Vai trò của các tế bào trình diện kháng nguyên
Các tế bào có nhánh là tiền thân của các tế bào trình diện kháng nguyên
Các tế bào có nhánh (dendritic cell), đại thực bào và các tế bào B là các tế bào trình diện kháng nguyên chính của hệ miễn dịch. Các tế bào có nhánh (DC) có khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch đặc hiệu mạnh nhất và rất quan trọng với vai trò khởi động phản ứng miễn dịch đặc hiệu với từng loại kháng nguyên. Tiền thân của DC di cư từ tủy xương tới các cơ quan bạch huyết tiên phát và tới mô dưới niêm mạc của ruột, hệ sinh dục và hệ hô hấp.
Chúng có khả năng bắt và xử lý các kháng nguyên hòa tan và di cư tới mô bạch huyết thứ phát nơi chúng hoạt hóa các tế bào T đặc hiệu cho từng kháng nguyên. Do DC có vai trò quan trọng trong miễn dịch, người ta ngày càng chú ý tới sử dụng tế bào có nhánh để kích thích hoặc tăng thêm các tế bào T đặc hiệu. DC từ các bệnh nhân HIV đã được lọc, ủ với các hạt virus HIV không hoạt động, không có khả năng lây nhiễm để tạo vacxin (Lu 2004).
DC đại diện cho một gia đình không đồng nhất gồm các tế bào với chức năng khác nhau và các dấu ấn khác nhau, tùy thuộc vi môi trường tại chỗ và giai đoạn trưởng thành. Các DC chưa trưởng thành có khả năng bắt và xử lý kháng nguyên lạ nhưng không có nhiều khả năng hoạt hóa tế bào T. Tuy nhiên, các DC đã trưởng thành có khả năng hoạt hóa miễn dịch rất mạnh. DC ở các mô và các tế bào Langerhans (các DC đặc hiệu ở da và niêm mạc) là các dạng chưa trưởng thành và có thể bắt kháng nguyên. Khi các tế bào nhánh đó đã bắt được kháng nguyên, chúng di cư tới tổ chức bạch huyết nơi chúng trở thành dạng trưởng thành.
Virus có thể khiến các DC tạo ra một lượng đáng kể các IFN alpha với chức năng kháng virus bằng cách kích thích các thụ thể giống Toll (TLR) (Beignon 2005) từ đó kết nối miễn dịch tự nhiên với miễn dịch thu được.
Sự kích thích các lympho T CD8 và hiện tượng tạo ra các tế bào T gây độc đặc hiệu cho kháng nguyên (CTL) phụ thuộc vào sự trình diện một peptide cùng với các kháng nguyên MHC lớp I. DC có thể bị nhiễm virus, ví dụ virus cúm. Các protein của virus được tạo ra trong bào tương của tế bào, tương tự như các protein của tế bào, sau đó bị thoái giáng thành các peptide của virus và chuyển từ cytosol vào lưới nội sinh chất nơi chúng gắn vào kháng nguyên MHC lớp I. Các phức hợp peptide-MHC lớp I được chuyển ra bề mặt tế bào nhánh.
Khả năng trình diện kháng nguyên virus là tương đương cho dù DC bị nhiễm virus hay không. Có một cách khác là DC bắt kháng nguyên ngoại sinh để trình diện MHC lớp I (gọi là trình diện chéo) và cách này có thể liên quan đến cả DC truyền thống và DC dạng tương bào trong miễn dịch với HIV (Rawson 2007, Hoeffel 2007).
Số lượng các phức hợp kháng nguyên-MHC lớp I thường ít và phải được các dòng tế bào T nhận ra với tỷ lệ 1:100.000 hoặc ít hơn. Các thụ thể tế bào T (TCR) chỉ có ái tính gắn rất thấp (1 mM hoặc ít hơn). Mật độ cao của các phân tử đồng kích thích trên màng của DC sẽ tăng cường sự tương tác giữa TCR và phức hợp MHC-peptide khiến tạo ra đủ tín hiệu để tăng sinh tế bào T. Các tế bào nhiễm virus hoặc các tế bào ung thư thường không có các phân tử đồng kích thích và do đó không có khả năng gây mở rộng các tế bào hiệu lực. ĐIều này nhấn mạnh tầm quan trọng của hệ thống các tế bào trình diện kháng nguyên đặc hiệu, tức là các DC để kích thích các tế bào T tăng sinh và mở rộng.
Sự tương tác giữa các tế bào có nhánh và tế bào B/T
Các lympho bào B và T là các tế bào hiệu lực chính của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên. Tuy nhiên, chức năng của chúng chịu sự chi phối của các tế bào có nhánh (DC). DC có khả năng bắt giữ kháng nguyên ở ngoại vi. Các kháng nguyên đó được xử lý và trình diện trên màng tế bào cùng với các phân tử đồng kích thích khác để hoạt hóa tế bào T. Các tế bào B có thể nhận biết kháng nguyên sau khi gắn vào thụ thể tế bào B. Sự nhận biết kháng nguyên của tế bào T cần phải có xử lý và trình diện các peptide kháng nguyên từ trước do DC thực hiện. Các tế bào T có các thụ thể tế bào T (TCR) khác nhau có thể gắn với các phức hợp peptide-MHC lớp I trên màng tế bào có nhánh để hoạt hóa tế bào T CD8 hoặc phức hợp peptide-MHC lớp II để hoạt hóa tế bào T CD4. Khả năng hoạt hóa tế bào T của DC còn phụ thuộc vào các cytokine kích thích như IL-12 (một cytokine chính để tạo ra và hoạt hóa các tế bào TH1 và các tế bào diệt tự nhiên).
Chỉ một số ít DC và lượng nhỏ kháng nguyên là đủ để gây ra một đáp ứng tế bào T đặc hiệu kháng nguyên rất mạnh, chứng tỏ năng lực kích thích miễn dịch của DC. Sự bộc lộ các phân tử kết dính và lectin, ví dụ DC-SIGN, giúp gắn DC và tế bào T và tạo thuận lợi cho sự gắn vào thụ thể tế bào T. DC-SIGN là một lectin type C có khả năng gắn vào các lentivirus như SIV và HIV-1, HIV-2 thông qua tương tác của gp120 với carbohydrate (Geijtenbeek 2000). Mycobacteria và virus Dengue cũng có thể gắn với DC-SIGN. Các nghiên cứu hóa mô miễn dịch in vivo cho thấy sự bộc lộ DC-SIGN trên các tế bào DC dưới niêm mạc và trong da, cho thấy vai trò của DC-SIGN trong lây truyền dọc HIV. Sự bộc lộ DC-SIGN làm tăng lây truyền HIV vào tế bào T và cho phép sử dụng các đồng thụ thể nếu sự bộc lộ của chúng bị hạn chế. Do đó DC-SIGN có lẽ là một cơ chế theo đó DC bắt giữ HIV-1 ở niêm mạc. Sau đó DC chuyển virus tới mô bạch huyết nơi HIV-1 nhiễm vào các tế bào T CD4.
Mô bạch huyết là nơi virus nhân bản
Sự nhân bản virus trong mô bạch huyết rất mạnh trong giai đoạn sớm của bệnh (Embretson 2003, Pantaleo 1993).
Trong thời kỳ đầu của nhiễm HIV-1, có một lượng virus rất lớn phóng vào huyết tương, sau đó là hiện tượng giảm tải lượng virus. Trong thời gian này, có một đáp ứng rất mạnh của tế bào T gây độc đặc hiệu cho HIV-1, gây giảm tải lượng virus ở phần lớn bệnh nhân. Các hạt virus (virion) bị bẫy trong các hệ thống tế bào nhánh có nang (follicular dendritic cell (FDC) network) tại mô bạch huyết. Các đại thực bào, tế bào T CD4 hoạt hóa và chưa hoạt hóa là các đích chính của virus. Các ổ chứa virus lâu dài, chủ yếu là trong các đại thực bào và tế bào T CD4 nhiễm virus tiềm tàng, được tạo ra trong giai đoạn sớm này và trở thành trở ngại chính trong việc xóa sổ hoàn toàn virus. Trong toàn bộ quá trình diễn biến của bệnh, mô bạch huyết là địa điểm chính cho virus nhân bản. Số lượng các tế bào chứa DNA tiền virus trong mô bạch huyết cao gấp 5-10 lần so với máu ngoại vi và mức độ nhân bản của virus trong mô bạch huyết cao gấp 10-100 lần.
Sau khi HIV-1 xâm nhập tế bào T CD4 chưa hoạt hóa và sau khi hoàn thành sao chép ngược, bộ gen của virus lúc này là DNA tiền virus chưa tích hợp. Các thực nghiệm cho thấy HIV-1 ưu tiên tích hợp vào các gen hoạt động (“điểm nóng”) (Schroder 2002). Sự hoạt hóa các tế bào T CD4 là điều kiện cần để HIV DNA tích hợp vào bộ gen của vật chủ và do đó là điều kiện để tổng hợp ra virus mới. Sự tương tác giữa tế bào T CD4 và tế bào trình diện kháng nguyên, sự xuất hiện các virion trên bề mặt FDC và lượng lớn các cytokine viêm được tạo ra (IL-1, IL-6 hoặc TNFα) sẽ kích thích sự nhân bản virus trong các tế bào mới nhiễm và tăng cường nhân bản virus trong các tế bào đang sản sinh ra virus. Cần lưu ý rằng cả IL-1 và TNFα đều kích thích NFkB, chất này gắn vào HIV-1 LTR để thúc đẩy quá trình tạo ra các tiền virus. Tầm quan trọng của sự hoạt hóa tế bào T CD4 do kháng nguyên được nhấn mạnh trong một số nghiên cứu in vivo và in vitro với hiện tượng tăng nhân bản virus khi tiêm vacxin cúm, uốn ván hay nhiễm vi khuẩn lao (O’Brian 1995). Mặc dù lợi ích lâm sàng của việc tiêm chủng một số loại vacxin chống lại các mầm bệnh hay gặp (như cúm hay uốn ván) ở bệnh nhân nhiễm HIV là đáng chú ý hơn nhiều so với nguy cơ tăng VL tạm thời, các nghiên cứu trên cũng cho thấy trong mọi tình huống khi hệ miễn dịch được hoạt hóa sẽ xảy ra tình trạng tăng nhân bản virus.
Bệnh nhân đang điều trị HAART có số tế bào T CD4 nhiễm virus giảm đáng kể trong các mô bạch huyết (Tenner-Racz 1998). Tuy nhiên, ở mọi bệnh nhân vẫn còn tồn tại các tế bào T yên lặng mang virus mặc dù virus trong huyết tương đã được ức chế thành công. Chính các tế bào tiềm tàng này là nguồn tạo ra các chu kỳ nhân bản mới của virus nếu ngừng thuốc kháng virus. Ngoài ra cũng đã có báo cáo về sự tồn tại kéo dài của các protein cấu trúc của HIV trong các trung tâm mầm của hạch bạch huyết ở bệnh nhân điều trị HAART cho dù không phát hiện được sự nhân bản của virus (Popovic 2005).
Trong quá trình diễn biến tự nhiên của nhiễm HIV-1, số lượng tế bào T CD4 giảm dần dần trong khi lượng virus huyết tương tăng. Nếu tiếp tục phân tích cấu trúc các mô bạch huyết, sẽ thấy tiến triển của bệnh được biểu hiện bằng sự phá huỷ cấu trúc mô bạch huyết và giảm sự bắt giữ virus. Nhiều nghiên cứu mô miễn dịch học cho thấy vùng cận vỏ hạch là nơi sự nhân bản của virus được khởi đầu (Embretson 1993, Pantaleo 1993). Hiện tượng các tế bào T CD4 xung quanh nhiễm virus, cũng như hiện tượng hoạt hóa tế bào T bởi DC dẫn tới HIV-1 được phát tán rộng trong môi trường bạch huyết. Tương tự như nhiễm SIV ở rhesus macaques, nhiễm HIV ở bất cứ giai đoạn nào cũng đi đôi với hiện tượng ưu tiên nhân bản virus và phá hủy tế bào T CD4 ở niêm mạc ruột và vùng dưới niêm mạc nhiều hơn so với ở hạch (Brenchley 2004, Mehandru 2004). Điều này có lẽ là do khi so sánh với quần thể hỗn hợp các tế bào T CD4 ở hạch lympho, ruột là nơi có nhiều các tế bào T CD4 nhớ bộc lộ CCR5 (CCR5-expressing effector memory CD4+ T-cells), một đích lý tưởng cho HIV nhân bản.
Một số nghiên cứu đã thấy rằng trong giai đoạn nhiễm virus cấp, hiện tượng giảm các tế bào nhớ mang CD4 và CCR5 (CD4+CCR5+ memory cells) ở mô bạch huyết của niêm mạc là một dấu hiệu của cả nhiễm HIV và SIV. Trong giai đoạn sớm của nhiễm SIV, tới 60% số các tế bào T CD4 trong niêm mạc ruột non đều bộc lộ RNA của virus. Phần lớn các tế bào này bị phá hủy bởi các cơ chế trực tiếp và gián tiếp trong một vài ngày. Sự tiến triển tiếp theo của bệnh có lẽ phụ thuộc chủ yếu vào khả năng phục hồi các tế bào nhớ trong mô bạch huyết của niêm mạc. Một số tác giả cho rằng việc điều trị HAART sớm trong giai đoạn nhiễm HIV cấp là cần thiết để hạn chế sự phá hủy lâu dài của hệ miễn dịch.
Sự hoạt hóa mạn tính của hệ miễn dịch là nền tảng của nhiễm HIV tiến triển và dự báo kết cục của bệnh. Hoạt hóa miễn dịch ở mức cao và apoptosis của tế bào T đều không có ở các loài linh trưởng nhiễm SIV không gây bệnh. Gần đây, người ta báo cáo các allel nef của phần lớn các lentivirus ở linh trưởng, bao gồm HIV-2, điều hòa ngược TCR-CD3 từ các tế bào T nhiễm, từ đó ngăn chặn các đáp ứng của chúng với các kích thích hoạt hóa (Schindler 2006). Ngược lại, các allel nef của HIV-1 và một số loại SIV có liên quan đều không thể điều hòa ngược TCR-CD3 và ức chế sự chết của tế bào. Do đó, ức chế hoạt hóa tế bào T do nef là đặc điểm quan trọng của các lentivirus nhằm duy trì sự tồn tại của virus khi đáp ứng miễn dịch của vật chủ vẫn toàn vẹn. Ngoài ra, các nghiên cứu cho thấy các sản phẩm lưu hành của vi sinh vật, có nguồn gốc từ đường tiêu hóa là căn nguyên gây hoạt hóa miễn dịch toàn thân khi nhiễm HIV (Brenchley 2006). Các tác giả cho rằng tăng các lipopolysaccharide có tác dụng hoạt hóa sinh học in vivo và có tương quan với sự hoạt hóa đáp ứng miễn dịch tự nhiên và thu được. Liệu pháp điều trị kháng virus có lẽ làm giảm một phần sự chuyển vị trí các vi sinh vật. Hơn nữa không có sự chuyển vị trí các vi sinh vật trong nhiễm SIV không gây bệnh ở khỉ sooty mangabey. Các dữ kiện này thiết lập một cơ chế hoạt hóa miễn dịch mạn tính trong haòn cảnh niêm mạc đường tiêu hóa bị tổn thương và cung cấp các hướng mới cho các biện pháp điều trị có thể làm thay đổi diễn biến của nhiễm HIV cấp.
Các nghiên cứu gần đây cũng đánh giá tác động của nhiễm HIV lên tuyến ức và vai trò của hiện tượng này đối với quá trình giảm số lượng T CD4 và cân bằng nội môi. Người ta thấy rằng lượng T CD4 tạo ra từ tuyến ức cũng giảm đi khi nhiễm HIV, đặc biệt khi tuổi cao, và điều này là do các tăng sinh bất thường tế bào T trong tuyến ức theo một cơ chế còn chưa rõ vì các ức bào không bộc lộ CCR5 và không phải là đích của HIV (Mehandru 2004, Douek 2001).
Hệ HLA và đáp ứng miễn dịch với HIV
Các tế bào T CD8 nhận ra kháng nguyên của chúng (peptide) khi có các phân tử HLA lớp I trên màng các tế bào trình diện kháng nguyên, trong khi các tế bào T CD4 cần các phân tử HLA lớp II. Sự hình thành đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với HIV sẽ phụ thuộc vào HLA của từng người.
Các tế bào trình diện kháng nguyên có thể gắn với các peptide của HIV theo nhiều cách trong phạm vi các “rãnh” của phân tử HLA lớp I. Do đó, các tế bào T CD8 có thể được hoạt hóa tối ưu, chưa tối ưu hoặc không được hoạt hóa. Khi theo dõi các nhóm thuần tập bệnh nhân nhiễm HIV-1, bao gồm bệnh nhân có tiến triển chậm và bệnh nhân tiến triển nhanh, người ta thấy có những hệ HLA tương ứng với từng kiểu tiến triển. Các nghiên cứu này cho rằng loại HLA có thể góp phần tạo ra diễn biến lành tính ở 40% số bệnh nhân có tiến triển chậm. Đồng hợp tử HLA Bw4 được coi là một yếu tố bảo vệ. Bệnh nhân dị hợp tử ở các locus của HLA lớp I có tiến triển chậm hơn so với bệnh nhân đồng hợp tử ở các locus đó (Carrington 1999). Một nghiên cứu khởi điểm cho thấy HLA B14, B27, B51, B57 và C8 có liên quan tới tiến triển chậm của bệnh, trong khi HLA A23, B37 và B49 khiến tiến triển tới suy giảm miễn dịch nhanh hơn (Kaslow 1996). Mọi bệnh nhân có HLA B35 đều biểu hiện AIDS sau 8 năm nhiễm virus. Các nghiên cứu gần đây cho thấy các cặp vợ chồng không cùng nhiễm HIV (“discordant couples”) có HLA lớp I không “hợp” nhau (“mismatch”) với tác dụng bảo vệ tránh lây qua đường tình dục khác giới (Lockett 2001).
Các nghiên cứu in vitro ở các bệnh nhân có HLA B57 cho thấy những bệnh nhân này đều mang CTL phụ thuộc HLA B57 chống lại peptide của HIV-1. Tuy nhiên, có thể việc phát hiện các allel HLA có tác dụng bảo vệ hoặc các peptide phụ thuộc HLA ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 có diễn biến lành tính không nhất thiết mang ý nghĩa các allel và peptide này có thể được dùng để chế tạo vacxin. Kaul và cộng sự đã cho thấy các tế bào T CD8 ở các phụ nữ châu Phi phơi nhiễm nhưng không nhiễm HIV-1 nhận ra các epitope khác so với tế bào T CD8 từ những phụ nữ nhiễm HIV-1 (Kaul 2001). Điều này chứng tỏ các epitope mà hệ miễn dịch chống lại trong quá trình nhiễm virus tự nhiên có thể khác với các epitope có tác dụng bảo vệ. Ngoài ra, các loại hình HLA còn ảnh hưởng tới đáp ứng miễn dịch thu được và sự xuất hiện các đột biến “trốn thoát” của virus (Friedrich 2004, Leslie 2004). CTL từ các bệnh nhân có HLA B57 và B58 có thể “bắt” virus phải tạo ra các đột biến nhất định ở gag khiến virus có thể tránh được đáp ứng CTL. Tuy nhiên các đột biến này thường gây giảm khả năng nhân bản. Nếu các virus này được truyền cho một người khác với hệ HLA khác, virus có thể đột biến “ngược” để tạo kiểu gen gốc và duy trì được khả năng nhân bản như ban đầu. Các allel MHC tương tự, như ở trong các cặp sinh đôi cùng trứng, ít nhất trong giai đoạn sớm của nhiễm virus, dẫn tới tính đặc hiệu HIV của CTL (Draenert 2006).
Các kháng nguyên HLA lớp II rất quan trọng để hình thành đáp ứng T CD4 đặc hiệu với HIV-1. Rosenberg (1997) là người đầu tiên chứng minh được các bệnh nhân nhiễm HIV-1 có diễn biến chậm đều mang các tế bào CD4 đặc hiệu với virus mà các tế bào này có thể tăng sinh chống lại các kháng nguyên HIV-1. Sự xác định các allel HLA lớp II có tác dụng bảo vệ hay tác dụng không thuận lợi không được chú ý nhiều như các allel HLA lớp I. Các nhóm thuần tập trẻ em nhiễm từ mẹ và người lớn nhiễm HIV đã cho thấy tác động bảo vệ của HLA DR13 (Keet 1999).
Các thụ thể KIR (“Killer cell immunoglobulin like receptors”) đại diện cho các chất gắn có khả năng gắn vào kháng nguyên HLA lớp I và với chức năng hoạt hóa hay ức chế các thụ thể, chúng điều hòa tình trạng hoạt hóa của tế bào diệt tự nhiên (NK). Các đa hình của gen KIR tương quan với tốc độ tiến triển nhanh hay chậm của HIV, đặc biệt khi phân tích cùng các đa hình của HLA lớp I (Fauci 2005, Martin 2007) chứng tỏ chức năng của tế bào NK trong miễn dịch với HIV. Trong quá trình nhiễm HIV, các tế bào diệt tự nhiên không chỉ bị giảm về số lượng mà còn giảm khả năng ly giải tế bào. Các kết quả nghiên cứu sơ bộ cho thấy số lượng tế bào NK thấp khiến bệnh tiến triển nhanh hơn.
Tóm lại, các đa hình về gen đã được xác định là có tác động lên diễn biến của bệnh. Tuy nhiên, chưa có lý do để khuyến cáo xét nghiệm thường quy từng bệnh nhân hoặc quyết định điều trị dựa trên các xét nghiệm gen.
Đáp ứng miễn dịch tế bào đặc hiệu chống HIV
Các tế bào T gây độc (CTL) có khả năng nhận biết và loại bỏ các tế bào nhiễm virus. Một số nghiên cứu đã cho thấy rõ ràng vai trò quan trọng của CTL trong kiểm soát sự nhân bản của virus và ảnh hưởng tới diễn biến của bệnh. Tuy nhiên, còn ít bằng chứng để khẳng định CTL có vai trò chính bảo vệ lúc ban đầu.
Khi so sánh với các bệnh nhân nhiễm HIV-1 có tốc độ giảm CD4 nhanh, các bệnh nhân diễn biến chậm (“LTNP” = long-term non-progressors) có nhiều các tế bào tiền thân CTL đặc hiệu với HIV-1 hơn với tính đặc hiệu rất rộng với nhiều protein của virus. Khả năng của các allel HLA trong trình diện virus là khác nhau, và khả năng kích thích đáp ứng miễn dịch cũng khác nhau, chứng tỏ tại sao một số allel HLA nhất định lại liên quan tới diễn biến nhanh hay chậm của bệnh (xem trên).
Người ta đã thấy một số bệnh nhân có đột biến “trốn thoát” CTL sau nhiều năm bệnh ổn định với đáp ứng CTL mạnh. Sự xuất hiện đột biến trốn thoát này khiến CD4 giảm nhanh, điều này chứng tỏ vai trò bảo vệ của CTL (Goulder 1997).
Các đáp ứng CTL đặc hiệu với HIV đã được phát hiện ở những người phơi nhiễm với HIV-1 cho dù chưa nhiễm. CTL đặc hiệu nef được phát hiện ở bạn tình âm tính của bệnh nhân HIV và CTL đặc hiệu env cũng được phát hiện ở các nhân viên y tế không nhiễm HIV sau khi phơi nhiễm với bệnh phẩm có HIV-1 qua kim đâm (Pinto 1995). Tuy nhiên các bệnh nhân có đáp ứng CTL mạnh và rộng không được bảo vệ khỏi bội nhiễm một chủng HIV khác cho dù chủng đó có quan hệ rất gần (Altfeld 2002).
Sự xuất hiện một đáp ứng CTL không chỉ tương ứng với sự ức chế virus trong huyết tương trong giai đoạn đầu của nhiễm HIV. Các bệnh nhân áp dụng hình thức điều trị ngắt quãng, đặc biệt khi HAART được bắt đầu sử dụng sớm sau khi nhiễm virus, đều có đáp ứng CTL đặc hiệu HIV trong thời gian ngừng thuốc.
Tuy nhiên, hiện còn chưa rõ tại sao ở đa số các bệnh nhân với đáp ứng CTL mạnh, đáp ứng này chỉ nhất thời và giảm dần. Sự xuất hiện các đột biến “trốn thoát” có thể giải thích tại sao các epitope được ghi nhận trước đây nay không còn ưu thế trội về miễn dịch nữa.
Protein nef có thể giảm bộc lộ kháng nguyên HLA lớp I và do đó loại bỏ khả năng nhận biết các tế bào nhiễm của CTL. Ngoài ra, phần lớn các bệnh nhân nhiễm HIV đều có đáp ứng CTL ở mức có thể phát hiện được. Chưa rõ tại sao đáp ứng CTL này không thể kiểm soát hoàn toàn virus. CTL của các bệnh nhân nhiễm HIV thiếu perforin và có kiểu hình chưa trưởng thành khi so sánh với các tế bào hiệu lực kháng CMV (Harari 2002), mặc dù khả năng tiết chemokine và cytokine không bị ảnh hưởng. Một nghiên cứu gần đây cho thấy khả năng tiêu diệt của CTL đặc hiệu HIV liên quan tới khả năng tiết interferon-γ và TNFα (Lichtenfeld 2004). Ngoài ra, nhiễm HIV đảm bảo duy trì ở mức cao sự bộc lộ PD-1 trên tế bào CD4 và CD8 và sự bộc lộ CTLA-4 trên tế bào CD4 đặc hiệu HIV. Cả hai thụ thể đều dẫn đến rối loạn chức năng tế bào T có phục hồi: giảm khả năng tăng sinh và giảm sinh cytokine (Kaufmann 2007, Trautmann 2006).
Các tế bào T CD8 cũng có thể nhiễm HIV (Saha 2001), mặc dù điều này không được mô tả ở tế bào CD8 đặc hiệu HIV. Chưa rõ liệu tế bào T CD8 có bộc lộ CD4 thoáng qua và thụ thể chemokine nào điều hòa nhiễm virus của các tế bào T CD8 đó.
Sự tăng sinh và hoạt hóa CTL phụ thuộc vào các tế bào T hỗ trợ đặc hiệu kháng nguyên. Rosenberg và cộng sự đã mô tả việc dùng HAART sớm trong thời kỳ mới nhiễm HIV đã tạo ra đáp ứng T CD4 đặc hiệu với HIV, điều này không thấy ở bệnh nhân giai đoạn mạn tính (Rosenberg 1997). HIV ưu tiên nhiễm vào các tế bào T CD4 sắp được hoạt hóa và do các tế bào T CD4 đặc hiệu cho HIV là các tế bào đầu tiên được hoạt hóa trong quá trình nhiễm HIV, sự ưu tiên này đã được mô tả bởi Douek và cộng sự (Douek 2002). Vì vậy, hiện vẫn chưa rõ liệu sự suy giảm hoạt động của CTL đặc hiệu với HIV trong quá trình tiến triển của bệnh là do sự suy giảm CTL nội sinh hay thứ phát sau khi các tế bào T CD4 hỗ trợ mất đi.
Nhiều chiến lược vacxin trị liệu đã được đề ra trong những năm gần đây và chủ yếu được thực hiện trên các con khỉ rhesus macaques nhiễm SIV nhằm kích thích đáp ứng CTL đặc hiệu cho SIV với hy vọng thay đổi diễn biến tự nhiên của bệnh. Gần đây một hướng sản xuất vacxin rất hứa hẹn là sử dụng các tế bào có nhánh tự thân ở các con khỉ rhesus macaques nhiễm SIV được tiêm thêm từng đợt SIV bất hoạt (Lu 2003). Ngược với nhóm chứng không tiêm vacxin, các con khỉ được tiêm vacxin có VL giảm đáng kể và xuất hiện các đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể chống lại SIV. Các chiến lược tương tự ở bệnh nhân HIV đã làm giảm đáng kể VL cùng với sự xuất hiện các tế bào T CD8 đặc hiệu gag và T CD4 đặc hiệu HIV sinh IFNγ và/hoặc interleukin-2 cũng đã được phát hiện (Lu 2004).
Ngoài các hoạt tính gây độc tế bào nhằm vào các tế bào nhiễm HIV, các tế bào T CD8 của bệnh nhân nhiễm HIV còn có hoạt tính ức chế HIV-1 (soluble HIV-1 inhibitory activity) thể hiện bằng khả năng ức chế nhân bản HIV-1 trong các môi trường nuôi cấy tế bào tự thân và không tự thân (Walker 1996). Mặc dù đã có nhiều cố gắng, người ta chưa xác định được rõ hoạt tính ức chế này (“CAF”) mặc dù các chemokine như MIP-1α, MIP-1ß hay RANTES (Cocchi 1995), IL-16 (Baier 1995), chemokine MDC (Pal 1997), và defensins (Zhang 2002), có thể gây ra tác dụng ức chế đó.
Đáp ứng miễn dịch của TH1/TH2
Tùy vào các cytokine được tiết ra, các tế bào T CD4 có thể được biệt hóa thành TH1 và TH2. Tế bào TH1 CD4 chủ yếu tạo ra interleukin-2 (IL-2) và IFNγ, là các cytokine hỗ trợ chức năng các tế bào hiệu lực của hệ miễn dịch (CTL, tế bào diệt tự nhiên, đại thực bào). TH2 chủ yếu tiết ra IL-4, IL-10, IL-5 và IL-6,là các cytokine hỗ trợ sinh ra đáp ứng miễn dịch dịch thể. Do các cytokine của TH1 là rất cần thiết để tạo ra CTL, đáp ứng TH1 đặc hiệu với HIV-1 được coi là đáp ứng miễn dịch bảo vệ. Các nghiên cứu trên những người phơi nhiễm với HIV nhưng không nhiễm HIV đã cho thấy sau khi được kích thích in vitro bằng các kháng nguyên env (gp120/gp160) và các peptide, tế bào T của những người này tiết ra IL-2 trong khi những người trong nhóm chứng không có hiện tượng này (Clerici 1991). Các nghiên cứu tương tự đã được tiến hành ở nhân viên y tế bị kim đâm và trẻ em do các bà mẹ nhiễm HIV sinh ra. Mặc dù những kết quả này có thể là bằng chứng cho thấy đáp ứng miễn dịch TH1 có tác dụng bảo vệ, cần lưu ý rằng các đáp ứng miễn dịch tương tự cũng đã được tạo ra sau khi tiếp xúc với các hạt virus không có khả năng lây nhiễm và do đó không có nghĩa đáp ứng miễn dịch TH1 chắc chắn bảo vệ được cơ thể không nhiễm các virus có khả năng lây nhiễm.
Các đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu với HIV-1
Mối tương quan giữa đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu với HIV và diễn biến của bệnh hiện vẫn chưa được hiểu rõ.
Ở mô hình SIV, tiêm một hỗn hợp kháng thể gồm nhiều kháng thể trung hòa có tác dụng phòng ngừa nhiễm SIV qua đường niêm mạc (Ferrantelli 2004), điều này chứng tỏ bảo vệ ban đầu chủ yếu phụ thuộc vào một đáp ứng miễn dịch dịch thể rộng. Kết quả này gợi ý rằng các kháng thể đặc hiệu với HIV là cần thiết đối với các chiến lược chế tạo vacxin. Ngược lại, sự giảm tế bào B khi tiêm kháng thể đơn dòng kháng tế bào B cho các con khỉ đã nhiễm SIV không làm thay đổi diễn biến của lượng virus trong huyết tương (Schmitz 2003).
Diễn biến chậm của bệnh đã gặp ở những bệnh nhân có nồng độ kháng thể anti-p24 cao (Hogervorst 1995), có kháng thể trung hòa được duy trì chống lại các virus khởi điểm và các virus tự thân sinh ra (Montefiori 1996), và không có kháng thể kháng một số epitope nhất định của gp120 (Wong 1993).
Những người mà bệnh không tiến triển (long-term non-progressors) có phổ hoạt động kháng thể trung hòa rộng, kháng lại nhiều chủng nguyên thủy và luôn duy trì kháng thể trung hòa kháng lại các virus cơ thể sinh ra sau đó. Hiện còn chưa rõ liệu sự hiện diện của các kháng thể trung hòa ở LNTP có tác dụng bảo vệ một phần hay chỉ là biểu hiện của tính toàn vẹn của hệ miễn dịch ở những người đó. Những người có nguy cơ nhiễm HIV-1 cao nhưng “chỉ phơi nhiễm mà không nhiễm” đều không có các đáp ứng miễn dịch đối với HIV-1. Định nghĩa này cho thấy đáp ứng miễn dịch dịch thể không phải là một cơ chế bảo vệ quan trọng. Những người đó có thể có đáp ứng IgA tại chỗ (niêm mạc) chống lại các protein của HIV-1 nhưng đáp ứng đó không phát hiện được bằng các phương pháp xét nghiệm kháng thể thông thường (Saha 2001). Vì vậy, có lẽ IgA tại chỗ chứ không phải IgG toàn thân mới có tác dụng bảo vệ tránh nhiễm HIV-1. Cũng có một số bằng chứng cho thấy một vài kháng thể kháng HIV-1 có thể tăng cường khả năng nhiễm vào T CD4 của virus.
Một số các nghiên cứu cũ và mới đều cho thấy kháng thể trung hòa có tồn tại ở người nhiễm HIV nhưng thường xuất hiện chậm. Khi kháng thể trung hòa xuất hiện thì các virus mới đã được tạo ra và lưu hành trong huyết tương và các virus này không chịu tác động trung hòa của kháng thể nữa, cho dù các virus cũ vẫn còn nhạy với kháng thể. Vì thế, đáp ứng kháng thể đã nhằm vào một mục tiêu “di động” khiến virus liên tục trốn thoát. Các kiến thức sâu hơn về cơ chế trốn thoát miễn dịch dịch thể có thể sẽ dẫn tới những phương pháp điều trị mới.
Một vài năm trước đây đã có một số bệnh nhân HIV giai đoạn nặng được điều trị bằng huyết tương của bệnh nhân HIV giai đoạn sớm. Không thấy có tác động nào đáng kể lên diễn biến của bệnh (Jacobson 1998). Ứng dụng điều trị của kháng thể trung hòa với mức độ đặc hiệu được xác định trước có vẻ là một hướng khả quan do có một số bệnh nhân mới nhiễm và nhiễm đã lâu có khả năng kiểm soát virus tạm thời sau khi ngừng ARV (Trkola 2005).
Một vacxin phòng HIV?
Các kiến thức ngày càng nhiều về cơ chế bệnh sinh và diễn biến của nhiễm HIV-1 không chỉ đóng góp vào xây dựng các chiến lược điều trị ARV mà còn giúp đề ra các hướng điều trị mới như cytokine (IL-2 và vacxin trị liệu). Tuy nhiên, thách thức quan trọng nhất là tạo ra một vacxin có tác dụng bảo vệ nhằm ngăn chặn đại dịch ở các nước châu Phi hạ Sahara và Đông Nam Á.
Sự xuất hiện của những người phơi nhiễm nhưng không nhiễm và kết quả thu được từ các LTNP cho thấy ngoài yếu tố gen, các cơ chế miễn dịch bảo vệ đặc hiệu với HIV có thể tạo ra miễn dịch bảo vệ và thậm chí là dự phòng. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy miễn dịch bảo vệ có thể được tạo ra khi hệ miễn dịch được kích thích đúng cách. Đáp ứng CD8 đặc hiệu cho HIV ở các loài linh trưởng có khả năng làm giảm diễn biến nặng của bệnh. Ngoài ra, khi làm giảm số lượng tế bào T CD8 ở linh trưởng bằng các kháng thể đơn dòng sẽ dẫn tới tăng tải lượng virus. Các miễn dịch tố (immunogen) gây kháng thể trung hòa ở linh trưởng sẽ ngăn không cho chúng nhiễm các chủng virus tương đồng (homologous viral strain). Khi truyền kháng thể trung hòa cho các cá thể linh trưởng không nhiễm hoặc các con chuột SCID, chúng có thể ngăn ngừa nhiễm chủng HIV tương đồng (homologous)
Các chiến lược vacxin chống HIV bao gồm các peptide hoặc protein tách chiết từ HIV, sử dụng các vector virus hoặc vi khuẩn, DNA trần, pseudovirion hay các chủng HIV sống giảm độc lực. Các thảo luận nhằm vào liệu vacxin nên tạo miễn dịch dịch thể hay miễn dịch tế bào dẫn tới kết luận rằng cả cơ chế dịch thể và tế bào đều quan trọng.
Nhiều kháng thể trung hòa không có khả năng hoặc khả năng ức chế virus rất yếu đối với các chủng virus nguyên thủy. Vấn đề chính là ở sự biến thiên mạnh của gp120. Ngoài ra, các epitope của gp120 có thể được glycosyl hóa và các domain cấu trúc bị giấu đi (ít nhất là tạm thời), khiến các epitope quan trọng không bị phát hiện (Chen 2005, Derdeyn 2005). Ngoài ra, không có bằng chứng cho thấy đáp ứng T gây độc có khả năng bảo vệ một người chưa nhiễm khỏi nhiễm HIV từ bên ngoài. Một báo cáo của Altfeld (2002) rất chú trọng vấn đề này. Một bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị HAART trong thời kỳ nhiễm virus cấp tính. Bệnh nhân này có một đáp ứng T CD8 kháng HIV rất mạnh và được theo dõi chặt chẽ bằng xét nghiệm. Cho dù có một đáp ứng CTL và các epitope CTL phản ứng chéo, bệnh nhân đã bội nhiễm một chủng HIV thứ hai.
Làm thế nào để theo dõi sự xuất hiện các đáp ứng miễn dịch bảo vệ vẫn là vấn đề tranh cãi. Liệu đáp ứng CTL đo bằng hoạt tính ly giải tế bào hay khả năng sản xuất cytokine in vitro có tương quan với mức độ bảo vệ? Liệu kết quả in vitro sẽ được liên hệ in vivo ra sao? Mặc dù đã có rất nhiều cố gắng, con đường đạt tới một vacxin có hiệu lực bảo vệ vẫn là một con đường dài.