứng thận
	Đột quỵ	44	< 125/75 mmì-lg
	Chết có liên quan đến đái tháo đường	32
Kiểm soát tốt glucose máu	Bệnh lý tim	37	HbA1c < 7%

BC: Biến chứng.

Để tiện cho thực hành lâm sàng, nhiều tác giả đưa ra kiến nghị lấy tiêu chuẩn ABC để phấn đấu làm giảm các biến chứng tim mạch cho người mắc bệnh đái tháo đường; đó là HbA1c < 6,5%, số đo huyết áp < 130/80 mmHg và LDL-C < 1,7 mmol/l (70 mg/dl), tham khảo thêm một số tiêu chuẩn khác được nêu trong bảng 13.5.

Bảng 13.5. Một số tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị đái tháo đường được dùng phổ biến hiện nay.

Tiêu chuẩn	Asia Pacitic – 2005	IDF – 2005	ADA – 2005
Glucose máu	–  HbA1c < 6,5%. –    FPG 4,4-6,1 mmol/l (79-110mg/dl). –    Glucose máu từ 4,4 đấi 8,0 mmol/l (79-144 mg/dl).	HbA,C , 6,5% – Glucose máu lúc đói < 6,1 mmol/l (110mg/dl).	–  HbA1c dưới 7,0%. –  FPG 5,0-7,2 mmol/l (90-130mg/dl). –    Glucose hai giờ sau ăn ditới 10,0 mmol/l (180 mg/dl).
Huyết áp	Dưới 130/80 mmHg.	Dưới 130/80 mmHg.	Dưới 130/80 mmHg.
Lipid	–  TC dưới 4,5mmol/l (174 mg/dl). –  LDL-C dưới 3,0 mmol/l (116 mg/d). –    Triglycerid dưới 1,5mmol/l (133 mg/dl). –  HDL-C trên 1,1mmol/l (43 mg/dl).	–    LDL-C dưới 2,5 mmol/l (95mg/d). –    Triglycerid dưới 2,3mmol/l (dưới 200 mg/dl). –    HDL-ctrên 1,0mmol/l (39 mg/dl).	–  LDL-C dưới 2,6 mmol/l (100mg/d). –    Triglyceriddưới 1,7mmol/l (150mg/dl). –  HDL-C trên 1,1mmol/l (43 mg/dl).
BMI*	Dưới 25 với nam Dưới 23 với nữ	Không đề cập.	Không đề cập.

*Việt Nam cả nam và nữ đều nhỏ hơn 23; TC; Cholesterol toàn phần; TG: Triglyceríd;

*Nếu có suy thận thi huyết áp tốt nhất là dưới 125/75 mmHg.FPG: Glucose máu lúc đói

*Từ 9/2007IDF khuyến cáo

+ Glucose máu lúc đói < 5,5 mmol

+ Glucose máu sau ăn 2 giờ <7,8 mmol/l