Thuốc ức chế Protease  (PI) điều trị HIV

Cơ chế tác dụng và hiệu lực

Enzyme protease của HIV cắt các gag-pol polyprotein của virus thành các tiểu phần chức năng. Nếu enzyme protease bị ức chế và quá trình phân cắt bị ngăn trở thì sẽ tạo ra các tiểu thể virus không có khả năng lây nhiễm. Nhờ những hiểu biết về cấu trúc của các protease virus mã hóa mà những loại thuốc ức chế protease đầu tiên đã được tạo ra vào những năm đầu thập kỷ 90; Những chất này đã được sửa đổi bằng nhiều cách để chúng ăn khớp chính xác vào vị trí hoạt động của enzyme protease của HIV (review: Eron 2001).

Từ năm 1995, PI đã tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị HIV. Ít nhất đã có 3 nghiên cứu lớn với những kết quả lâm sàng cuối cùng khẳng định hiệu lực của indinavir, ritonavir và saquinavir (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Mặc dù các thuốc PI lúc đó đã bị chỉ trích nhiều vì phải uống nhiều lần và các tác dụng phụ (xem sau đây) nhưng chúng vẫn là một thành phần quan trọng của HAART. Cùng với những hiểu biết ngày càng nhiều về khả năng gây độc tính ty thể của các thuốc nucleoside và thông qua sự ra đời của những dạng PI dễ uống hơn, những thuốc trong nhóm này đang trải qua một thời kỳ phục hưng và bây giờ thậm chí người ta còn khám phá những công thức dùng PI đơn độc.

Cũng giống như các thuốc NNRTI, ban đầu đã xảy ra một cuộc tranh đua giữa các công ty dược trong việc đưa ra loại thuốc PI nào có hiệu lực cao hơn. Tuy nhiên chỉ có rất ít nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên được thực hiện. Tuy sự khác biệt giữa các thành viên trong nhóm các thuốc PI là không đáng kể, vẫn có 2 thuốc đã bị ngừng lưu hành trên thị trường: đó là dạng viên nang cứng saquinavir và ritonavir dùng đơn độc không phối hợp. Các phối hợp tăng cường PI (Boosted PI) có lẽ có hiệu quả cao hơn các công thức thuốc phối hợp không tăng cường (xem dưới).

Ngoại trừ các tác dụng phụ về dạ dày ruột và việc phải dùng thuốc nhiều lần, tất cả các loại thuốc PI khi điều trị kéo dài đều có các vấn đề – ở mức độ nhiều hoặc ít – gây rối loạn phân bố mỡ và rối loạn lipid máu (Xem: Nolan 2003). Loạn nhịp tim (Anson 2005) và suy giảm tình dục cũng xảy ra với các thuốc PI (Schrooten 2001), mặc dù các dữ liệu chưa khẳng định điều này (Lallemand 2002).

Có một tỷ lệ kháng chéo cao giữa các thuốc trong nhóm PI. Điều này đã được mô tả ngay từ trước khi thuốc PI được đưa ra thị trường (Condra 1995). Tất cả các thuốc PI đều ức chế hệ enzyme CYP3A4 và tương tác với rất nhiều thuốc (xem mục “Tương tác thuốc” ). Ritonavir ức chế mạnh nhất và saquinavir có lẽ là thuốc ức chế yếu nhất.

Vì sao phải  “tăng cường PI” (boosted) ?

Ritonavir là một chất có khả năng ức chế mạnh isoenzyme 3A4, một dưới nhónm chức năng của hệ enzyme gan P450. Sự ức chế enzyme này của gan và dạ dày ruột cho phép tăng cao một số thông số quan trọng nhất trong chuyển hóa của hầu hết các thuốc PI, hay còn gọi là được “tăng cường” (Kempf 1997): nồng độ tối đa (Cmax), ngưỡng tối thiểu (Ctrough) và thời gian bán hủy. Sự tương tác giữa ritonavir và các PI khác làm đơn giản hóa các công thức điều trị hàng ngày bằng cách làm giảm số lần và số viên thuốc phải uống mỗi ngày, trong nhiều trường hợp thuốc không phụ thuộc vào thức ăn.

Một số PI hiện nay có thể dùng với công thức uống 2 lần mỗi ngày. Những thử nghiệm hiện tại đang nghiên cứu khả năng dùng liều mỗi ngày một lần.

Tăng cường bằng ritonavir thường được biểu thị bằng cách thêm chữ “/r” vào đằng sau tên thuốc. Việc tăng cường có thể hiệu quả trên những chủng virus kháng thuốc nhờ vào việc làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương (Condra 2000). Kháng thuốc hiếm khi gặp khi điều trị PI tăng cường, ít nhất ở những bệnh nhân chưa từng điều trị ARV bởi hàng rào kháng thuốc cao.

Theo nhiều chuyên gia, bệnh nhân có tải lượng virus cao cần phải dùng PI tăng cường ngay từ khi bắt đầu điều trị. Cho dù phần lớn các dữ liệu cho tới nay là từ lopinavir/r, điều  này cũng đúng với fosamprenavir/r (Eron 2006), atazanavir/r (Malan 2006) và saquinavir/r (Ananworanich 2006). Tăng cường nelfinavir bằng ritonavir là vô ích bởi vì khi đó nồng độ của thuốc trong huyết tương không tăng đáng kể (Kurowski 2002).

Tăng cường bằng ritonavir cũng đi cùng với nhiều nguy cơ do nồng độ thuốc trong huyết tương ở mức độ rất khác nhau về tùy thuộc từng cá thể. Nồng độ đỉnh của thuốc tăng lên có thể gây tác dụng phụ nhiều hơn. Nếu có nghi ngờ (giảm hiệu lực thuốc, tác dụng phụ), cần phải đo nồng độ thuốc trong huyết tương ở những ca dùng thuốc tăng cường, đặc biệt ở những bệnh nhân có bệnh lý gan nặng. Trừ trường hợp tăng cường atazanavir, tất cả các phối hợp tăng cường đều gây tăng lipid máu (Van der Valk 2003).

• Số viên, bao gồm cả **EAP = Chương trình tiếp cận mở rộng