Nevirapine (ViramuneTM) và Efavirenz thuốc điều trị HIV

Thuốc Tân dược

Nevirapine (ViramuneTMlà loại thuốc đầu tiên được cấp phép trong số các NNRTI. Nevirapine phối hợp với AZT+ddI có lẽ là công thức phối hợp đầu tiên trong số các công thức HAART. Nó đã được khảo sát từ năm 1993 qua nghiên cứu ACTG 193A, và đã được     khẳng định là vượt trội so với các phác đồ đơn trị hoặc phối hợp 2 loại thuốc ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng. Sự vượt trội này chỉ thể hiện ở quá trình diễn biến bệnh và sự khác biệt về mặt tỷ lệ sống không rõ ràng (Henry 1998). Hơn nữa phối hợp AZT + ddI +  nevirapine đã được khảo sát kỹ trong nghiên cứu INCAS và ACTG 241 (Raboud 1999, D’Aquila 1996). Nevirapine cũng đã được đưa ra so sánh với PI trong nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên. Trong nghiên cứu Atlantic, d4T+ddI phối hợp với nevirapine cũng hiệu quả tương đương phối hợp với indinavir (van Leeuwen 2003). Nghiên cứu Combine thấy việc thêm nevirapine vào cùng với phối hợp AZT+3TC hiệu quả cao hơn so với việc phối hợp thêm nelfinavir (Podzamczer 2002). Dược động học của nevirapine cho phép dùng liều mỗi ngày một lần (Van Heeswijk 2000). Nhiều nghiên cứu khác nhau như 2NN hoặc Atlantic đã cho thấy sự thành công của liều 400 mg ngày một lần (van Leeuwen 2003, Van Leth 2004), dù rằng liều này vẫn chưa được chấp nhận ở tất cả các quốc gia. Một loại viên phóng thích chậm đang được chế tạo.

Nevirapine gây tăng men gan trong 20 % trường hợp, trong đó một số ca có thể khá nghiêm trọng. Luôn cần dẫn liều. Đã có một báo cáo rằng không nên dẫn liều nếu trước đó bệnh nhân đã được dùng efavirenz (Winston 2004) và điều này vẫn cần được xác nhận lại. Khi dùng nevirapine nên xét nghiệm men gan 2 tuần một lần trong vòng 8 tuần đầu. Phát ban có thể xuất hiện ở 15-20 % số bệnh nhân và có thể dẫn đến phải ngừng thuốc trong 7 % số bệnh nhân (Miller 1997). Phòng ngừa bằng antihistamin hay steroid cũng không ngăn ngừa được phát ban (GESIDA 2004, Launay 2004). Trong trường hợp có xuất hiện phát ban hoặc tăng men gan đơn thuần (tới gấp 5 lần ngưỡng trên của giá trị bình thường), thì vẫn có thể tiếp tục dùng thuốc. Nhưng cần rất thận trong nếu cả hai tình huống trên đồng thời xảy ra! Người ta khuyến cáo rằng nên ngừng thuốc nếu phát ban xuất hiện cùng với tăng men gan cho dù tăng nhẹ (gấp trên hai lần ngưỡng trên của giá trị bình thường). Cần nhớ rằng độc gan có thể xảy  ra muộn sau vài tháng (Sulkowski 2002). Bệnh nhân có viêm gan mạn và các bệnh nhân nữ nhẹ cân đều có nguy cơ độc gan (Sulkowski 2000, Sanne 2005, Kappelhoff 2005).

Nguy cơ cao cũng ở những bệnh nhân mà tình trạng miễn dịch còn tốt. Bệnh nhân nữ có T CD4 trên 250/µl có nguy cơ cao gấp 12 lần (11 so với 0.9 %), và FDA cũng đã đưa ra cảnh báo về vấn đề này từ năm 2004. Không nên dùng nevirapine ở bệnh nhân chưa từng điều trị ARV nếu CD4 ở trên ngưỡng 250 tế bào đối với nữ và 400 tế bào đối với nam.

Tuy nhiên một số  nghiên cứu gần đây đã không thể lặp lại được mối liên hệ với tình trạng miễn dịch (Wolf 2006). Đặc biệt ở những bệnh nhân đã từng điều trị, khi chuyển sang NVP, nguy cơ độc gan cũng không tăng lên cho dù CD4 ở mức cao (De Lazzari 2006, Mocroft 2006).

Không có sự liên quan nào giữa tác dụng phụ và nồng độ thuốc trong huyết tương (Kappelhoff 2005). Đặc tính di truyền có thể có vai trò trong việc gây phản ứng với nevirapine – đặc biệt là typ HLA (Martin 2005) và một số biến thể gen vận chuyển thuốc (Haas 2006, Ritchie 2006). γGT tăng rõ và kéo dài là rất hay gặp, điều này hay dẫn đến nghi ngờ oan cho bệnh nhân đã uống rượu quá mức độ cho phép.

Nevirapine có tác dụng tốt về mặt chuyển hóa lipid. Các nghiên cứu như Atlantic hoặc 2NN, đã phát hiện sự thay đổi lipid có lợi về cholesterol và triglycerides (Van der Valk 2001, Van Leth 2004) – và tác dụng này cũng tương tự như đối với efavirenz dù rằng ở mức thấp hơn (Fisac 2005). Liệu các tác dụng tốt này sẽ có ứng dụng lâm sàng thế nào và có giúp phòng ngừa các biểu hiện tim mạch hay không thì vẫn còn chưa rõ.

Efavirenz (Sustiva™ hay Stocrin™) là thuốc NNRTI thứ 3 được chấp nhận, và là thuốc đầu tiên trong nhóm này đã chứng tỏ rằng NNRTI ít nhất cũng có hiệu quả tốt hơn PI trên những bệnh nhân chưa từng được điều trị hoặc chỉ mới được điều trị trong thời gian ngắn. Đặc biệt nghiên cứu 006 đã chỉ ra sự vượt trội của efavirenz so với indinavir (Staszewski 1999). Từ  đó, efavirenz đã được so sánh với nhiều loại thuốc khác trong nhiều nghiên cứu. Và efavirenz thường là tốt. Nghiên cứu ACTG 5095 thấy efavirenz tốt hơn abacavir khi phối hợp với AZT+3TC (Gulick 2004); Nghiên cứu ACTG 384 thấy nó tốt hơn nelfinavir (Robbins 2003, Shafter 2003); và trong nghiên cứu AI424-034 thì ít nhất nó cũng có hiệu lực ngang bằng với atazanavir (Squires 2004). ACTG 5192 thì thấy thuốc còn vượt trội hơn so với lopinavir/r (Riddler 2006).

Các triệu chứng thần kinh trung ương ở mức độ vừa phải là thường xảy ra khi sử dụng efavirenz, bởi vậy nên dùng thuốc vào ban đêm, trước khi đi ngủ. Bệnh nhân phải được báo trước về những tác dụng phụ này, chúng bao gồm cả hoa mắt, chóng mặt và tê bì, nhưng cũng có thể ở dạng những giấc mơ sống động hoặc kể cả ác mộng. Hơn nữa, bệnh nhân cũng phải được cảnh báo khi làm những công việc có nguy hiểm tiềm tàng như lái xe hay vận hành máy móc. Tác dụng phụ có lẽ liên quan đến nồng độ thuốc cao trong máu (Marzolini 2001) và ở người châu Phi da đen có vẻ có tố chất di truyền thuận lợi cho điều đó hơn (Haas 2004).

Nhiều nghiên cứu cho thấy efavirenz phá vỡ cấu trúc bình thường của giấc ngủ (Gallego 2004). Trong một nghiên cứu thấy: sau 4 tuần điều trị bằng efavirenz có 66 % bệnh nhân kêu ca về triệu chứng chóng mặt, 48 % có các giấc mơ bất thường, 37 % thấy luôn buồn ngủ và  35 % mất ngủ (Fumaz 2002). Mặc dù các triệu chứng này có vẻ tiêu giảm dần trong liệu trình điều trị nhưng vẫn có 1/5 số bệnh nhân các triệu chứng tồn tại kéo dài (Lochet 2003). Trong những trường hợp này, efavirenz cần được thay bằng thuốc khác.

Các vấn đề về gan mật ít xảy ra hơn với nevirapine, và liều dẫn là không cần thiết. Ngược lại với nevirapine, nhờ thời gian bán hủy của efavirenz dài nên việc dùng liều ngày 1 lần là đảm bảo và liều này đã được cấp phép nhiều năm nay. Tuy nhiên, tác động trên lipid không được thuận lợi như nevirapine. Chứng vú to nam giới thường xảy ra khi điều trị với efavirenz, điều này không chỉ là gánh nặng tâm lý mà nó còn gây đau (Rahim 2004). Ở những ca như vậy, efavirenz cũng cần được thay bằng nevirapine nếu có thể.

Efavirenz cũng chống chỉ định ở phụ nữ có thai. Ở những phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, cần lưu ý đặc biệt khi dùng efavirenz và nếu người đó có khả năng mang thai thì nên dùng nevirapine.

Bảng 2.2. Tần xuất các tác dụng phụ quan trọng nhất của nevirapine và efavirenz (Số liệu lấy từ các nghiên cứu khác nhau đã trích dẫn trong chương này )
Nevirapine Efavirenz
Tác dụng phụ trên TK trung ương Hiếm 58-66 %
Tác dụng phụ nghiêm trọng trên TK trung ương Rất hiếm 5-7 %
Nhiễm độc gan 17 % 8 %
Rối loạn lipid máu Không Thường có
Vú to nam giới Không Đôi khi
Phát ban 15 % 5 %

Delavirdine (Rescriptor™) là thuốc NNRTI thứ 2 được FDA cấp phép vào tháng 4 năm 1997. Bởi số viên nhiều và phải dùng thuốc 3 lần mỗi ngày nên hiện nay delavirdine hiếm khi được kê đơn. Delavirdine không được cấp phép ở châu Âu vì năm 1999 hồ sơ xin cấp phép bị loại do không đủ dự liệu chứng tỏ hiệu lực thuốc. Tuy vậy, delavirdine có vẻ có hiệu quả như những loại NNRTI khác (Conway 2000). Trong nghiên cứu DLV 21, AZT+3TC+delavirdine so sánh với AZT+3TC và AZT+delavirdine trên 369 bệnh nhân, hầu hết là chưa từng được điều trị ARV. Sau một năm điều trị, 68 % bệnh nhân có tải lượng virus dưới 50 bản sao/ml ở nhóm phối hợp 3 thuốc so với chỉ dưới 10% ở hai nhóm còn lại (Conway 2000). Phát ban (30 %) có lẽ hay xảy ra hơn so với các NNRTI khác. Delavirdine làm tăng nồng độ một số thuốc PI trong huyết tương (Harris 2002). Tuy nhiên, sử dụng điều này như một chiến lược tăng cường điều trị không được chấp nhận rộng rãi.

Hỏi đáp - bình luận