Bệnh truyền nhiễm

Mục tiêu điều trị HIV

Đừng quên chia sẻ nếu bài viết hữu ích:

Cho dù có rất nhiều thứ phải lưu ý đến như số lượng CD4, đếm tải lượng virus, các xét nghiệm thường quy, xác định kiểu gen, kiểu hình kháng thuốc, ái tính và xác định HLA, định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh, thì mục tiêu cuối cùng của liệu pháp kháng virus phải luôn luôn được đặt ra:

Kéo dài đời sống của bệnh nhân đồng thời phải đảm bảo chất lượng tốt nhất của sức khỏe và cuộc sống.

Điều đó có nghĩa là không chỉ ngăn ngừa nhiễm trùng cơ hội và các u ác tính có tầm quan trọng mà việc giảm thiểu các tác dụng phụ của điều trị cũng quan trọng không kém. Lý tưởng là việc điều trị ARV phải không ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng rất ít đến cuộc sống hàng ngày. Không chỉ có CD4 cao và tải lượng virus thấp mới là mục tiêu khả dụng của việc điều trị mà tình trạng chung của bệnh nhân cũng có ý nghĩa không kém các kết quả xét nghiệm.

Chính bệnh nhân cũng không chú tâm xem cái gì mới là quan trọng thực sự. Trả lời cho câu hỏi của thầy thuốc: “Hôm nay anh thấy thế nào” thì thường đi với việc liếc sang phía biểu đồ ghi số đếm CD4 : “Đây là cái tôi muốn anh giải thích cho tôi”. Điều trị mà chỉ giúp cải thiện các trị số xét nghiệm mà ít chú trọng đến thể lực và tinh thần của bệnh nhân thì không phải là thành công. Điều trị bệnh nhân chứ không điều trị tải lượng virus.

Thành công và thất bại trong điều trị

Thành công và thất bại trong điều trị đều được đánh giá theo những tiêu chuẩn về virus, miễn dịch và lâm sàng. Tuy các tiêu chuẩn đó có mối liên quan, vẫn cần đánh giá chúng riêng biệt.

Trong số đó, chỉ điểm sớm nhất là thành công hay thất bại về virus, có nghĩa là giảm, không giảm hay tăng tải lượng virus. Theo sau đó, thường là muộn hơn một chút là thành công hay thất bại về miễn dịch (theo số lượng CD4). Thất bại lâm sàng (nếu có xảy ra) thì thường là thể hiện muộn hơn nhiều – trước hết các giá trị xét nghiệm xấu đi, sau đó bệnh nhân xấu đi! Mặt dù tỷ lệ mới mắc nhiễm trùng cơ hội giảm đi một nửa sau chỉ 3 tháng điều trị HAART, thành công về lâm sàng không được bệnh nhân không triệu chứng nhận biết (Ledergerber 1999).

Thành công thất bại về virus

Thành công về mặt điều trị virus được hiểu là giảm tải lượng virus xuống dưới ngưỡng phát hiện là 50 bản sao/ml. Điều này căn cứ vào kinh nghiệm rằng VL càng giảm nhanh và nhiều thì hiệu quả điều trị càng giữ được lâu (Kempf 1998, Powderly 1999).

Ngay từ sớm trong nghiên cứu INCAS, nguy cơ tương đối của thất bại điều trị (được xác định bằng mức tăng lên trên 5.000 bản sao/ml) ở bệnh nhân từng đạt được tới mức tải lượng virus dưới 20 bản sao/ml thì thấp hơn 20 lần so với những bệnh nhân mà chưa bao giờ tải lượng virus xuống dưới 400 bản sao/ml (Raboud 1998). Cũng chưa rõ liệu những kết quả từ giai đoạn sớm của HAART đến nay còn đúng hay không.

Trong HAART, tải lượng virus sụt giảm qua 2 pha. Ban đầu nó sụt giảm rất nhanh trong vài tuần đầu, tiếp theo đó là pha chậm, trong đó virus trong máu chỉ giảm chậm. Sự sụt giảm đến mức dưới ngưỡng phát hiện có thể đạt được sau 3-4 tháng; trong trường hợp tải lượng virus ban đầu rất cao thì cần nhiều thời gian hơn. Tuy vậy, nếu tải lượng virus vẫn trên ngưỡng xác định sau 6 tháng điều trị gần như là thất bại điều trị. Cũng tương tự vậy, khi xác nhận được sự bùng phát lại về tải lượng virus (rebound), cần suy xét xem cần cải thiện điều gì trong điều trị (hấp thu thuốc, kháng thuốc, tuân thủ?)

Thất bại điều trị về mặt virus có thể được khẳng định khá sớm – bởi thế theo dõi ngay sau chỉ 4 tuần điều trị rất hữu dụng không chỉ đối với bệnh nhân vì lý do tâm lý (“ít virus đi, tăng tế bào hỗ trợ thêm”). Nếu tải lượng virus không thể xuống dưới 5.000 bản sao sau 4 tuần điều  trị HAART, thì thất bại điều trị sau đó hầu như là chắc chắn (Maggiolo 2000). Trong số bệnh nhân không đạt được VL dưới 500 bản sao/ml sau 8 tuần hoặc giảm ít nhất 1 log dưới  ngưỡng ban đầu, chỉ 9% đạt VL dưới 500 bản sao/ml sau 24 tuần (Demeter 2001). Theo một nghiên cứu tiến cứu, đáp ứng sau 48 tuần có thể được dự báo chỉ sau 7 ngày điều trị (Haubrich 2007), tuy nhiên xét nghiệm sớm như vậy chưa được áp dụng trong thực hành hàng ngày.

Ngưỡng “thành công” 50 bản sao/ml được chọn một cách tùy tiện. Nó căn cứ vào khả năng xét nghiệm hiện tại để đếm tải lượng virus. Liệu 60 bản sao/ml có thực sự là tồi hơn 30 bản sao/ml thực ra vẫn chưa được chứng minh. Ở ngưỡng thấp này thì cần tính đến những sai lệch về mặt phương pháp. Nếu chỉ có 1 lần tải lượng virus bùng phát (blip) tới mức thấp thì  thường là không có ý nghĩa (xem phần sau). Tuy nhiên, để phân biệt chúng thì blip thường là VL ở mức thấp nhưng vẫn đo được (50-400 bản sao/ml). Kháng thuốc thường được phát hiện ở những bệnh nhân đó – một nghiên cứu tỷ lệ đó tới 43% (Nettles 2004).

Một tải lượng virus “dưới ngưỡng phát hiện” 50 bản sao/ml chỉ có nghĩa là “dưới ngưỡng phát hiện”: thế thôi, không hơn, không kém. Rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự nhân lên và        do đó sự tiến triển thành kháng thuốc có thể tiếp diễn ngay cả ở ngưỡng tải lượng virus không phát hiện được. 50 bản sao virus/ml chỉ ra rằng 5 lít máu chứa 250.000 virus; thêm nữa còn nhiều virus hoạt động trong các tổ chức bạch huyết. Như vậy, xét về mặt lý thuyết thì số đo virus máu dù rằng có ở mức rất thấp vẫn có thể tạo nguy cơ kháng thuốc sau một giai đoạn dài. Có lẽ quả là có sự khác nhau giữa 100 và 10 bản sao/ml trong mối liên quan đến nguy cơ tiến triển thành kháng thuốc, nhưng chúng ta vẫn chưa được biết.

Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây thất bại điều trị về virus là tiền sử điều trị ARV (có đột biến từ trước) và tuân thủ kém (Deeks 2000). Chưa rõ liệu CD4 trước điều trị có vai trò gì hay không. Trong một số nghiên cứu không thấy mối liên quan nào (Cozzi- Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002). Xem thêm chương “Khi nào bắt đầu HAART”.

Nhiều yếu tố khác ảnh hưởng tới thành công của điều trị vẫn còn chưa được xác định. Dược  di truyền là một lĩnh vực mới đang tạo được tầm quan trọng nhất định. Lĩnh vực này nghiên cứu các yếu tố di truyền cá thể ảnh hưởng tới thành công của điều trị. Cho tới nay các yếu tố được phát hiện là các yếu tố dự đoán khả năng không dung nạp hoặc dị ứng với abacavir hoặc nevirapine (xem các phần tương ứng). Nhưng đến một ngày các xét nghiệm sẽ sẵn có để chọn ARV cho từng cá nhân và cải thiện được thành công điều trị. Các xét nghiệm này có thể là định liều cho từng người hoặc xác định ái tính – ví dụ các thuốc đối kháng R5 (xem Haas 2006).

Một điều đáng mừng là ngay cả khi tải lượng virus không xuống thấp đến dưới ngưỡng xác định được thì mức độ trầm trọng và tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn có thể giảm đi rõ rệt (Mezzaroma 1999, Deeks 2000, Grabar 2000). Điều này rất quan trọng đối với những bệnh nhân chỉ còn rất ít thuốc để lựa chọn. Ở những ca này cần nhạy cảm hơn để tạm bỏ qua việc coi tải lượng virus là thước đo thành công (Xem chương “Điều trị cứu cánh” ) và ổn định được CD4 mới là ưu tiên cao nhất. Bệnh nhân thường vẫn đảm bảo ổn định về mặt miễn dịch trong thời gian dài dù rằng chưa khống chế được về virus. Một nghiên cứu thuần tập lớn cho thấy T- CD4 không giảm đi nếu tải lượng virus vẫn duy trì dưới 10.000 bản sao/ml hoặc ít nhất là 1,5 log dưới giá trị ngưỡng (viral set point) của cá nhân đó (Lederberger 2004).

Tuy nhiên nếu so sánh với các năm trước đây thì nay đã có nhiều thuốc và nhóm thuốc mới. Khi đã có T-20, tipranavir, darunavir, etravirine, maraviroc và raltegravir thì có thể xem xét lại để đạt mục tiêu ức chế virus xuống dưới ngưỡng phát hiện, cho dù bệnh nhân đã điều trị rất nhiều thuốc trước đó.

Thành công điều trị về virus đạt được trong bao lâu ?

Người ta còn biết rất ít về việc tác dụng điều trị duy trì được trong bao lâu. Tin đồn rộng khắp rằng thành công của điều trị chỉ giới hạn trong vòng vài năm. Điều này khởi nguồn từ những năm đầu của HAART. Tuy vậy, nhiều bệnh nhân trong thời gian này vẫn chưa được điều trị thỏa đáng hay trước đó đã điều trị bằng chỉ một hoặc hai loại thuốc, và vì thế dẫn đến phổ kháng thuốc rộng. Với những bệnh nhân này hiệu quả điều trị thường rất hạn chế, vì một  điểm đột biến đủ khả năng làm đổ vỡ cả một công thức điều trị. Hiện nay và đặc biệt là với những bệnh nhân chưa từng điều trị và không có các đột biến kháng thuốc từ trước thì nguy  cơ thất bại điều trị là rất thấp.

Sau 10 năm HAART được sử dụng, điều ngạc nhiên là có một số lượng lớn bệnh nhân vẫn có tải lượng virus thấp dưỡi ngưỡng phát hiện. Điều này đặc biệt đúng với những bệnh nhân  được điều trị phù hợp ngay từ đầu, kiểu điều trị như chuẩn mực hiện nay (khởi đầu với 3 thứ thuốc và/hoặc chuyển đổi nhanh qua vài loại thuốc). Một trong số ít những nghiên cứu theo dõi dọc một khoảng thời gian dài đã nghiên cứu 336 bệnh nhân chưa từng dùng ARV và đạt được tải lượng virus dưới 50 bản sao/ml trong vòng 24 tuần (Phillips 2001). Sau 3.3 năm, nguy cơ bùng phát lại của virus thoạt nhìn có vẻ rất cao là 25,3 %. Phân tích chi tiết cho thấy có một tỷ lệ lớn những bệnh nhân có sự bùng phát lại của virus trên thực tế đã có giai đoạn ngừng HAART. Thất bại về virus thực tế chỉ có 14 bệnh nhân, tương đương với nguy cơ là 5,2 % sau 3,3 năm. Một điều quan trọng nữa là nguy cơ thất bại về virus học lại giảm đi theo thời gian. Trong nghiên cứu Phase II M97-720, có 100 bệnh nhân ban đầu được điều trị d4T+3TC+lopinavir/r, 62 % vẫn còn giữ được mức virus 50 bản sao/ml sau 6 năm theo phân tích “ý định điều trị” (ITT), so với 98 % trong phân tích “thực điều trị” (on-treatment- analysis) (Gulick 2004). Thực sự thất bại về virus là rất ít. Trong nghiên cứu Merck 035,   bệnh nhân dùng AZT+3TC+indinavir được theo dõi trong 6 năm. Phân tích ITT sau đó cho thấy 58 % vẫn đạt virus ở mức dưới ngưỡng xác định, mặc dù thực tế là các bệnh nhân này đã từng điều trị nucleoside trước đó (Gulick 2003).

Những nghiên cứu này chỉ ra rõ ràng rằng nếu điều trị không bị ngắt quãng thì tải lượng virus có thể giữ được dưới ngưỡng xác định trong nhiều năm, thậm chí có thể nhiều thập kỷ.

Tuy vậy kháng thuốc là không thể tránh khỏi. Điều này đã được khẳng định qua nhiều nghiên cứu thuần tập cho dù thất bại về virus đã thấp đi đáng kể trong những năm qua (Lohase 2005, Lampe 2006). HAART ngày một tốt hơn. Vào năm 1996, chỉ có 58% bệnh nhân đạt VL dưới 500 bản sao/ml trong khi vào năm 2003, con số này là 83% (May 2006).

“Blip” – Liệu có phải là thất bại về virus học?

Blip được coi là tình trạng tăng thoáng qua mức độ thấp của tải lượng virus, miễn là tải lượng virus trước và sau blip vẫn dưới ngưỡng giới hạn là 50 bản sao/ml. Ít nhất thì cũng phải có 3 lần đếm tải lượng virus mới có thể nhận dạng ra được một blip. Blip là một hiện tượng  thường gặp (quan sát thấy 20-40 %) ở bệnh nhân HIV điều trị HAART (Sungkanuparph 2005). Blip thường làm cả thầy thuốc và bệnh nhân lo lắng: liệu có phải đây là dấu hiệu của thất bại điều trị?

Mặc dù một số nghiên cứu chỉ ra điều này không đúng nếu thời gian điều trị có độ dài trung bình (Havlir 2001, Moore 2002, Sklar 2002, Mira 2003, Sungkanuparph 2005), người ta vẫn chưa khám phá được những căn nguyên của blip.  Không thấy có sự liên quan giữa blip với tình trạng kém tuân thủ, dù rằng ban đầu người ta đoán đây là do lý do gây ra blip (Di Mascio 2003, Miller 2004). Có thể blip là kết quả của cơ chế đáp ứng miễn dịch. Những bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn càng sớm của bệnh (ví dụ khi CD4 còn cao) thì càng hiếm có blip xảy ra (Di Mascio 2003+2004, Sungkanuparph 2005). Cũng không thấy có mối liên quan giữa việc dùng loại phối hợp ARV nào với việc xuất hiện blip – trong một nghiên cứu thuần tập lớn (Sungkanuparph 2005) thấy tần suất blip khi dùng công thức NNRTI là 34 so với 33 % khi dùng công thức có PI, và phạm vi blip cũng tương đương nhau trong cả hai trường hợp (trung bình lần lượt là 140 và 144 bản sao/ml ). Cả hai nhóm đều có nguy cơ thất bại điều trị về virus học sau 2 năm là 8 %. Một điều quan trọng quan sát thấy là blip không làm tăng nguy cơ thất bại điều trị, kể cả với NNRTI (Martinez 2005).

Vậy ý nghĩa thực tế của blip là gì? Vào đầu năm 2005 có một nhóm nghiên cứu do Bob Siciliano lãnh đạo nhằm làm sáng tỏ việc này. Trong một nghiên cứu nặng về xét nghiệm, 10 bệnh nhân thể trạng tốt và có tải lượng virus dưới 50 bản sao/ml trong ít nhất là 6 tháng được lấy máu xét nghiệm mỗi 2-3 ngày một lần trong 3-4 tháng (Nettles 2005). Kết quả là: càng tìm thì càng thấy. Trong thời gian theo dõi, ít nhất có một lần tải lượng virus tăng thoáng qua    với mức đếm được trên 50 bản sao/ml ở 9/10 bệnh nhân. Mỗi blip đều ở mức vừa phải với   giá trị trung bình là 79 bản sao/ml, dao động từ 51 đến 201 bản sao/ml. Blip cũng không liên quan gì đến các biểu hiện đặc hiệu về lâm sàng, nồng độ thuốc huyết tương hay vấn đề kháng thuốc. Kết quả quan sát được làm các tác giả tin rằng blip (với mức độ thấp hoặc vừa phải) chủ yếu là do những sai lệch về sinh học và thống kê và không dính dáng đến thất bại điều trị.

Với một trạng thái ổn định về giá trị tải lượng virus (dao động khoảng 20 bản sao/ml), các giá trị này phân bố tuân theo quy luật ngẫu nhiên. Tuy thế, 96 % các giá trị ngẫu nhiên đo được   là dưới 200 bản sao/ml.

Cũng cần phải lưu ý rằng có nhiều nhân tố có thể thể hiện bằng tình trạng virus huyết từng đợt. Một phân tích hồi cứu lớn cho thấy 26% trường hợp tình trạng này do bị nhiễm thêm một mầm bệnh khác (Easterbrook 2002). Ví dụ, giang mai có thể làm tăng rõ rệt tải lượng virus và giảm CD4 (Buchacz 2004). Tải lượng virus có thể cũng tăng tạm thời sau khi tiêm chủng (Kolber 2002).

Tóm lại: căn cứ vào các dữ liệu đã có thì sự xuất hiện của blip (kể cả khi có nhiều blip lặp lại) không đòi hỏi phải thay đổi HAART. Cần hết sức thận trọng nếu blip ở mức độ cao (> 200- 500 bản sao/ml). Blip cần phải được phân biệt với tăng virus trong máu liên tục ở mức độ  thấp (đo được) vì trong trường hợp này nguy cơ kháng thuốc cao hơn nhiều (Gunthard 1998, Nettlers 2004). Dù rằng có vẻ blip không liên quan đến tuân thủ hay nồng độ thuốc trong  máu, nó vẫn là một cơ hội để nói với bệnh nhân về các vấn đề này. Các thảo luận về tuân thủ

vẫn chưa được tiến hành thường xuyên với bệnh nhân. Liệu bệnh nhân có dùng thuốc đều đặn không hay thỉnh thoảng vẫn bỏ liều, liệu các hướng dẫn sử dụng (uống khi đói hay uống sau khi ăn) có được tuân thủ tốt không.

Tất cả các điểm trên cần được cân nhắc trước khi thay đổi điều trị. Mỗi loại thuốc mới sẽ kéo theo những vấn đề mới. Do vậy, mỗi khi nghi ngờ có sự tăng tải lượng virus cần sớm kiểm  tra lại trước khi thay đổi về điều trị.

Thất bại và thành công điều trị về miễn dịch học

Thành công điều trị về mặt miễn dịch học được xác định bằng việc tăng số lượng CD4 – nó chưa được định nghĩa chính xác hơn. Tùy thuộc vào từng nghiên cứu, mức tăng 50, 100 hay 200 tế bào T- CD4/µl hoặc tăng đến ngưỡng trên 200 hoặc 500 tế bào CD4/µl được xác định là thành công. Gọi là thất bại điều trị khi không thấy tăng hoặc thấy giảm CD4 ở bệnh nhân được điều trị HAART.

Rất khó để dự đoán riêng sự thành công về miễm dịch học cho từng bệnh nhân dùng  HAART, bởi vì nó rất khác nhau ở mỗi người. Cũng giống như quá trình giảm tải lượng  virus, quá trình tăng CD4 cũng theo 2 pha. CD4 thường tăng nhanh trong 3-4 tháng đầu, sau đó mức tăng ít hơn. Nghiên cứu tiến cứu trên khoảng vài nghìn bệnh nhân thấy số lượng CD4 tăng trung bình 21.2 tế bào/tháng trong 3 tháng đầu, sau đó chỉ tăng trung bình 5,5 tế bào/tháng trong nhiều tháng sau (Le Moing 2002). Vẫn còn đang tranh cãi rằng liệu hệ miễn dịch có được hồi phục liên tục sau một thời gian dài tải lượng virus đã được ức chế, hay là có thể chỉ đạt được đỉnh cao nguyên sau 3-4 năm (Smith 2004, Viard 2004). Theo kinh nghiệm của chúng tôi, cả hai khả năng đều xảy ra: có những bệnh nhân CD4 vẫn tăng chậm sau 5-6 năm, có những bệnh nhân CD4 vẫn ở mức thấp sau một thời gian. Không thể dự đoán được thành công về miễn dịch ở từng bệnh nhân.

Số lượng CD4 ban đầu càng thấp thì càng ít khả năng nó về được mức hoàn toàn bình thường (Valdez 2002, Kaufmann 2003+2005). Hệ miễn dịch thường không hồi phục một cách hoàn toàn. Trong nghiên cứu thuần tập ở Thụy Sỹ thấy chỉ 39 % trong số 2.235 bệnh nhân được dùng HAART từ những năm 1996-97 đạt tới mức trên 500 tế bào CD4/µl (Kaufmann 2003 – xem dưới). Tuy vậy, có vẻ việc điều trị trong 3-6 tháng đầu sẽ cung cấp những bằng chứng về việc hệ miễn dịch sẽ phục hồi được đến mức nào (Kaufmann 2005).

Điều trị thành công về miễn dịch học không đòi hỏi gắn liền với việc ngăn chặn virus tối đa; ức chế virus một phần cũng dẫn đến tăng số lượng CD4 (Kaufmann 1998, Mezzaroma 1999, Ledergerber 2004). Tải lượng virus ban đầu là bao nhiêu không quan trọng; điều có vẻ quyết định là tải lượng virus giảm so với trước khi điều trị (Deeks 2002, Ledergerber 2004). Xem xét những yếu tố xảy ra độc lập với HAART, mà có thể ảnh hưởng đến thành công của điều trị cũng như ảnh hưởng riêng đến khả năng tái sinh của hệ miễn dịch (xem phần sau), thì thấy rằng không cần phải phụ thuộc vào số lượng CD4 như một tiêu chuẩn quyết định thành công của HAART. Thành công về virus học vẫn thích hợp hơn để xét đoán hiệu lực của một công thức điều trị cụ thể.

Khi CD4 đã về bình thường còn virus huyết vẫn dưới ngưỡng, thì rất ít khả năng CD4 sẽ giảm (Phillips 2002). Trong trường hợp như vậy sự thành công điều trị về miễn dịch học không nhất thiết là phải tiếp tục kiểm tra lại thường xuyên. Nhiều chuyên gia sau đó chuyển sang theo dõi số lượng CD4 với tần suất ít hơn.

Đáp ứng nghịch thường

Đáp ứng nghịch thường xảy ra khi các mục tiêu điều trị: lâm sàng, miễn dịch học, và virus học không thể cùng đạt được (xem bảng 4.1 để biết các tần suất). Một số bệnh nhân đạt được thành công về virus học mà vẫn không có sự cải thiện về miễn dịch học, những bệnh nhân  này tiếp tục có CD4 rất thấp mặc dù tải lượng virus ở dưới ngưỡng phát hiện (Piketty 1998, Renaud 1999, Gabrar 2000, Piketty 2001). Ngược lại, HAART có thể làm CD4 tăng lên đáng kể trong khi VL vẫn ở mức định lượng được. Điều này đôi khi thấy được ở trẻ em (xem chương “Nhi khoa”). Tần xuất của những đáp ứng nghịch thường ở người lớn được mô tả ở bảng sau.

Bảng 4.1: Nghiên cứu thuần tập , đáp ứng điều trị*
Đáp ứng với HAART Piketty 2001n = 150 Grabar 2000n = 2236 Moore 2005n= 1527
Cả đáp ứng miễn dịch học và virus học 60 % 48 % 56%
Nghịch thường: Chỉ có đáp ứng miễn dịch học 19 % 19 % 12%
Nghịch thường: Chỉ có đáp ứng virus học 9 % 17 % 15%
Không có đáp ứng 12 % 16 % 17%

* Đáp ứng về miễn dịch học: tăng CD4 > 100/µl sau 30 tháng (Piketty 2001) hay > 50/µl sau 6 tháng (Grabar 2000) hay ít nhất có một lần

>50/µl (Moore 2005). Đáp ứng về virus học: Duy trì ít nhất log dưới ngưỡng cơ bản hay < 500 bản sao/ml (Piketty 2001) hay < 1,000 bản sao/ml (Grabar 2000) hay< 500 bản sao/ml (Moore 2005).

Lý do gây đáp ứng miễn dịch kém cho dù virus được ức chế tốt là rất khác nhau (Aiuti 2006). CD4 thấp lúc ban đầu và tải lượng virus thấp trước điều trị là 2 trong số nhiều yếu tố đó(Florence 2003, Kaufmann 2005, Moore 2005, Wolbers 2007). Tuổi tác cũng là một yếu tố quan trọng: ở những bệnh nhân cao tuổi hơn, đáp ứng miễn dịch chỉ ở mức trung bình so với đáp ứng virus. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chứng minh rằng xác suất của việc không tăng CD4 tăng lên cùng với tuổi bệnh nhân cũng như mức độ giảm kích thước tuyến ức xác định trên CT scanner (Goetz 2001, Marimoutou 2001, Piketty 2001, Teixera 2001, Viard 2001, Wolbers 2007). Những bệnh nhân dùng ma túy đường tĩnh mạch cũng có mức tăng CD4 kém hơn so với những bệnh nhân khác (Dragstedt 2004). Trong nhóm thuần tập Thụy Sỹ, nữ có CD4 tăng tốt hơn nam (Wolbers 2007).

Những căn nguyên khác gây đáp ứng miễn dịch kém mặc dù ức chế virus tốt có thể là: dùng thuốc ức chế tủy xương hoặc thuốc ức chế miễn dịch đồng thời với điều trị ARV. Chúng tôi đã gặp những bệnh nhân có VL dưới 50 bản sao/ml trong hàng năm liền nhưng chỉ đạt được phục hồi đáng kể về miễn dịch sau khi đã ngừng ganciclovir, cotrimoxazole hay azathioprine. Các bệnh kèm theo khác như bệnh tự miễn (bệnh Crohn, lupus ban đỏ) hoặc xơ gan cũng tác động không có lợi đối với đáp ứng miễn dịch.

Tuy thế, có một số bằng chứng chứng tỏ rằng một số công thức kháng thuốc virus không thuận lợi cho việc hồi phục miễn dịch. Số lượng CD4 giảm xuống rõ ràng dùng công thức ddI và tenofovir cộng thêm nevirapine (Negredo 2004). Lý do của hiện tượng này là sự tương tác bất lợi giữa ddI và tenofovir. Trong một nghiên cứu khác thấy sự tăng T- CD4 khi dùng abacavir + 3TC hoặc TDF+FTC tốt hơn hẳn so với AZT+3TC, dù rằng thành công về mặt virus học thì tương đương nhau. Điều này có thể liên quan đến độc tính với tủy xương của AZT hoặc hoàn toàn là ngẫu nhiên (DeJesus 2004, Pozniak 2006).

Những cân nhắc thực hành trong việc xử lý thông tin về tải lượng virus và số lượng tế bào CD4§  Tải lượng virus là một tham số quan trọng nhất trong việc theo dõi điều trị.

 

§  Nếu có thể, hãy dùng chỉ một phương pháp cho một xét nhiệm (tại cùng một labo) – Lưu tâm rằng có sự sai lệch đáng kể do phương pháp xét nghiệm (tới 1/2 log) !

§  Cần theo dõi các thành công về virus học 1 tháng sau khi bắt đầu điều trị hay thay đổi HAART.

§  Tải lượng virus phải đạt dưới 50 bản sao/ml sau 3-4 tháng (với người có tải lượng virus cao ban đầu thì tối đa là 6 tháng ) – Nếu không đạt được như vậy, hãy tìm hiểu các căn nguyên!

§  Tải lượng virus càng giảm nhiều – đáp ứng với điều trị càng giữ được bền.

 

§  Sự tăng tải lượng virus thoáng qua ở mức độ thấp (blip) thường không có ý nghĩa – nhưng tải lượng virus phải được theo dõi lại trong thời gian ngắn (ví dụ 2-4 tuần sau khi có blip).

§  Tuổi bệnh nhân càng cao thì càng dễ có đáp ứng nghịch thường (tải lượng virus thấp nhưng sự tăng CD4 không đáng kể ).

§  Ngược lại với trường hợp tải lượng virus, sự tăng CD4 (tức là thành công về miễn dịch học) thường ít bị ảnh hưởng.

§  CD4 có ý nghĩa dự đoán cao hơn đối với nguy cơ chuyển thành AIDS của từng bệnh nhân.

§  Trong trường hợp CD4 tốt, thì ít đòi hỏi theo dõi thường xuyên hơn. Nên nhớ rằng với trường hợp CD4 cao thì kết quả có thể thay đổi rất nhiều ở lần xét nghiệm sau đó (điều này có thể dẫn đến hai thái cực sai lầm là vui mừng quá đáng hoặc lo lắng không cần thiết).

Thành công thất bại điều trị về mặt lâm sàng

Thành công về lâm sàng hầu như luôn được lượng giá bằng giảm các kết cục lâm sàng (bệnh chỉ điểm AIDS, tử vong), dù rằng sự cải thiện đáng kể những triệu chứng về thể chất nhờ HAART cũng phải coi là thành công về lâm sàng. Thành công điều trị về lâm sàng không phải dễ đánh giá và nó phụ thuộc vào thành công về miễn dịch học và virus học (xem bảng 4.2).

Bảng 4.2: Tỷ lệ mắc và tử vong, xác định qua đáp ứng điều trị về miễn dịch và virus học, Xem tiêu chuẩn xác định ở bảng 4,1. Khoảng tin cậy 95 % là giá trị nằm trong ngoặc.
Grabar 2000 Piketty 2001 Moore 2005
CD4 ban đầu (median) 150 73 180-250
Điều trị thành công
Tất cả tiêu chuẩn (nhóm so sánh) 1 1 1
Chỉ có đáp ứng miễn dịch học (RR) 1,6 (1,0-2,5) 6,5 (1,2-35,8) 1,9 (1,1-3,0)
Chỉ có đáp ứng virus học (RR) 2,0 (1,3-3,1) 9,7 (1,6-58,4) 2,5 (1,5-4,0)
Không đáp ứng điều trị (RR) 3,4 (2,3-5,0) 51,0 (11,3-229,8) 3,5 (2,3-5,3)

RR: nguy cơ tương đối

Kết cục lâm sàng: tiến triển nặng/tử vong (Grabar 2000, Piketty 2001), tử vong (Moore 2005)

Trong nghiên cứu Swiss Cohort, những bệnh nhân có tải lượng virus thường xuyên ở dưới ngưỡng phát hiện thì tỷ lệ tiến triển thành AIDS hoặc tử vong là 6,6% sau 30 tháng. Ngược lại, tỷ lệ này là 9,0% ở nhóm bệnh nhân có sự bùng phát virus và 20,1% ở những bệnh nhân có tải lượng virus chưa bao giờ giảm xuống đếm mức dưới ngưỡng phát hiện (Ledergerber 1999). Tầm quan trọng của duy trì thành công điều trị về virus đối với đảm bảo thành công lâm sàng đã được báo cáo từ nhiều nghiên cứu thuần tập khác (Salzberger 1999, Thiebaud 2000).

Thất bại điều trị thường được xác định bằng sự tiến triển thành tình trạng AIDS hoặc thậm  chí tử vong. Thất bại về lâm sàng do phác đồ HAART không tác dụng hoàn toàn khác với  thất bại về lâm sàng do điều trị HAART quá muộn. Điều này đặc biệt đúng trong trường hợp hội chứng viêm phục hồi miễn dịch (IRIS), khi mà các nhiễm khuẩn tiềm tàng hoặc không triệu chứng nay bộc lộ rõ trong những tuần đầu tiên khi bắt đầu liệu trình ARV (xem chương AIDS). Một nhiễm trùng cơ hội xuất hiện khi CD4 đang tăng không nhất thiết là thất bại điều trị mà có thể là chỉ điểm rằng hệ miễn dịch đang được phục hồi.

Mặt khác, nếu bệnh nhân xuất hiện các tác dụng phụ trầm trọng hoặc thậm chí tử vong, điều này cần được coi là thất bại điều trị. May mắn là điều này hiếm khi xảy ra. Cũng cần nhớ rằng còn có thể do các nguyên nhân khác. Nhiều trường hợp trầm trọng, đe dọa tính mạng xảy ra đối với bệnh nhân HIV trong liệu trình HAART hiện nay chẳng do HAART mà cũng chẳng do AIDS (Reisler 2003).

thể đạt được gì?

Mỗi thầy thuốc HIV đều thấy những bước tiến dài do HAART tạo ra, phản ánh qua từng bệnh nhân của họ (xem ví dụ sau). Ở nhiều nơi, sự lưu hành của AIDS đã giảm xuống dưới 1/10 (Mocroft 2000). Một số căn bệnh chỉ xảy ra trong tình trạng suy giảm miễn dịch trầm trọng ngày càng hiếm thấy hơn. Viêm võng mạc do CMV hoặc bệnh do MAC đã trở nên không phổ biến. Ngày nay AIDS xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân không được điều trị, thường do họ không biết hoặc cố tình không thừa nhận bệnh của họ. Những trường hợp này được gọi là “người xuất hiện muộn – late presenters” và tạo ra số lượng lớn các trường hợp AIDS. Còn những bệnh nhân được theo dõi liên tục tại những trung tâm chuyên ngành thì diễn biến thành AIDS là điều hiếm xảy ra.

Tỷ lệ tử vong đang dần giảm đi theo thời gian (Mocroft 2002). Trong một điều tra 3.990 bệnh nhân HIV ở Đan Mạch, khi so sánh với 380.000 người không nhiễm, số năm sống kỳ vọng của một bệnh nhân HIV 25 tuổi đã tăng từ 19.9 năm vào thời kỳ 1995-1999 lên đến 32.5 năm vào thời kỳ 2000-2005; con số này là 38,9 năm khi không tính đến bệnh nhân nhiễm HCV, khá gần với mức 51.1 năm của quần thể chung (Lohse 2007).

Hiện cũng chưa có nhiều dữ liệu từ những nghiên cứu đối chứng tiến cứu về những sự thay đổi ngoạn mục này. Còn rất ít những nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có kết cục lâm sàng (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Trong nghiên cứu ABT-247, 1090 bệnh nhân có tình trạng lâm sàng nặng được dùng ritonavir dạng huyền dịch hoặc giả dược thêm vào cùng với trị liệu họ đang dùng. Xác xuất bị AIDS hoặc tử vong trong vòng 29 tuần là 21,9% ở nhóm dùng ritonavir và 37,5% ở nhóm dùng giả dược (Cameron 1998)..

Bảng 4.3: Ca bệnh nhân (nữ, 41 tuổi) minh họa cho thành công nhờ HAART*
CD4+ T-cells Viral load
2/95 AZT+ddC 23 (4 %) Không có dữ liệu
1/96 AIDS: Toxoplasmosis, MAC, nấm Candida thực quản 12 (1 %) 815,000
2/97 d4T+3TC+SQV 35 (8 %) 500
6/97 Ngắt đoạn HAART vì viêm đa dây thần kinh
7/97 AZT+3TC+IDV 17 (4 %) 141,000
3/98 147 (22 %) < 50
3/99 AZT+3TC+IDV/r+NVP 558 (24 %) 100
3/2000 942 (31 %) < 50
4/05 AZT+3TC+LPV/r+NVP 744 (30 %) 130
1/06 801 (29 %) < 50
  • Phục hồi miễn dịch mặc dù ban đầu suy giảm miễn dịch trầm trọng và có một số bệnh lý Các biện pháp dự phòng (MAC, Toxoplasmosis, PCP) lúc đó không được tiếp tục .

Những nghiên cứu về dùng thuốc đơn trị hoặc phối hợp hai thuốc thì không còn phù hợp về đạo đức nữa và may mắn rằng số những ca có kết cục lâm sàng ngày nay là rất thấp, và khoảng thời gian một nghiên cứu đối chứng nhằm đánh giá một công thức phối hợp nào đó là vượt trội so với công thức phối hợp khác là rất dài. Ngày nay để có những nghiên cứu như vậy phải cần cỡ mẫu lớn đến mức không tưởng do tỷ lệ bệnh tiến triển là rất thấp – rất ít có khả năng triển khai được những nghiên cứu này trong tương lai (Raffi 2001). Một nghiên cứu với kết cục lâm sàng cần được nhớ đến là SMART đã khẳng định giá trị của HAART (xem chương về gián đoạn điều trị).

Do không có các nghiên cứu ngẫu nhiên, dữ liệu từ những nghiên cứu thuần tập lớn như Euro-SIDA, Swiss Cohort và American HOPS Cohort thường được sử dụng để khẳng định chiều hướng giảm tử vong do AIDS (xem bảng 4.4).

Bảng 4.4: Giảm tỷ lệ mắc và tử vong trong những nghiên cứu thuần tập lớn
Địa điểm (n) Bệnh nhân (thời kỳ) Tử vong (/100 PY) Mắc bệnh (/100 PY)
Palella 1998 USA (1.255) < 100 CD4+ T-cells/µl (1/94-6/97) 29,4 ® 8,8 21,9 ® 3,7*
Ledergerber 1999 Thụy Sỹ (2.410) 6 tháng trước so với 3 tháng sau HAART (9/95-12/97) Không có dữ liệu 15,1 ® 7,7
Mocroft 2000 Châu Âu (7.331) Tất cả (94-98) Không có dữ liệu 30,7 ® 2,5
Mocroft 2002 Châu Âu (8.556) Tất cả (94-01) 15,6 ® 2,7 NA
D’Arminio 2005 Nhiều nơi (12.574) 3 tháng đầu so với 3 năm sau dùng HAART Không có dữ liệu 12,9 ® 1,3
  • MAC, PCP, CMV. Mortality/Morbidity mỗi ca/ 100 /năm = Bệnh nhân năm

Trong nghiên cứu thuần tập Thụy Sỹ (Swiss cohort), hiệu quả của HAART tăng lên theo thời gian – sau 2 năm điều trị HAART, nguy cơ tiến triển nặng chỉ bằng 4% nguy cơ đó khi không có HAART (Sterne 2005). Tuy nhiên một phân tích mới đây trên các nhóm thuần tập lớn (khoảng 20.000 bệnh nhân) cho thấy tỷ lệ mắc AIDS và tử vong đã không giảm thêm – năm 1997 và 2003 đều có tỷ lệ khoảng 6%. Có lẽ một số bệnh nhân được điều trị HAART quá muộn. Trong vài năm gần đây, cứ hai bệnh nhân thì có 1 người HAART được bắt đầu khi CD4 chỉ xung quanh giá trị 200 (May 2006). Tác động của HAART lên sự xuất hiện các bệnh lý riêng biệt của AIDS rất khác nhau: rõ nhất là sự giảm tỷ lệ mắc các nhiễm virus cơ hội dù rằng, và không rõ ràng lắm trong trường hợp nhiễm nấm cơ hội (D’Arminio 2005).

Hiệu quả của HAART trên diễn biến lâm sàng và tỷ lệ mắc các bệnh cơ hội là như nhau. Những tình trạng bệnh như cryptosporidiosis hay PML có thể được chữa khỏi, trong khi Kaposi’s sarcoma có thể khỏi hoàn toàn mà không cần một trị liệu đặc hiệu nào. Dự phòng nhiễm PCP, toxoplasma não, CMV, hay MAC có thể bỏ dần một cách an toàn. Các hiệu quả này sẽ được bàn luận đến ở những chứng tương ứng.

Hỏi đáp - bình luận