Khái niệm về HIV kháng thuốc
Sự kháng thuốc ARV của HIV được xác định khi có sự hiện diện các đột biến mang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. HIV kháng thuốc được phân thành 2 loại:
- HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đó chưa nhiễm HIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV có kháng thuốc. Thuật ngữ “HIV kháng thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infected individuals). HIV kháng thuốc lây truyền thường được xác định trong quần thể người nhiễm HIV còn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệm HIV hoặc tại các cơ sở chăm sóc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc nhiều năm khi không có áp lực chọn lọc của thuốc ARV (khi bệnh nhân chưa điều trị ARV) . Vì thời gian trung bình từ khi nhiễm HIV cho đến khi đủ tiêu chuẩn điều trị ARV ước tính từ 7 – 9 năm , HIV kháng thuốc lây truyền có thể đã chuyển thành dạng hoang dại hoặc ở “dạng ngủ” dưới ngưỡng phát hiện bằng các kỹ thuật định gen kháng thuốc.
- HIV kháng thuốc mắc phải: là tình trạng các đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Các đột biến này xuất hiện dưới áp lực chọn lọc thuốc HIV kháng thuốc mắc phải có thể xuất hiện do tuân thủ điều trị kém, gián đoạn điều trị, nồng độ thuốc trong huyết thanh không đủ hoặc sử dụng các phối hợp thuốc hoặc phác đồ thuốc không tối ưu. Theo chiến lược tiếp cận của WHO về đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải, các mốc được đánh giá bao gồm sau 12 tháng điều trị ARV (đánh giá sớm), sau 48 tháng và sau 60 tháng điều trị ARV. Theo đó, kết quả của HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc được phân loại như sau:
- Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi tải lượng HIV của bệnh nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và đạt được ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml
- Có khả năng có HIV kháng thuốc: gồm các trường hợp sau: 1) bệnh nhân có tải lượng HIV ở trên ngưỡng ức chế (≥1000 bản sao/ml) nhưng không phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc; 2) bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu hoặc ngừng điều trị.
- HIV kháng thuốc: Được định nghĩa khi có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc mà đột biến này gây nên tình trạng HIV kháng với một hoặc nhiều loại thuốc ARV mức độ thấp, mức độ trung bình và mức độ
- Phân loại các đột biến HIV kháng thuốc
Các đột biến chính được trình bày bao gồm đột biến với nhóm NRTI, nhóm NNRTI và nhóm PI.
Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các thuốc ARV trong nhóm
| Đột biến | Tác động |
| M184V | Gây tính kháng cao với 3TCLàm giảm mạnh đáp ứng với AZT và ABC khi kết hợp với 2 hoặc 3 đột biến TAM. |
| Đột biến TAM: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E |
Gây tính kháng với các thuốc có hoạt chất thymidin (AZT, d4T) và kháng chéo với hầu hết các thuốc NRTI kể cả TDF nhưng trừ 3TC |
| Q151M | Gây ra tính đa kháng đối với hầu hết các thuốc NRTI |
| Đột biến chèn axít amin tại T69 (69S- S-S hay 69S-S-A) |
Xuất hiện sau điều trị liều cao kéo dài với nhiều thuốc NRTI. |
| – Kháng cao với tất cả NRTI kể cả TDF, đặc biệt khi kết hợp với các đột biến thứ cấp hoặc TAM. | |
| K65R | – Được chọn lọc khi dùng ABC, TDF và ddI. |
| Y115F | – Xuất hiện trong phác đồ có ABC. |
| L74V | – Kháng ddI |
Các đột biến với nhóm NNRTI : .
Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV
| Đột biến | Tác động |
| K103N | Được chọn lọc trong các phác đồ điều trị với EFV hay
NVP. Kháng cao với tất cả các thuốc nhóm NNRTI |
|
Y181C, Y188C, V108I, Y188L |
Thường gặp khi sử dụng NVP gây kháng cao với thuốc này nhưng kháng thấp với EFV. Y188L thường xuất hiện trong phác đồ điều trị với EFV |
|
L100I, V106A, G190A/S |
Đột biến được tích lũy sau thời gian dài điều trị với tất
cả các thuốc NNRTI |
Các đột biến với thuốc nhóm PI
Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với thuốc ARV
| Đột biến | Tác động |
| L90M | Được chọn lọc trên bệnh nhân dùng các thuốc PI, đặc biệt là SQV |
| V82A/T/F | Xuất hiện sớm trong khi điều trị bằng các thuốc PI, đặc biệt là RTV và IDV |
| D30N, N88D/S | Được chọn lọc bởi NFV, trong đó D30N thường
xuất hiện trước. |
| L10I/F, K20R/M, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, G73S, V77I, M93L | Được tích lũy trong suốt quá trình điều trị với hầu hết các thuốc PI, tăng dần mức độ kháng thuốc theo thời gian. |
| I84V | – Gây tính kháng cao với phần lớn các thuốc PI. |
| G48V | – Chỉ gây tính kháng cao với SQV |
| L24I | – Thường xuất hiện trong phác đồ có IDV hay LPV |
| I47V, I50V | – Được chọn lọc trong phác đồ có APV hay LPV |
| V32I, F53L | – Đột biến hiếm xảy ra, gây tính kháng cao với phần
lớn các thuốc PI. |
Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc
Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIVKT được phân thành 4 nhóm:
1) yếu tố liên quan đến HIV; 2) yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị; 3) yếu tố tuân thủ điều trị của bệnh nhân; và 4) các yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS.
Yếu tố liên quan đến HIV:
HIV có khả năng nhân lên rất nhanh, có thể đạt đến 10 tỷ bản sao HIV mới trong một ngày trên người nhiễm HIV không được điều trị và các bản sao này có tỷ lệ đột biến rất cao. Khi các chủng HIV mang đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện thì nó được nhân lên và tồn tại dai dẳng trong nhân tế bào. Nếu quá trình điều trị ARV bị dừng lại hoặc thay đổi phác đồ thì HIV mang đột biến HIV kháng thuốc sẽ chuyển thành dạng “ngủ” và có thể không phát hiện được bằng các kỹ thuật định gen. Tuy nhiên, các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc này sẽ “thức dậy” nếu người bệnh dùng lại các thuốc ARV mà đã bị kháng trước đó. Ngoài ra, các đột biến HIV kháng thuốc còn có tính chất kháng chéo với các thuốc ARV cùng nhóm khác. Đối với các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc với NRTI hoặc PI, tính kháng chéo của HIV lúc đầu có thể chỉ ở mức độ thấp nhưng chỉ cần có thêm một hay vài đột biến sẽ tạo nên tính kháng chéo mạnh.
HIV có mức độ kháng thuốc khác nhau với các loại thuốc ARV khác nhau. Một số loại thuốc có “rào cản di truyền” thấp, chỉ cần có một đột biến điểm trên gen đã có thể gây kháng thuốc như các thuốc lamivudin (3TC) thuộc nhóm NRTI. Một số thuốc khác như các thuốc ức chế protease (PI) có “rào cản di truyền” cao, thì HIV cần có nhiều đột biến kết hợp trên gen mới có thể gây ra kháng thuốc.
Yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị
Việc điều trị ARV với phác đồ có ít hơn 3 loại thuốc, hoặc kết hợp 3 loại thuốc ARV không phù hợp, hay việc sử dụng nevirapine liều duy nhất để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con đều có có thể làm gia tăng nguy cơ thất bại virus học và xuất hiện tình trạng HIVKT. Sự tương tác giữa các thuốc có thể làm gia tăng chọn lọc kháng thuốc của HIV do làm giảm nồng độ thuốc xuống dưới mức tối ưu. Ví dụ, rifampicin làm giảm nồng độ nevirapine từ 20% đến 58% và giảm nồng độ efavirenz tới 26%. Ngoài ra, trường hợp có tiếp xúc với thuốc ARV trước khi điều trị ARV phác đồ bậc một cũng có khả năng gây HIV kháng thuốc trước điều trị, dẫn tới thất bại virus học nhanh hơn và mắc thêm các đột biến kháng thuốc mới. Lý tưởng nhất là phác đồ điều trị ARV cần phải duy trì tải lượng HIV ở dưới mức phát hiện của các phương pháp xét nghiệm tải lượng HIV hiện nay (<50-400 bản sao/ml). Với ngưỡng tải lượng HIV này sẽ ức chế tối thiểu sự xuất hiện và nhân lên của các đột biến HIV kháng thuốc. Mặc dù tải lượng HIV tăng một cách thoáng qua ở ngưỡng tới 1000 bản sao/ml có thể không dẫn đến sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc mới nhưng nếu tải lượng HIV tiếp tục tăng thì nó có thể sẽ tạo nên các đột biến mới. Các đột biến xảy ra ngay cả khi không có thuốc ARV. Khi có thuốc ARV thì các đột biến HIVKT sẽ được chọn lọc. Theo đó, kháng thuốc của HIV có thể vẫn sẽ xảy ra ở những người được điều trị ARV bằng phác đồ phù hợp và tuân thủ điều trị tốt .
Có nhiều bằng chứng cho thấy việc duy trì điều trị với phác đồ dựa trên các thuốc thuộc nhóm NNRTI đã thất bại sẽ dẫn tới tích lũy các đột biến NRTI . Việc chậm chuyển sang phác đồ bậc 2 có kết hợp các thuốc thuộc nhóm NRTI khi bệnh nhân đã có sự tích luỹ các đột biến dạng thymidine hay những đột biến khác cũng có thể dẫn đến kháng chéo với một số hoặc tất cả các NRTI sẽ được sử dụng trong phác đồ bậc 2 và làm giảm hiệu quả điều trị.
Việc điều trị ngắt quãng, thậm chí chỉ trong vòng vài ngày, có thể sẽ dẫn đến xuất hiện tình trạng nồng độ thuốc ARV ở dưới mức tối ưu, thất bại điều trị và HIVKT. Việc sử dụng các phác đồ phức hợp với nhiều viên thuốc hoặc kích cỡ các viên thuốc quá to cũng làm giảm sự tuân thủ điều trị, vì thế làm thuận lợi cho việc chọn lọc kháng thuốc của HIV . Trái lại, sử dụng loại thuốc viên phối hợp liều cố định có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
Sự tuân thủ điều trị của người bệnh:
Tuân thủ điều trị được cho là thành phần quan trọng nhất trong sự thành công của điều trị ARV ở cả cấp độ cá thể và chương trình. Tuân thủ điều trị kém là một yếu tố tiên lượng thất bại điều trị về virus học, tăng sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc, tăng quá trình tiến triển bệnh và tử vong.
Ở mức độ cá thể, các nghiên cứu gợi ý rằng trầm cảm, tình trạng nghiện, kém hiểu biết về bệnh và điều trị thuốc ARV, thanh thiếu niên hay người trẻ tuổi, sử dụng loại thuốc có nhiều viên riêng lẻ, uống nhiều lần. Tuân thủ điều trị có thể đặc biệt khó khăn ở trẻ em vì nhiều lý do, bao gồm dạng bào chế thuốc và vị ngon của thuốc. Ngoài ra, trẻ em có nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc cao hơn do việc điều trị của trẻ thường phụ thuộc vào người chăm sóc. Sự tuân thủ cũng bị ảnh hưởng tiêu cực do kỳ thị và phân biệt đối xử đối với HIV. Những người sống chung với HIV có thể sợ uống thuốc trước mặt những người khác dẫn tới vô tình tiết lộ tình trạng nhiễm HIV của họ, vì thế ngăn cản họ tuân thủ theo phác đồ đã được chỉ định .
Yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS
Các cơ sở điều trị HIV/AIDS quá đông hoặc thiếu nhân viên sẽ không có đủ thời gian dành cho tư vấn và củng cố những thông điệp về tuân thủ điều trị. Việc giảm chất lượng tư vấn và mức độ theo dõi bệnh nhân của các cơ sở điều trị thuốc ARV có thể làm tăng tình trạng mất dấu, dẫn tới tỉ lệ gián đoạn điều trị cao hơn và có thêm nhiều người không rõ kết quả điều trị.
Ngoài ra, việc đấu thầu thuốc và hệ thống quản lý cung ứng yếu có thể dẫn tới hết thuốc và thiếu thuốc ARV. Ở các nước có nguồn lực hạn chế, các khó khăn để được tiếp cận với điều trị ARV liên tục và gián đoạn nhận thuốc là rào cản chủ yếu của việc tăng nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc . Một số yếu tố khác như mất an ninh lương thực, chi phí đi lại cao và việc người bệnh phải tự trả các xét nghiệm theo dõi điều trị có thể dẫn đến gián đoạn điều trị, giảm tuân thủ và làm gia tăng tình trạng HIV kháng thuốc.
