Nhiễm nấm Cryptococcosis – Nhiễm trùng cơ hội HIV

Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans vẫn là một nỗi sợ hãi cho dù nó đã hiếm hơn ở nhiều vùng như châu Âu. Ở Mỹ và Đông Nam Á, cryptococcosis vẫn thường gặp và là một trong những bệnh chỉ điểm AIDS quan trọng nhất. Cryptococcus neoformans có lẽ được lây qua đường hô hấp. Các giọt chất thải của chim là một nguồn bệnh quan trọng. Nhiễm nấm ở phổi có thể tồn tại dưới dạng tiềm ẩn ở những bệnh nhân miễn dịch toàn vẹn, nhưng ở bệnh nhân HIV nấm luôn tạo thể bệnh lan tỏa. Ngoài phổi, khi lan qua đường máu biểu hiện lâm sàng chính của nấm là ở thần kinh trung ương. Xét nghiệm dịch não tủy là bắt buộc khi có nghi ngờ. Tuy nhiên, các biểu hiện chỉ ở da và viêm hạch cũng có thể xảy ra. Các biểu hiện ở tiết niệu sinh dục hay tiêu hóa đều hiếm.

Nhiễm Cryptococcus luôn xảy ra khi suy giảm miễn dịch nặng. Trong một nhóm 114 ca, 87% có CD4 dưới 100/µl; trung vị là 30/µl (Weitzel 1999). Ngoài ra, nhiễm cryptococcus cũng có thể xảy ra khi có hội chứng phục hồi miễn dịch.

Nhiễm cryptococcus nếu không điều trị chắc chắn sẽ tử vong. Điều trị kéo dài, phức tạp và chỉ được phép điều trị nội trú. Tái phát là thường xuyên khi chưa có HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) (ít nhất 15% bệnh nhân). Ngày nay, tái phát đã hiếm hơn. Tiên lượng đã được cải thiện đáng kể và tỷ lệ tử vong đã giảm từ 64 xuống còn 15/100 bệnh nhân năm – cho dù tỷ lệ tử vong sớm vẫn giữ nguyên (Lortholary 2006).

Các triệu chứng và dấu hiệu

Biểu hiện thần kinh trung ương với viêm não là biểu hiện thường gặp nhất (khoảng 80%). Bệnh nhân có triệu chứng sốt và đau đầu. Biểu hiện lú lẫn xuất hiện nhanh trong vài ngày.  Rối loạn về dáng đi, thính lực và thị lực, liệt (đặc biệt các thần kinh sọ) cũng có thể xảy ra; và trong các ca đó, áp lực nội sọ luôn tăng! Tuy nhiên, các triệu chứng màng não thường không có. Trong bối cảnh của triệu chứng phục hồi miễn dịch, các triệu chứng lâm sàng thường không điển hình và có đặc điểm là các apxe lan tỏa (Manfredi 1999).

Biểu hiện ở phổi có các triệu chứng viêm phổi không điển hình với ho khan và đau ngực. Các tổn thương da ban đầu có thể giống u mềm lây và sau đó hợp lại thành các tổn thương to hơn và loét.

Chẩn đoán

Nhiễm cryptococcus là một bệnh đe dọa tính mạng và tỷ lệ tử vong ở các nghiên cứu lớn là nằm trong khoảng 6% và 25% (Saag 2000). Không nên tốn thời gian cho các xét nghiệm chẩn đoán. Cần khám và xét nghiệm phổi và thần kinh trung ương nhanh chóng khi có nghi ngờ (ví dụ xét nghiệm kháng nguyên Cryptococcus). Phim X quang phổi thường không biểu hiện gì đặc biệt; do đó, HRCT cần được thực hiện ngay nếu nghi ngờ có tổn thương phổi. Các kiểu hình ảnh rất đa dạng: các tổn thương nhỏ lan tỏa giống như lao, các thâm nhiễm rõ nét của viêm phế quản phổi, hình ảnh hang và giãn phế quản. Cần cố gắng xác định căn nguyên bằng BAL.

Cần chụp MRI sọ não nếu có các triệu chứng thần kinh. Tuy nhiên, khác với toxoplasma não và lymphoma não, phim MRI thường không bộc lộ nhiều và các tổn thương khối đơn độc hoặc đa ổ (cryptococcoma) là rất hiếm. Tuy vậy, áp lực nội sọ thường tăng (soi đáy mắt: phù gai).

Xét nghiệm quan trọng nhất của nhiễm cryptococcus là chọc dịch não tủy (sau khi đã soi đáy mắt và MRI). Có thể chẩn đoán đa số các ca bằng nhuộm mực tàu. Dịch não tủy cần được xét nghiệm đối với mọi ca có biểu hiện phổi hoặc các biểu hiện khác nghi ngờ nhằm loại trừ bệnh lý của thần kinh trung ương. Kháng nguyên cryptococcus trong máu (hiệu giá > 1:8) là một chỉ số tốt và luôn cần được xét nghiệm. Cấy máu cũng thường dương tính. Với tổn thương da, có thể chẩn đoán bằng sinh thiết.

Điều trị

Viêm màng não cần điều trị phối hợp các thuốc chống nấm trong giai đoạn cấp, sau đó điều  trị duy trì bằng fluconazole (Saag 2000). Phối hợp thuốc giúp tránh kháng thuốc và giúp giảm thời gian điều trị cấp xuống còn 4-6 tuần. Lựa chọn phối hợp thuốc nào hiện cũng chưa được xác định rõ ràng. Ở Đức, thường dùng phối hợp 3 thuốc amphotericin B, flucytosine và fluconazole cho viêm màng não. Phác đồ 3 thuốc làm viêm màng não thoái lui hoàn toàn ở khoảng 80% số ca (Weitzel 1999), cao hơn một chút so với phác đồ 2 thuốc amphotericin B + flucytosine vốn được ưa chuộng ở Mỹ (van der Horst 1997).

Tuy nhiên, các dữ liệu gần đây đặt câu hỏi về tính ưu thế của phác đồ 3 thuốc. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ ở Thái Lan với 64 bệnh nhân, phối hợp amphotericin B và flucytosine có hiệu quả cao nhất khi đánh giá sự thải loại cryptococcus trong dịch não tủy (Brouwer 2004). Phác đồ đó thậm chí còn tốt hơn phác đồ 3 thuốc và phác đồ 1 thuốc amphotericin B hay fluconazole.

Tuy nhiên, do độc tính của flucytosine (nay chỉ còn dạng truyền, không còn dạng viên), chúng tôi ưa thích phối hợp amphotericin B và fluconazole. Đối với bệnh nhân chưa điều trị ARV, chúng tôi luôn bắt đầu HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) trong giai đoạn điều trị nấm tấn công.

Ngoài việc có ít độc tính hơn, liposomal amphotericin B còn có hiệu quả cao hơn một chút so với amphotericin B truyền thống (Leenders 1997, Hamill 1999). Tuy nhiên, phác đồ phối hợp có liposomal amphotericin B cũng còn khá độc. Cần theo dõi chức năng gan và thận hàng ngày, kèm theo công thức máu và điện giải. Nên dùng fluconazole dạng truyền, đặc biệt là ở bệnh nhân rối loạn ý thức.

Đối với các trường hợp tổn thương phổi đơn thuần (dịch não tủy âm tính!) hoặc các biểu hiện khác ngoài não, chúng tôi điều trị không có flucytosine và hoàn thành giai đoạn điều trị cấp tấn công bằng amphotericin B và fluconazole trong 2 tuần thay vì 4 tuần. Nếu có xét nghiệm kháng nguyên cryptococcus dương tính mà không có biểu hiện bệnh lý tại thần kinh trung ương, phổi hay các cơ quan khác, chúng tôi điều trị fluconazole đơn thuần.

Thành công của điều trị được đánh giá dựa trên đáp ứng lâm sàng và chọc dịch não tủy nhiều lần. Dịch não tủy âm tính ở 60% số ca sau 2 tuần điều trị (Saag 2000). Nếu đạt được điều này, có thể bắt đầu điều trị duy trì, tuy nhiên không nên sớm trước 4 tuần điều trị tấn công.

Nếu áp lực nội sọ tăng, cần dẫn lưu dịch não tủy. Steroid không có hiệu quả (Saag 2000).

Dự phòng

Dự phòng tiên phát nhiễm Cryptococcus neoformans không được khuyến cáo do hiệu quả về tỷ lệ sống sót không được chứng minh, thậm chí cả ở những vùng lưu hành bệnh (McKinsey 1999, Chariyalertsak 2002). Cũng không thể phòng được phơi nhiễm.

Fluconazole được dùng cho dự phòng thứ phát hoặc điều trị duy trì. Nó hiệu quả hơn nhiều so với itraconazole – trong một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn, tỷ lệ tái phát ở nhánh điều trị fluconazole chỉ 4% trong khi ở nhánh itraconazole là 23%, điều này dẫn tới nghiên cứu bị ngừng sớm (Saag 1999). Fluconazole có thể được ngừng khi đã có phục hồi tốt về miễn dịch (CD4 trên 200, VL dưới mức phát hiện, kéo dài trong 3-6 tháng) theo kết quả từ một số nghiên cứu (Aberg 2002, Kirk 2002, Vibhagool 2003, Mussini 2004), và sau ít nhất 6 tháng điều trị duy trì. Cần kiểm tra kháng nguyên cryptococcus trước khi ngừng (Mussini 2004).

Nếu kết quả vẫn dương tính thì vẫn cần tiếp tục điều trị, đặc biệt hiệu giá kháng thể cao thường đi kèm với nguy cơ tái phát cao (Lortholary 2006).

*Lưu ý: Chúng tôi thường bỏ flucytosine. Thay vào đó, chúng tôi bắt đầu điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) ngay trong pha tấn công, đặc biệt là những bệnh nhân chưa được điều trị ARV.