Bệnh não và tủy do HIV-1

Bệnh não do HIV

Căn nguyên chính của bệnh não do HIV (HIVE) là nhiễm HIV tại thần kinh trung ương. Nếu không điều trị, 15-20% bệnh nhân sẽ mắc bệnh. Tỷ lệ mắc ở các nước phương Tây và châu Phi là tương tự, nhưng thấp hơn ở châu Á (ví dụ Thái Lan). Từ khi có HAART, tỷ lệ mắc bệnh đã giảm. Các thuật ngữ khác dùng cho tình trạng bệnh này là phức hợp mất trí nhớ do AIDS, mất trí nhớ do AIDS, mất trí nhớ do HIV và phức hợp vận động nhận thức liên quan  tới HIV. HIVE chủ yếu xảy ra ở giai đoạn muộn của nhiễm HIV khi có suy giảm miễn dịch nặng (CD4 dưới 200). Tỷ lệ mới mắc HIVE trong tương lai có thể sẽ tăng lên ở các nước phát triển do tăng thời gian sống của bệnh nhân (Valcour 2004).

Với việc sử dụng HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) rộng rãi, tỷ lệ mắc HIVE đã giảm nhưng không giảm nhiều như các bệnh chỉ điểm AIDS khác (Dore 1999). Các yếu tố nguy cơ gây mắc HIVE là đồng nhiễm HCV, nghiện ma túy, tuổi và nhiều yếu tố di truyền khác liên quan tới TNF-alpha và MCP-1.

Ở HIVE, sự nhân bản của HIV rất mạnh trong các đại thực bào và tế bào thần kinh đệm của não. Các neuron không được thường xuyên chứng minh là nhiễm virus. Tuy nhiên, các cơ chế miễn dịch bệnh lý khác nhau đã dẫn đến phá hủy các tế bào đó về cấu trúc và chức năng. Về đặc tính nhân bản của virus và các quần thể virus (quasispecies), hệ thần kinh trung ương độc lập một phần với hệ máu bạch huyết (Eggers 2003). Trong HIVE, tải lượng virus trong mô não và dịch não tủy là cao nhưng tương quan lỏng lẻo với mức độ bệnh. Biểu hiện mô bệnh học dưới dạng các mảng amyloid và tăng nồng độ ß-amyloid-peptides và tau protein trong dịch não tủy đã gợi ý tới quá trình bệnh sinh tương tự như bệnh Alzheimer.

Trong kỷ nguyên HAART, biểu hiện lâm sàng của HIVE đã thay đổi nghiêng nhiều về quên kiểu vỏ não và mức độ quên thấp hơn (Brew 2004). HIVE nay xuất hiện sớm hơn trong quá trình nhiễm HIV, CD4 giảm ít hơn và có thể gặp cả ở những bệnh nhân có VL được ức chế tốt. Căn nguyên của điều này còn chưa rõ nhưng có thể tính đến vai trò của nhân bản virus mức thấp trong thần kinh trung ương và các cơ chế miễn dịch bệnh lý không phụ thuộc vào quá trình nhân bản virus.

Biểu hiện lâm sàng

HIVE phần lớn được coi là một mất trí nhớ dưới vỏ. HIVE tiến triển trong hàng tuần đến hàng tháng. Các triệu chứng xuất hiện cấp tính hướng tới căn nguyên khác. Sốt, mệt lả, tác dụng của các thuốc làm an dịu và giảm thể lực do các bệnh nhiễm trùng cơ hội có thể gây các biểu hiện rất giống với mất trí nhớ. Trong những trường hợp đó, chỉ chẩn đoán HIVE sau khi đã khám đi khám lại nhiều lần khi các tình trạng “giống mất trí nhớ” được cải thiện.

Đôi khi triệu chứng được người thân nhận ra chứ không phải là bản thân bệnh nhân. Do đó bệnh sử khai thác từ những người thân là vô cùng quan trọng. Các biểu hiện điển hình là phân tích chậm chạp, hay quên, mất tập trung, giảm năng lượng hoạt động, các triệu chứng trầm cảm nhẹ và cùn mòn cảm xúc. Xem Bảng 1 và 2 để biết các triệu chứng.

Mất tỉnh táo, cứng gáy và các bệnh nhân thần kinh khu trú hoặc biểu hiện một bên (liệt nửa người, thất ngôn) đều không điển hình cho HIVE. Các triệu chứng rối loạn tâm thần mà không kèm theo các rối loạn về nhận thức hoặc vận động không đủ để đảm bảo chẩn đoán HIVE. Hiếm khi có đồng thời HIVE và loạn thần. Các cơn co giật cục bộ và toàn thể cũng là biểu hiện hiếm của HIVE.

Mức độ nặng của HIVE về chức năng có thể được phân chia theo thang điểm Memorial Sloan Kettering (Bảng 3) (Price 1988).

Bảng 1: Các triệu chứng của HIVE, kể cả tiền sử bệnh sử do người nhà cung cấp
Nhận thức	Hay quên, khó tập trung, tinh thần chậm chạp (trong lĩnh hội, phân tích)
Tình cảm	Mất hứng thú và sáng tạo, rút khỏi các hoạt động xã hội, không kiểm soát được các vấn đề tài chính và quản lý của cuộc sống bản thân, trầm cảm, cùn mòn về cảm xúc
Vận động	Các cử chỉ tinh tế bị chậm hoặc mất (ví dụ đánh máy, cài khuy áo) và rối loạn dáng đi
Thực vật	Đái dắt, mất hứng thú tình dục, rối loạn cương dương

Bảng 2: Các dấu hiệu của HIVE
Các biểu hiện thần kinh	Giai đoạn sớm: thay đổi dáng đi, khả năng thực hiện các cử động nhanh liên tiếp chậm đi, bộ mặt cứng đờ mất biểu cảm, đôi khi run và kiểu đi từng bước ngắn Giai đoạn muộn: tăng phản xa, Babinski dương tính, động tác liếc mắt chậm, rối loạn cơ tròn (đại tiểu tiện không tự chủ). Phản xạ co cơ mắt và cằm cùng bên khi kích thích lòng bàn tay, phản xạ nháy mắt khi gõ vào vùng trán trên sống mũi, phản xạ nắm tay. Đôi khi kèm theo bệnh lý đa dây thần kinh Trong giai đoạn cuối có thể liệt cứng tứ chi và đại tiểu tiện không tự chủ
Các biểu hiện thần kinh-tâm thần	Tốc độ vận động tâm lý chậm chạp (ví dụ đọc các tháng theo thứ tự ngược), giảm trí nhớ ngắn hạn (nhớ các vật vừa được gọi tên, dãy số) và giảm tính linh động của tinh thần (đánh vần từ đơn giản theo thứ tự ngược lại)
Các biểu hiện tâm lý	Giai đoạn sớm: cùn mòn về cảm xúc, mất các đặc trưng tính cách mạnh mẽ, sao lãng, rối trí, mất tính sáng tạo Giai đoạn muộn: khó khăn nhớ lại các sự kiện theo đúng thứ tự thời gian, mất định hướng thời gian, không gian và tình huống. Cuối cùng là câm
Bảng 3: Độ nặng của HIVE
Giai đoạn 0:		(bình thường) tâm thần và vận động bình thường
Giai đoạn 0,5:		(không rõ, dưới lâm sàng) không ảnh hưởng gì tới khả năng làm việc hoặc các hoạt động hàng ngày; dáng đi bình thường, có thể có các biểu hiện chậm vận động của mắt và đầu chi
Giai đoạn 1:		(nhẹ) có thể thực hiện hầu hết các hoạt động công việc và hàng ngày trừ những hoạt động đòi hỏi nhiều kỹ năng, có các triệu chứng không rõ ràng của những bất thường về vận động, trí tuệ và chức năng; có thể đi lại được không cần giúp đỡ
Giai đoạn 2:		(trung bình) có thể tự chăm sóc nhưng không thể làm việc hoặc làm các động tác hàng ngày đòi hỏi kỹ thuật, có thể đi lại nhưng cần có trợ giúp
Giai đoạn 3:		(nặng) mất khả năng trí tuệ (không thể theo được tin tức hoặc các sự kiện cá nhân, không thể tham gia các hội thoại phức tạp, trì trệ về tâm lý vận động), khuyết tật vận động (không thể đi lại mà không có trợ giúp, chậm chạm và lờ đờ)
Giai đoạn 4:		(giai đoạn cuối) gần như câm. Khả năng nhận thức trí tuệ và xã hội gần như ở mức sơ đẳng; liệt nửa người hoặc 2 chân, đại tiểu tiện không tự chủ

Chẩn đoán

Chẩn đoán HIVE cần sự phối hợp của các thông tin lâm sàng và kết quả xét nghiệm. Không có bất cứ xét nghiệm nào mình nó đảm bảo chẩn đoán được HIVE. Trên thực tế, chẩn đoán cần phải loại trừ các tình trạng bệnh lý khác (Bảng 4).

Về lâm sàng, các dấu hiệu và triệu chứng về nhận thức và tâm lý luôn đi kèm các dấu hiệu về vận động, cho dù các dấu hiệu vận động này chỉ nhẹ (Bảng 2). Thang điểm quốc tế đánh giá mất trí nhớ do HIV (Sacktor 2005) là một công cụ đơn giản làm tại giường bệnh giúp phát hiện và định lượng các thiếu hụt về nhận thức của HIVE.

Các xét nghiệm thường chỉ dùng để loại trừ các chẩn đoán phân biệt. MRI tốt hơn so với CT. MRI thường cho hình ảnh các tổn thương dạng đám, lan tỏa, tăng tín hiệu và tương đối đối xứng ở chất trắng. Các thay đổi đó chỉ điểm bệnh não chất trắng. Ngoài ra, thường thấy hình ảnh teo não kèm theo giãn não thất và các khoang DNT ngoài não thất. Tuy nhiên, không có hình ảnh nào đặc hiệu cho HIVE và bệnh có thể biểu hiện ngay cả khi MRI bình thường.

Khác với PML, tổn thương chất trắng không ảnh hưởng tới các sợi U vùng vỏ (cortical U- fibers), nghĩa là tổn thương không lan tới vùng vỏ (cortical ribbon). Phù não, các tổn thương choán chỗ và các tổn thương bất cân xứng của chất trắng đều không điển hình cho HIVE và thường gợi đến căn nguyên khác. Có thể có tăng tín hiệu yếu đối xứng ở các hạch nền. Các kỹ thuật hiện đại hơn như MRI spectroscopy, diffusion tensor imaging và magentization transfer imaging đều rất hứa hẹn nhưng chưa có ứng dụng trong thực hành lâm sàng thường quy.

Bạch cầu trong DNT bình thường hoặc giảm. Ngược lại, tổng protein và albumin có thể tăng nhẹ (vỡ hàng rào máu não). Các băng đơn dòng và tăng chỉ số IgG chứng tỏ hiện tượng tăng sản sinh immunoglobulin trong thần kinh trung ương. Tuy nhiên, các kết quả đó không đặc hiệu và thường gặp trong các giai đoạn không triệu chứng của nhiễm HIV. Mặc dù có mối tương quan rõ giữa tải lượng virus trong DNT và HIVE, tương quan này ít có giá trị đối với từng bệnh nhân. Điện não đồ không hoặc thấy dấu hiệu chậm lan tỏa mức độ nhẹ. Các hoạt động delta từng ổ không đều hoặc sóng chậm mức độ vừa hoặc nặng đều không điển hình cho HIVE.

Điều trị

Dựa theo sinh bệnh học của HIVE, điều trị cần nhằm vào ức chế virus nhân bản trong hệ thần kinh trung ương. Một vần đề chưa được giải quyết là liệu thuốc kháng virus có cần phải thâm nhập vào DNT. Một số nghiên cứu lâm sàng (Letendre 2004), virus (de Luca 2002), bệnh học và điện sinh lý cho thấy các thuốc đạt nồng độ cao hơn trong DNT thì hiệu quả tốt hơn.

Ngược lại, chúng tôi không thấy mối liên quan giữa số lượng chất thấm qua DNT và nồng độ của chúng trong DNT với mức độ ức chế tải lượng virus trong DNT (Eggers 2003). Các cải thiện về nhận thức do HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) tạo ra tương đồng chặt chẽ hơn với việc ức chế virus trong DNT so với trong huyết tương (Marra 2003).

Khi chưa có các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, chúng tôi thấy cần có càng nhiều càng tốt các thuốc ngấm qua DNT trong phác đồ điều trị bệnh nhân HIVE. Khuyến cáo: zidovudine, lamivudine (nồng độ cao trong não thất, quan sát không được công bố); nevirapine và indinavir. Với các thuốc mới được dùng gần đây, khả năng ngấm vào DNT  thấp hoặc không rõ. Nồng độ của lopinavir và atazanavir trong DNT đạt được trên mức nồng độ ức chế tố thiểu (IC50). Do nồng độ protein trong DNT thấp, thành phần không gắn protein của 2 thuốc đó có thể đạt mức nồng độ hiệu quả.

Bảng 4: Chẩn đoán phân biệt HIVE và các xét nghiệm chẩn đoán
Bệnh lý	Các bước chẩn đoán
Giang mai thần kinh	Xét nghiệm kháng thể và DNT (tế bào >15/µl) (xét nghiệm huyết thanh có thể không điển hình cho giang mai thần kinh hoạt động)
Viêm não CMV	DNT (tăng tế bào, chủ yếu bạch cầu hạt, giảm glucose, tăng protein) PCR tìm CMV trong CSF, CMV antigen (pp65) trong máu xét nghiệm kháng thể trong máu và DNT (IgG và chỉ số kháng thể có thể tăng) MRI (có thể tăng tín hiệu dưới màng nhện và tăng tín hiệu khi tiêm thuốc) Chủ yếu phối hợp với các biểu hiện cơ quan khác (võng mạc, viêm ruột, viêm phổi, thực quản)
Toxoplasmosis	CT / MRI (tổn thương đơn độc hoặc nhiều tổn thương, hay gặp ở vùng hạch nền hoặc đồi thị, hiệu ứng khối choán chỗ, phù, thường ngấm thuốc tạo hình vòng nhẫn hoặc từng đám) IgG đặc hiệu cho toxoplasma trong máu và DNT (rất hiếm khi âm tính) (hiếm khi dưới dạng viêm não dạng nốt tế bào thần kinh đệm lan tỏa)
U lympho tiên phát của thần kinh trung ương	CT / MRI (tổn thương đơn độc hoặc nhiều tổn thương, hay gặp ở vùng cạnh não thất, hiệu ứng khối choán chỗ, phù, thường ngấm thuốc mạnh thành từng đám hơn là dạng vòng nhẫn) Tế bào DNT EBV PCR trong DNT (U lympho thần kinh trung ương do EBV gây ra) PET hoặc SPECT (tổn thương tăng tín hiệu với chất đánh dấu)
Viêm não VZV	CSF (dấu hiệu viêm rõ) VZV IgG đặc hiệu trong máu và DNT (IgM có thể không có) VZV PCR trong DNT CSF Thường xảy ra trước hoặc sau tổn thương da
Viêm màng não do cryptococcus	CSF (áp lực mở tăng, protein và tế bào có thể bình thường), nhuộm mực tàu Kháng nguyên Cryptococcal trong máu và DNT, cấy nấm
Lao màng não và nhiễm các vi khuẩn khác	DNT, cấy, PCR tìm lao Các xét nghiệm phù hợp
Bệnh não chất trăng đa ổ tiến triển (PML)	MRI (tổn thương đơn độc hoặc nhiều tổn thương chất trắng, không có hiệu ứng khối, không phù, không tăng tín hiệu khi tiêm thuốc) PCR tìm JC virus trong DNT
Nhiễm độc	Định lượng nồng độ thuốc/sàng lọc các thuốc gây nghiện
Bệnh não chuyển hóa và các tình trạng suy giảm chức năng thực tổn	Định lượng điện giải, các xét nghiệm gan thận, hormone (giáp, cortisol), công thức máu Thiếu oxy (khí máu?) Tình trạng suy nhược thực tổn? (liệt giường, suy mòn, sốt cao)
Trầm cảm với	Khám tâm thần

Bảng 4: Chẩn đoán phân biệt HIVE và các xét nghiệm chẩn đoán
Bệnh lý	Các bước chẩn đoán
biểu hiện “giả quên”
Các dạng “quên dưới vỏ” khác	Não úng thủy áp lực bình thường, hội chứng Parkinson, các bệnh thoái hóa thần kinh khác, bệnh não xơ hóa động mạch dưới vỏ

Một số nghiên cứu nhỏ đánh giá tác dụng của Selegelin, Nimodipin, Lexipafant, và valproic acid trong điều trị HIVE. Các thuốc này tác động lên cơ chế bệnh học phân tử của HIVE và được sử dụng phối hợp với ARV. Mặc dù có xu hướng tiến bộ về lâm sàng và thần kinh – tâm lý, chưa có thuốc nào được khuyến cáo sử dụng thường quy trên lâm sàng.

Tiên lượng: một phác đồ HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) tối ưu có thể đem lại những tiến bộ đáng kể về lâm sàng của HIVE. Mức độ tiến triển có thể bao gồm phục hồi khả năng lao động. Tác dụng này có thể thấy trong 5 năm, cùng với sự ức chế virus huyết tương (Cysique 2005). Trong những tháng đầu tiên của điều trị, các dấu hiệu trên X quang của bệnh não chất trắng có thể trở nên rõ hơn, nhưng sẽ thoái lui dần sau 1-2 năm.

Các nghiên cứu giải phẫu bệnh và nghiên cứu ca lâm sàng cho thấy một số bệnh nhân vẫn có bệnh lý thần kinh rõ cho dù virus được ức chế tốt bởi HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) (Brew 2002; kết quả không được công bố). Cho dù có hiện tượng giảm tải lượng virus nhanh do HAART, nhiều bệnh nhân HIVE vẫn có tải lượng virus trong DNT giảm chậm (Eggers 2003). Từ những kết quả đó, chúng tôi khuyến cáo đối với bệnh nhân HIVE, nên đo tải lượng virus trong DNT trong vòng 1-2 năm đầu điều trị HAART. Cân nhắc thay đổi phác đồ khi lâm sàng và tải lượng virus cho thấy vẫn có virus phát triển trong thần kinh trung ương cho dù virus trong máu đã được ức chế hoàn toàn.

Bệnh lý tủy do HIV

Các đặc điểm lâm sàng

Bệnh nhân nhiễm HIV có thể biểu hiện bệnh lý tủy mà không có các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh – tâm lý của HIVE, và đây được gọi là bệnh lý tủy do HIV (HIVM). Đặc điểm mô bệnh học quan trọng là các hốc nhỏ (vacuoles) tập trung ở phần cổ và ngực của cột sống và các đại thực bào chứa đầy mỡ, từ đó có thuật ngữ “bệnh tủy rỗng” (Petito 1985). Những thay đổi này gợi lại thoái hóa phối hợp nặng và có thể xảy ra ở bệnh nhân HIV âm tính. Do các  sản phẩm của virus HIV không phải luôn được tìm thấy trong tổn thương, người ta vẫn nghi ngờ vai trò của virus trong căn bệnh này. Về mặt bệnh học, người ta nghĩ đến sự rối loạn hiện tượng trans-methyl hóa phụ thuộc cobalamin. Tương tự như HIVE, HIVM chủ yếu xảy ra ở người suy giảm miễn dịch nặng. Chỉ có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân với biểu hiện bệnh rỗng tủy khi mổ tử thi có biểu hiện trên lâm sàng khi còn sống (dal Pan 1994).

Chẩn đoán

Một bệnh nhân bị nghi là mắc HIVM khi anh ta có dáng đi cứng đờ – mất điều hòa, tăng phản xạ với Babinski dương tính, rối loạn cơ thắt, rối loạn cương dương và biểu hiện nhẹ của rối loạn cảm giác với phân bố kiểu “đi găng, đi tất”. Chẩn đoán HIVM chỉ được đặt ra khi một thiếu hụt về nhận thức tồn tại đồng thời không nổi bật bằng biểu hiện bệnh lý tủy. Các xét nghiệm điện sinh lý thấy có kéo dài hiện tượng trễ của các điện thế sinh dưỡng cảm giác (somatosensory evoked potentials – SEP) và điện thế vận động (motor evoked potentials) khi kích thích từ tính xuyên sọ. DNT, xét nghiệm vi sinh và chụp phim tủy sống đều không đặc hiệu và không gợi ý chẩn đoán, và chúng chỉ quan trọng trong chẩn đoán phân biệt (Bảng 5). Chụp phim tủy sống cần phải có MRI của tủy cổ và có thể cả tủy ngực.

Bảng 5: Chẩn đoán phân biệt bệnh lý tủy do HIV và các xét nghiệm
Bệnh lý	Các bước chẩn đoán cần thiết
Ép tủy cơ học (bệnh lý tủy cổ, thoát vị đĩa đệm)	thoái hóa cột sống cổ MRI thấy hẹp khoang DNT quanh tủy sống và các tổn thương tăng mật độ của nhu mô tủy
Giang mai thần kinh	Xét nghiệm kháng thể và xét nghiệm DNT (tăng tế bào >15/µl), kết quả huyết thanh có thể không điển hình trong giang mai thần kinh hoạt động
Bệnh lý tủy do CMV	DNT (dấu hiệu viêm) PCR tìm CMV trong DNT xét nghiệm kháng thể trong máu và DNT (IgG và chỉ số kháng thể có thể tăng)
Toxoplasmosis	Tổn thương ngấm thuốc trên MRI
Viêm tủy VZV	DNT (dấu hiệu viêm rõ) VZV IgG đặc hiệu trong máu và DNT (IgM có thể không có) VZV PCR trong DNT Thường xảy ra trước hoặc sau tổn thương da
Viêm tủy HSV	DNT (dấu hiệu viêm có thể không có), HSV PCR trong DNT
HTLV-1 (liệt cứng hai chi dưới vùng nhiệt đới)	lữ hành đến vùng Caribê, Tây Phi hoặc Đông Á, triệu chứng diễn biến chậm, rối loạn chức năng bàng quang, DNT viêm, kháng thể đặc hiệu HTLV-1
Thoái hóa phối hợp nặng	định lượng vitamin B12, tăng thể tích hồng cầu
Bệnh lý thoái hóa di truyền (liệt cứng di truyền, adrenoleukodystrophy, thất điều Friedreich…)	Các xét nghiệm phù hợp

Điều trị

Các tiến bộ rõ sau dùng zidovudine (Oksenhendler 1990) đã được khẳng định sau này khi có HAART. Do đó mọi bệnh nhân HIVM cần được điều trị HAART. Một thử nghiệm có đối chứng cho thấy L-methionin đem lại những tiến bộ về điện sinh lý nhưng không đem lại tiến bộ về lâm sàng.