Điều trị kháng retrovirus ở trẻ em nhiễm HIV

Đặc điểm của nhiễm HIV ở trẻ em

Trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ. Nhiễm HIV ở trẻ em khác với nhiễm HIV ở người lớn về vấn đề lây truyền, diễn biến tự nhiên của động học virus, sự chín mùi của hệ miễn dịch và các biểu hiện lâm sàng. Nên lưu ý đến một số yếu tố khi sử dụng thuốc kháng retrovirus cho trẻ em: trẻ có thể đã tiếp xúc với AZT và các thuốc khác trong bụng mẹ, dược động học của thuốc tùy thuộc vào độ tuổi và trẻ em cần được quan tâm đặc biệt để giúp trẻ thích ứng với thuốc.

Hơn 95% trẻ em bị nhiễm virus trong thời kỳ chu sinh từ mẹ sang con (nhiễm trùng dọc). Lây truyền qua truyền máu, qua đường tình dục và nghiện chích ít gặp hơn rất nhiều. Trong đa số các trường hợp (75-90%) HIV bị lây truyền chu sinh hay trong lúc sinh. Chỉ có rất ít trẻ bị nhiễm trong bụng mẹ (10-25%). Lây truyền qua bú mẹ là quan trọng ở những cơ sở điều kiện nghèo nàn, nhưng lại có vai trò thứ yếu tại các nước đã phát triển, ở đó người ta khuyến cáo mạnh mẽ các bà mẹ nếu đã biết được là nhiễm HIV thì không nên cho con bú. Hiểu biết ngày càng nhiều về lý do vì sao HIV lại lây truyền dọc đã giúp có được các can thiệp dự phòng lây nhiễm đạt hiệu quả cao và làm giảm rõ rệt tỷ lệ lây nhiễm xuống dưới 2%. Tuy nhiên, các ca nhiễm virus mới ở trẻ phơi nhiễm với HIV vẫn tiếp tục xảy ra

• nếu không biết được tình trạng nhiễm HIV của mẹ

• nếu việc điều trị dự phòng lây nhiễm không được thực hiện đầy đủ
• nếu mẹ không tiếp cận được với điều trị dự phòng lây nhiễm trong thời kỳ mang Nếu không được điều trị thuốc kháng retrovirus, sẽ có 2 hình thức của sự lây truyền dọc HIV:

ở 10-25% số trẻ, tiến triển rất nhanh với các triệu chứng của AIDS và các biến chứng chết người xuất hiện ngay trong năm đầu của đời sống. Ở 75-90% thì lại có một diễn tiến chậm hơn nhiều với thời gian trung bình khoảng hơn 8 năm trước khi các triệu chứng AIDS xuất hiện. Hiện nay, diễn tiến của bệnh chủ yếu phụ thuộc vào hiệu quả của điều trị kháng retrovirus.

Ngay khi sinh ra, tải lượng virus thường thấp (<10.000 bản sao/mL) và sau đó tăng dần lên trong vòng 2 tuần đầu của đời sống lên đến trên 100.000 bản sao/mL và chỉ giảm dần trở lại sau 4-5 tuổi. Động học của virus kiểu này rất khác với kiểu tăng và giảm rất nhanh của lượng virus ở những người lớn không được điều trị trong vòng một vài tháng sau khi nhiễm HIV cấp (hình 1).

Ở trẻ em, tải lượng virus cao thường kết hợp với sự sinh trưởng của hệ lympho và sự bất lực của hệ miễn dịch của trẻ không thể có được một đáp ứng đặc hiệu với HIV. Khi đánh giá hệ miễn dịch ở trẻ nhỏ và trẻ lớn, điều quan trọng là so sánh số lượng tế bào T-CD4+ với các trị số thích ứng với tuổi (ví dụ như, số lượng tế bào T-CD4+ trung bình của đứa bé 6 tháng tuổi là 3.0 x 109/l). Số lượng tế bào lympho rất cao ở lứa tuổi trẻ nhỏ và giảm dần đến các trị số của người lớn sau 6 tuổi (bảng 1).

Hình1: Các khác biệt về diễn tiến tự nhiên của tải lượng virus và miễn dịch kháng HIV giữa người lớn và trẻ bú mẹ/trẻ mới biết đi

Phổ của các biểu hiện lâm sàng ở trẻ em nhiễm HIV khác với phổ của người lớn. Ở người lớn, các biểu hiện lâm sàng của bệnh HIV cấp đã chuyển đổi huyết thanh là: sốt, đau họng, sưng hạch và một bệnh cảnh giống tăng bạch cầu đơn nhân (mononucleosis). Bệnh HIV giai đoạn chuyển đổi huyết thanh chưa được mô tả ở trẻ nhiễm virus chu sinh. Bệnh có triệu chứng biểu hiện ở trẻ em được phân loại tùy theo mức độ nặng của triệu chứng (bảng 2).

WHO đã đề nghị một phân loại giai đoạn mới vào năm 2006 (http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/index.html). Nếu điều trị kháng retrovirus ở trẻ em có hiệu quả, nhiễm trùng cơ hội (NTCH) sẽ trở nên rất hiếm. Tuy nhiên, ở trẻ em mới được phát hiện nhiễm HIV (ví dụ nếu tình trạng nhiễm HIV của mẹ không được biết và không có điều trị dự phòng chống lây nhiễm), vẫn có thể gặp NTCH.

Bảng 2. Hệ thống Phân nhóm lâm sàng ở trẻ đã khẳng định nhiễm HIV theo WHO

Chẩn đoán nhiễm HIV ở trẻ < 18 tháng tuổi

Việc phát hiện các kháng thể kháng HIV không chứng minh được nhiễm virus HIV ở trẻ nhỏ. Những hiệu giá IgG kháng HIV khá cao đã được truyền qua nhau thai từ mẹ sang con. Các kháng thể của mẹ có thể được tìm thấy ở con trẻ cho đến 18 tháng tuổi. Do vậy cần phải có một phương pháp xét nghiệm tìm trực tiếp HIV. Nhận diện bằng HIV DNA PCR là rất nhậy và đặc hiệu. Xét nghiệm có thể phát hiện được HIV ở 38% trẻ bị nhiễm trong vòng 48 giờ sau sinh, và 93% trong vòng 2 tuần đầu (Dunn 1995). Khi có một xét nghiệm HIV PCR dương tính, nên lấy một mẫu máu thứ hai độc lập để làm lại PCR. Do có các subtype HIV  khác nhau, người ta khuyên nên lấy mẫu xét nghiệm kép cả mẹ và con để làm PCR HIV DNA. Nếu virus mẹ không được “mồi” (primer set) nhân lên, thì một mẫu khác hay một xét nghiệm   khác có thể được sử dụng đến để tránh sai lạc gây một kết quả âm tính giả ở trẻ. Máu cuống rốn không thuận tiện cho việc chẩn đoán vì tế bào của mẹ có thể hiện diện trong đó và có thể gây ra kết quả dương tính giả. Nhìn chung, cần phải xác nhận việc biến mất của các kháng thể IgG kháng HIV trước khi loại trừ một cách chắc chắn nhiễm HIV ở những trẻ phơi nhiễm với HIV. Các xét nghiệm với độ nhạy cao hơn để phát hiện kháng thể HIV là không có ích vì chúng có thể phát hiện kháng thể của mẹ trong máu của con cho tới 28 tháng tuổi khiến gia đình thêm hoang mang (Nastouli 2007). Đã có một bản phác thảo mới của WHO về chẩn đoán HIV ở trẻ nhỏ dành cho các nước đang phát triển (http://www.who.int/hiv/paediatric/infantdiagnosis.pdf).

Chẩn đoán nhiễm HIV ở trẻ > 18 tháng tuổi

Nhiễm HIV được chẩn đoán tương tự như ở người lớn (xem chương “Xét nghiệm HIV”).

Khi nào bắt đầu điều trị kháng retrovirus

Nên lưu tâm đến những điều sau đây trước khi bắt đầu điều trị kháng retrovirus ở trẻ em:

• Điều trị trẻ em nhiễm HIV thường không phải là cấp cứu

• Nên dành nhiều thời gian cần thiết để quyết định có nên bắt đầu dùng HAART hay không

Bắt đầu ART quá sớm có nguy cơ gây các tác dụng phụ lâu dài và sớm cạn kiệt dự trữ có hạn của các thuốc kháng retrovirus có thể dùng được một cách an toàn ở trẻ em. Do vậy, nhiều chuyên gia trì hoãn điều trị ở trẻ không có triệu chứng với một tải lượng virus thấp và không có suy giảm miễn dịch. Chỉ định điều trị dựa trên số lượng tế bào T-CD4+, tải lượng virus và các tiêu chí lâm sàng. Đã có các hướng dẫn điều trị mới của WHO cho các cơ sở có điều kiện nghèo  nàn  (http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/art/en/index.html).

Bảng 3. Các khuyến cáo PENTA về việc khi nào bắt đầu dùng thuốc kháng retrovirus http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/guidelines.htm

Trong một phân tích meta của 17 nghiên cứu (Dunn D; HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group; HPPMC cohort) với 3.941 trẻ em không được điều trị hay chỉ đơn trị AZT, người ta đã chứng minh được tải lượng virus và số lượng tế bào CD4 là những dấu chỉ điểm giai đoạn cuối của bệnh, AIDS hay là tử vong (Dunn 2003). Từ nghiên cứu quần tập lớn trên trẻ em này, người ta đã cho ra đời một chương trình vi tính dùng để dự báo nguy cơ tiến triển của bệnh đến giai đoạn AIDS hay tử vong trong vòng 6/12 tháng tùy theo lứa tuổi và hoặc là số lượng tế bào T-CD4+ hoặc là tải lượng virus của trẻ (“Bảng tính PENTA” http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/hppmcs/calcProb.htm). Các hướng dẫn điều trị cập nhật từ Châu Âu và Mỹ được xuất bản năm 2004 (PENTA 2004  http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/; http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/). Các hướng dẫn của PENTA sử dụng các số liệu của nghiên cứu quần tập HPPMC để tối ưu hóa thời gian bắt đầu điều trị ở các lứa tuổi khác nhau, dựa vào số lượng tế bào CD4/tải lượng virus, với mục tiêu duy trì nguy cơ tiến triển trong 1 năm đến AIDS ở mức < 10% và tử vong ở mức < 5% (bảng 3 và 4).

Bảng 4.Phác đồ của Mỹ về Sử dụng Thuốc kháng Retrovirus trong Nhiễm trùng HIV ở

Trẻ em (http://aidsinfo.nih.gov/guidelines);

1 Nồng độ HIV RNA huyết tương cao hơn ở những trẻ nhỏ nhiễm HIV so với các trẻ lớn và người lớn. Do nồng độ HIV RNA nói chung thường cao và chồng chéo nhau giữa các trẻ nhỏ có và không có bệnh tiến triển nhanh, nồng độ HIV RNA có thể là khó diễn giải được ở trẻ nhỏ < 12 tháng tuổi.

2   Vì nhiễm HIV tiến triển nhanh hơn ở trẻ nhỏ so với trẻ lớn hơn và người lớn, một vài chuyên gia muốn điều trị tất cả các trẻ nhỏ nhiễm HIV < 6 tháng hay < 12 tháng tuổi, không kể các thông số lâm sàng, miễn dịch hay virus học.

1 Nhiều chuyên gia sẽ bắt đầu điều trị nếu tỷ lệ tế bào CD4 khoảng từ 15 đến 20 %, và trì hoãn điều trị cùng với tăng tần số theo dõi ở trẻ em có tỷ lệ này từ 21 % đến 25 %.

2 Có nhiều mâu thuẫn giữa các chuyên gia HIV trẻ em về ngưỡng HIV RNA huyết tương cho phép đặt vấn đề điều trị ở trẻ em khi không có bất thường lâm sàng và miễn dịch; vài chuyên gia sẽ đặt vấn đề bắt đầu điều trị ở trẻ em không có triệu chứng nếu nồng độ HIV RNA huyết tương từ 50.000 đến100.000 bản sao/mL.

Những quan điểm chung về điều trị trẻ em nhiễm HIV

Điều trị thuốc kháng retrovirus ở trẻ em ngày càng trở nên phức tạp. Điều trị thành công cần đến một tiếp cận đa lĩnh vực đối với trẻ và gia đình của chúng.

Điều trị thuốc kháng retrovirus không thể thành công nếu không có tuân thủ điều trị. Trong thử nghiệm tiến cứu PACTG 377, tuân thủ điều trị được định nghĩa là không bỏ mất một liều thuốc đơn lẻ nào trong 3 ngày sau cùng. Theo định nghĩa này, chỉ có 70% trẻ em được xem là tuân thủ (125 trẻ trong một khoảng thời gian giám sát 48 tuần; Van Dyke 2002). Những số liệu cho thấy rằng động viên trẻ và các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc y tế trong việc điều trị là rất quan trọng. Các phương thức uống thuốc hàng ngày cần được bàn luận một cách chi tiết và hiệu chỉnh hàng ngày và hàng tuần cho phù hợp với các hoạt động thường quy của gia đình. Cần đặt ra các mục tiêu điều trị rõ ràng, ví dụ như là 90% liều được kê ra. Rất cần có sự giáo dục cho bệnh nhân và người nhà các thông tin về thuốc kháng retrovirus. Đôi lúc cũng cần đưa bệnh nhân vào nhập viện trong một thời gian ngắn ngay khi bắt đầu điều trị để giáo dục người bệnh và đánh giá mức chịu đựng đối với chế độ điều trị. Tuân thủ điều trị là vấn đề đặc biệt cần lưu ý ở các thiếu niên. Ở nhóm tuổi này, tuân thủ đôi lúc cần đến một sự theo dõi chặt chẽ bao gồm những ngành nghề chăm sóc sức khỏe khác như là các nhà tâm lý học và các nhà hoạt động xã hội. Hổ trợ nhóm cũng rất có lợi đối với người trẻ tuổi. Đôi lúc người ta phải chấp nhận những thời kỳ ngưng thuốc, dù có nguy cơ xấu đối với diễn biến bệnh, ở  nhóm bệnh nhân này cho đến khi bản thân các người trẻ tuổi sẳn sàng tự nguyện bắt đầu điều trị lại. Một cách tiếp cận có triển vọng để tăng cường tuân thủ ở trẻ và thiếu niên là viên  thuốc ngày 1 lần: trong nghiên cứu PACTG P1021, phác đồ ngày 1 lần gồm Emtricitabine, Didanosine và Efavirenz đã được nghiên cứu > 96 tuần ở 37 trẻ (3-21 tuổi) chưa từng điều trị ARV (McKinney 2007). Phác đồ này đạt tỷ lệ khá cao trẻ có VL dưới ngưỡng phát hiện (70% sau 2 năm), đáng tiếc là không có nhóm chứng, ví dụ nhóm uống ngày 2 lần. Uống thuốc không đủ liều đã được xem là một vấn đề trong thực hành hàng ngày (Menson 2006). Tính liều bằng cân nặng thay vì bằng diện tích bề mặt da (được một số hướng dẫn cũ dùng như cách tính thay thế) có thể dẫn đến thiếu liều thuốc và đơn giản hơn là không hiệu chỉnh liều theo đà phát triển của cơ thể. Điều này nhấn mạnh việc phải theo dõi chặt trẻ nhỏ và trẻ ở tuổi mới biết đi vì chúng lớn rất nhanh, và có thể phải tính lại liều sau mỗi 4-6 tuần. Một số kiểu gen có biểu hiện tăng chuyển hóa NNRTI và PI. Những nồng độ NNRTIs và PIs huyết tương có thể được đo để phát hiện những khác biệt giữa các cá thể về chuyển hóa thuốc, về việc không tuân thủ điều trị nhằm mục đích loại bỏ việc dùng liều quá thấp và ngăn ngừa độc tính.

Hình 2: Chăm sóc đa lĩnh vực đối với trẻ và gia đình bị HIV gây nhiễm

Hiển nhiên là, khám lâm sàng và xét nghiệm đều đặn rất cần để theo dõi điều trị kháng retrovirus ở trẻ bị nhiễm HIV. Chỉ có thầy thuốc nhiều kinh nghiệm chăm sóc trẻ em nhiễm HIV và sử dụng ART (thuốc kháng retrovirus) mới có thể chăm sóc tốt được. Trước khi bắt đầu dùng thuốc hay đổi thuốc, quyết định luôn cần được dựa trên ít nhất 2 mẫu máu xét nghiệm độc lập. Các nhiễm trùng và tiêm phòng có thể ảnh hưởng đến tải lượng virus và số lượng tế bào CD4. Do vậy, người ta khuyến cáo không nên quyết định dựa trên các số liệu thu thập được trong vòng 14 ngày sau nhiễm trùng hay tiêm phòng.

Chiến lược

Hiện nay, không thể điều trị tiệt căn HIV với các thuốc hiện có. Ở một vài trẻ, tải lượng virus vẫn duy trì ở dưới mức phát hiện được trong nhiều năm và từ đó không còn tìm được các kháng thể đặc hiệu kháng HIV ở những đứa trẻ này. Ngay cả ở những trẻ này, các thử nghiệm siêu nhậy vẫn có thể tìm thấy HIV (Persaud 2004). Do vậy lợi và hại của điều trị kháng retrovirus cần được cân nhắc ở mỗi đứa trẻ. Ngưng thuốc đột ngột hay tuân thủ điều trị không đầy đủ có thể gây nhiều tác hại hơn là trì hoãn điều trị. Quyết định bắt đầu điều trị kháng retrovirus có những hậu quả cơ bản đối với trẻ và gia đình. Từ thời điểm này trở đi, trẻ cần dùng thuốc suốt đời. Trong những thử nghiệm có đối chứng người ta chưa thử ứng dụng các thiết kế nghiên cứu gián đoạn điều trị ở lứa tuổi trẻ nhỏ và thiếu niên. Một phân tích hồi cứu của những ca gián đoạn điều trị không định trước ở trẻ em đã cho thấy một sự giảm rõ tỷ lệ tế bào CD4 khoảng 6,6% mỗi năm (Gibb 2004). PENTA (Pediatric European Network for Treatment of AIDS = Mạng lưới Điều trị AIDS Trẻ em ở Châu Âu) hiện nay đang có một nghiên cứu ngẫu nhiên về gián đoạn ở trẻ theo CD4 (PENTA 11).

Bảng 5 cho thấy quan điểm điều trị hiện nay trong việc chọn phối hợp thuốc kháng retrovirus. Trong nghiên cứu PACTG 338 của Mỹ ở 297 trẻ em, người ta đã chứng minh rằng một phối hợp có PI có hiệu quả hơn một phối hợp 2 thuốc NRTIs. Có vẻ sẽ có ích nếu bắt đầu với một phối hợp bao gồm 2 nhóm thuốc (2 NRTIs + PI hoặc 2 NRTIs + NNRTI), để dành một hoặc hai nhóm thuốc còn lại cho việc đổi thuốc kháng retrovirus trong tương lai. Nếu không đạt được sự ức chế virus hoàn toàn trong điều trị, có lẽ là đang có đề kháng chéo với NNRTIs và PIs. Do vậy, để dành lại các nhóm thuốc có thể sẽ có lợi cho một hiệu quả lâu dài tốt hơn.

Người ta vẫn còn tranh cãi liệu có nên điều trị HAART cho mọi trẻ em hay không. Trong nghiên cứu PACTG 256, một tiếp cận điều trị tích cực bao gồm 3 nhóm thuốc (NRTI + NNRTI + PI) dẫn đến một sự giảm tải lượng virus hiệu quả cao và hiệu lực kéo dài (72% bệnh nhân trong 4 năm), nhất là khi bắt đầu điều trị sớm (< 3 tháng) (Luzuriaga 2004). Hơn nữa, trong nghiên cứu CHER của Nam Phi, khi so sánh tác động của điều trị HAART sớm và điều trị muộn ở trẻ nhỏ, người ta thấy tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm điều trị muộn (chưa công bố). Đặc biệt trong bệnh não HIV và tỷ lệ tử vong cao, những kết quả này đều gợi ý nên điều trị HAART cho mọi trẻ em bất kể CD4 là bao nhiêu và bệnh nhi có triệu chứng hay không.

Nghiên cứu CHER này cũng đánh giá liệu điều trị sớm như vậy có nên được duy trì kéo dài liên tục cho tới quá 1-2 tuổi hay không.

Do ở châu Âu có quá ít bệnh nhân ở lứa tuổi thơ ấu và thiếu niên, người ta khuyến cáo nên đưa mọi trẻ em được điều trị thuốc kháng retrovirus vào những thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm (ví dụ như PENTA, http://www.pentatrials.org, Tel. Dr. Diana Gibb ++ 44 20 7670 4709; Lynda Harper ++ 44 20 7670 4791). Thử nghiệm PENPACT1 với sự tham gia của cả 2   nhóm PENTA và PACTG đã hoàn thành tuyển chọn bệnh nhân và sẽ hoàn thành vào năm 2009  và sẽ trả lời câu hỏi bắt đầu điều trị ở trẻ em với 2 NRTIs + PI hay với 2 NRTIs + NNRTI, cái nào hiệu quả hơn.

Trong thử nghiệm có đối chứng với giả dược CNAA3006 ở Mỹ trên trẻ em đã được điều trị thuốc kháng retrovirus, một phối hợp điều trị 3 NRTIs được chứng minh là có hiệu quả hơn 2 NRTIs (Saez-Llorens 2001). Tuy nhiên, thử nghiệm này được thực hiện trên trẻ em đã được dùng thuốc ART và không phải là chưa bao giờ được điều trị. Các số liệu trên người lớn gợi ý rằng một chiến lược 3 thuốc NRTI kém hiệu quả hơn một trị liệu có một PI hay NNRTI.    Cho đến nay chưa có số liệu về trị liệu 3 thuốc NRTI để điều trị ban đầu ở trẻ em

Các nhóm thuốc kháng retrovirus

Trong những chương tiếp sau đây các nhóm thuốc kháng retrovirus khác nhau hiện đang được dùng ở trẻ em được giới thiệu với phần nhấn mạnh cách dùng cho trẻ em và đặc biệt là liều dùng hàng ngày, mối liên quan với thức ăn (trừ phi thuốc được uống không phụ thuộc thức ăn) và các tác dụng phụ. Tất cả các thuốc đều có thể gây buồn nôn, nôn mửa, sốt, đau đầu, tiêu chảy, ban và chán ăn.

Các chất ức chế sao chép ngược dạng nucleos(t)ide (NRTIs)

NRTIs đã được sử dụng trong điều trị nhiễm HIV ở trẻ em đã hơn 15 năm nay. Phối hợp 2 NRTIs trong thành phần của HAART có hiệu quả và được dung nạp tốt. Các tác dụng nặng thường hiếm nhưng có khả năng gây chết người, như là nhiễm toan lactic và thoái hóa mở gan. Những tác dụng phụ khác là rối loạn chức năng thần kinh cơ, bệnh cơ tim, giảm 3 dòng (tế bào máu), viêm tụy và bệnh lý dây thần kinh. Tất cả các tác dụng phụ này có lẽ là có liên quan đến độc tính ty thể gây nên bởi NRTIs. Người ta khuyên không nên dùng các phối hợp sau đây do tính đối kháng dược lý và virus học cũng như tính cộng hưởng gây độc thần kinh: AZT+d4T, ddI+d4T (không phải phối hợp ưu tiên), FTC+3TC. NRTIs ít gây độc ty lạp thể bao gồm 3TC, ABC, FTC và TDF.

Zidovudine (ZDV, AZT, Retrovir™) có thể được dùng dưới dạng xirô, viên nhộng, viên nén và dung dịch tiêm hay truyền tĩnh mạch. Liều dùng là 180 mg/m² da uống mỗi 12 giờ. Liều tối đa là 300 mg mỗi 12 giờ.

Lamivudine (3TC, Epivir™) có thể được dùng dưới dạng dung dịch và viên nén uống. Liều dùng là 4 mg/kg mỗi 12 giờ, liều tối đa là 150 mg mỗi 12 giờ. Ở trẻ lớn hơn và thiếu niên (> 35 kg thể trọng) phối hợp với AZT (Combivir™) hoặc abacavir (KivexaTM/US: Epzicom™) có thể được sử dụng và nhờ đó giảm bớt lượng viên thuốc hàng ngày. Ở người lớn, 3TC có hoạt tính chống lại virus viêm gan B. Ở trẻ không nhiễm HIV và mắc viêm gan B mạn tính, điều trị lamivudine sớm có thể đạt được chuyển đảo huyết thanh HBe và HBs cao (Choe 2007). Hiện chưa có dữ liệu ở trẻ đồng nhiễm HIV/HBV. Một phác đồ dùng một lần/ngày phối hợp với abacavir đã được chứng minh là cũng hiệu quả tương đương như dùng hai lần/ngày (Bergshoeff, 2005) (Thử nghiệm PENTA 13).

Didanosine (ddI, Videx™) có thể được dùng dưới dạng dung dịch và viên nén uống. Liều dùng là 200 mg/m2 da mỗi 12 giờ, liều tối đa là 400 mg (thể trọng ≥ 60kg) hoặc 250 mg (thể trọng < 60 kg). Thuốc nên được dùng khi đói. Cần chỉnh liều khi phối hợp với TDF.

Abacavir (ABC, Ziagen™) có thể được dùng dưới dạng dung dịch và viên nén uống. Liều dùng là 8 mg/kg mỗi 12 giờ, liều tối đa là 300 mg x 2 lần/ngày hoặc 600 mg một lần/ngày. Trong thử nghiệm PENTA 5, phác đồ có ABC+3TC cho thấy có hiệu quả giảm tải lượng virus tốt hơn những phối hợp ABC+AZT hay AZT+3TC. Khả năng có nguy cơ phản ứng quá     mẫn chết người. Nếu quá mẫn ABC xảy ra và thuốc được ngưng dùng, thì không nên dùng thuốc trở lại bởi vì, dù là hiếm, tử vong có thể xảy ra ở người lớn nếu tiếp xúc lại với thuốc. HLA B57 có vẻ phối hợp với quá mẫn thuốc và xét nghiệm HLA trước khi bắt đầu dùng ABC có thể có ích, vì đôi lúc ta cần đặt vấn đề dùng một NRTI thay thế ở trẻ HLA B5701       dương tính. Trong thử nghiệm PENTA 15, dược động học, khả năng dùng và chấp nhận được liều thuốc ABC hay ABC phối hợp với 3TC ngày một lần ở trẻ em từ 3 tháng đến 36 tháng tuổi sẽ được lượng giá.

Emtricitabine (FTC, Emtriva™) có thể được dùng dưới dạng dung dịch và viên nhộng uống. Liều dùng là 6 mg/kg mỗi ngày. Dùng viên con nhộng thì nồng độ thuốc huyết tương cao hơn 20%. FTC có thể được dùng ngày một lần. Liều tối đa là 200 mg ngày một lần.

Tenofovir (TDF, Viread™) chỉ có thuốc viên nén (300 mg). Ở 18 trẻ em và thiếu niên từ 6 đến 16 tuổi, một liều 200 mg/m² da ngày ngày một lần được dung nạp tốt (Hazra 2004). TDF nên được uống với thức ăn. Không có thử nghiệm có đối chứng về hiệu quả của thuốc ở trẻ em. TDF được chứng minh là có tác dụng phụ ở thận và xương có thể là rất đáng kể và cần được theo dõi sát. TDF cũng hiệu quả trong điều trị viêm gan B. Ở trẻ đồng nhiễm  HIV/HBV, nếu cần điều trị HIV thì nên cân nhắc phác đồ TDF+3TC (Truvada) do cả 2 thuốc này đều có tác dụng với viêm gan B.

Stavudine (d4T, Zerit™) có thể được dùng dưới dạng dung dịch và viên nhộng uống. Liều dùng là 1mg/kg mỗi 12 giờ. Liều tối đa là 40 mg mỗi 12 giờ. D4T không được khuyến cáo là thuốc đầu tay do có nguy cơ cao gây teo mỡ (xem bên dưới).

Các chất ức chế sao chép ngược non nucleoside (NNRTIs)

Các thuốc này có rào cản gen học thấp đối với kháng thuốc. Trong vòng một ít tuần lễ sử dụng liều dưới chuẩn hay tuân thủ dùng thuốc kém sẽ có thể dẫn đến các đột biến đề kháng chéo giữa các thuốc cùng nhóm ảnh hưởng đến tất cả các NNRTIs hiện có. NNRTIs có được dưới dạng các chế phẩm dung dịch dễ uống giúp cho trẻ dùng thuốc dễ chịu hơn là các dung dịch PI. Cần lưu ý rằng một liều đơn nevirapine lúc sinh (dùng điều trị dự phòng lây truyền mẹ con) có thể ảnh hưởng tới đáp ứng điều trị sau này nếu NNRTI được dùng trong phác đồ ban đầu cho trẻ (Lockman 2007).

Efavirenz (EFV, Sustiva™) có thể được dùng dưới dạng dung dịch và viên nhộng uống. Liều dùng là 200 mg/kg (thể trọng 10-15 kg), 250 mg (15-20 kg), 300 mg (20-25 kg), 350 mg (25- 33 kg), 400 mg (33-40 kg), 600 mg (> 40 kg) ngày một lần. Liều tối đa là 600 mg ngày một lần. Nên uống thuốc lúc đói và tránh các bữa ăn nhiều béo. Khi sử dụng dung dịch uống, cần dùng một liều cao hơn liều đối với thuốc con nhộng 20%. Các triệu chứng thần kinh trung ương (ngủ gà, mất ngủ, những giấc mơ bất thường, lú lẫn, suy tư bất thường, mất tập trung, chứng hay quên, kích động, rối loạn nhân cách, ảo giác, sảng khoái) có vẻ hay gặp ở người  lớn hơn trẻ em. Ban ngoài da được quan sát thấy < 10% bệnh nhân. Nó thường hiếm khi nghiêm trọng và thường biến mất sau vài ngày dù vẫn tiếp tục dùng efavirenz. Efavirenz làm tăng lipid máu ở vài bệnh nhân.

Nevirapine (NVP, Viramune™) có thể được dùng dưới dạng viên và dung dịch treo. Liều là 150 mg/m2  da ngày một lần trong 14 ngày, sau đó dùng 150 mg/m2 mỗi 12 giờ, nếu các xét nghiệm chức năng gan bình thường. Trong một phân tích hồi cứu, cách dùng ngày một lần – 300 mg/m2 sau tuần thứ 2 – cũng có hiệu quả tương đương với dùng hai lần/ngày (Verweel 2003). Tác dụng phụ hay gặp nhất của nevirepine là ban ngoài da. Ban xuất hiện đến trên 16 % trẻ em ngay trong tuần lễ điều trị đầu tiên và có thể rất nghiêm trọng (8%) và cần phải  nhập viện. Các biến chứng chết người (Hội chứng Steven Johnson, hoại tử nhiễm độc thượng bì) thường hiếm gặp. Độc tính gan cũng có thể xảy ra, và các ca chết người cũng đã được báo cáo ở người lớn, nhưng có vẻ là hiếm gặp ở trẻ em.

Các chất ức chế Protease (PIs)

Tất cả các PIs có thể được dùng phối hợp với 2 NRTIs. PIs khác biệt lẫn nhau trong nhóm là do tính chịu đựng thuốc và các tác dụng phụ. Cũng như ở người lớn, rối loạn mỡ máu thường phối hợp với việc sử dụng PIs (Lainka 2002); bao gồm tăng cholesterol toàn phần, tăng triglycerid (TG), và tăng LDL-c và giảm HDL-c. Trong rối loạn phân bố mỡ, có sự mất đi  của chất mỡ dưới da (thiểu sản mỡ) và/hoặc là một sự lắng đọng mô mỡ dưới da hay trong  các nơi dự trữ nội tạng (quá sản mỡ) bao gồm cả sự tích tụ mỡ vùng sau gáy (“bướu trâu”) và tăng tỷ số vòng eo/hông. Thiểu sản mỡ được thấy rõ khi mô mỡ dưới da mỏng đi ở mặt, mông, và các chi, thường kết hợp với sự nổi lộ lên của các tĩnh mạch nông. Vóc dáng của cơ thể biến đổi từ từ qua nhiều tháng, năm. Người ta không biết chính xác tỷ lệ loạn sản mỡ của trẻ em và không có tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng nào cả. Rối loạn phân bố mỡ  (lipodystrophy) và rối loạn mỡ máu (dyslipidemia) cùng tồn tại, song mối liên kết giữa chúng không rõ ràng. Những nhóm thuốc khác như NRTIs (ví dụ, d4T) và NNRTIs (efavirenz, không phải nevirapine) cũng có thể có vai trò trong bệnh sinh loạn sản mỡ. Đề kháng insulin là một tác dụng phụ khác, có thể biểu hiện với tăng hay không tăng đường máu khi đói, cùng bệnh đái tháo đường mới biểu hiện hay những đợt bộc phát của bệnh đái đường có trước đó. Thêm vào đó, PIs có thể ảnh hưởng đến mật độ và chuyển hóa các chất khoáng của xương (Mora 2004). Nhìn chung lại, các di chứng của ART chứa PIs đối với sự tăng trưởng và phát triển của trẻ đến nay chưa được biết hết.

Lopinavir/Ritonavir (LPV/r, Kaletra™) là một công thức phối hợp lopinavir với ritonavir, trong đó ritonavir giữ vai trò tăng cường dược động học (booster). Có dạng thuốc viên nhộng, viên nén và dung dịch uống. Ở trẻ em đã được hay chưa được điều trị, phối hợp LPV/r và NRTI hay NNRTI có hiệu quả cao (Saez-Llorens 2003, Fraaij 2004). Liều dùng là 230-300 mg/m2 (đa số các bệnh viện dùng liều cao hơn) hoặc 13 mg/kg lopinavir cộng với 3.25 mg/kg ritonavir hai lần/ngày (thể trọng 7 – < 15 kg), 11 mg/2.75 mg (15-50 kg), 533 mg/133 mg (> 50 kg). Thuốc nên được uống cùng với thức ăn. Liều của LPV/r có thể cần được tăng lên đến 30% khi dùng phối hợp với một NNRTI. Lúc này cần nên có một sự theo dõi nồng độ thuốc điều trị.

Nelfinavir (NFV, Viracept™) được dùng dưới dạng viên nén và thuốc bột. Nó được dung  nạp tốt ở hầu hết các trẻ em. Liều dùng là 55 mg/kg mỗi 12 giờ, nhưng ở trẻ nhỏ < 3 tháng thì cần đến 75 mg/kg mỗi 12 giờ. Liều tối đa là 1.250 mg mỗi 12 giờ. Một vài trẻ lớn hơn lại cần đến 1.500 mg mỗi 12 giờ, nhiều hơn cả liều người lớn. Trong thử nghiệm PENTA 7 ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 3 tháng tuổi, phối hợp nelfinavir với d4T và ddI được hấp thu rất kém, nồng độ thuốc trong huyết tương thấp và do đó tác dụng làm giảm tải lượng virus rất kém (Aboulker 2004). Thuốc nên được uống với thức ăn. Tác dụng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy, nhưng hiếm khi gây ngưng thuốc. Để giúp sử dụng thuốc dễ hơn, viên thuốc có thể được nghiền ra hay hòa tan dễ dàng trong nước. Trong nghiên cứu PENTA 5, nelfinavir dạng bột chỉ được dung nạp kém.

Vào tháng 5/2007, đã xảy ra hiện tượng nhiễm bẩn NFV với một chất gây ung thư là ethyl mesylate (còn gọi là methane sulfonic acid ethylester) và chất này đã được tìm thấy trong một số lô sản phẩm nelfinavir được sản xuất ở châu Âu. Bệnh nhi đã được chuyển sang thuốc  khác hoặc dùng NFV nhập từ Mỹ. Các hệ thống quản lý ca bệnh ở châu Âu đã tiến hành theo dõi những trẻ được điều trị NFV hoặc phơi nhiễm với NFV từ khi là bào thai để xem liệu có tác dụng phụ nào xảy ra hay không.

Amprenavir (APV, Agenerase™) được khuyến cáo không dùng cho trẻ em< 4 tuổi. Có dạng thuốc viên nhộng và dung dịch uống. Liều thuốc viên nhộng là 22 mg/kg mỗi 12 giờ, với dung dịch uống là 22,5 mg/kg mỗi12 giờ. Liều tối đa là 1.200 mg mỗi 12 giờ. Liều amprenavir nên được tăng 30% khi phối hợp với NNRTI. Ở 5 trẻ được điều tri trước đó rất tích cực, amprenavir phối hợp với delavirdine tỏ ra rất có hiệu quả (Engelhorn 2004). Những tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn nôn, nôn mữa, tiêu chảy và đau đầu. Thuốc tiền thân của amprenavir là fosamprenavir, hiện đang được dùng trong điều trị kháng retrovirus ở người lớn với liều 1.400 mg hai lần/ngày (không có ritonavir) hay 1.400 mg + ritonavir 200 mg ngày một lần. Thuốc nên được uống với thức ăn. Không có liều riêng cho trẻ em. Thuốc hiện đang được nghiên cứu sử dụng cho trẻ em nhiễm HIV. Hiện nay fosamprenavir thường được dùng với ritonavir để tăng nồng độ thuốc trong máu.

Ritonavir (RTV, Norvir™) có dạng dung dịch uống hay viên nhộng. Tuy nhiên, đa số trẻ không chịu được vị của dung dịch uống. Liều dùng là 350-400 mg/m² mỗi 12 giờ, liều tối đa là 600 mg mỗi 12giờ. Nên dùng thuốc với thức ăn. Ngày nay, ritonavir hầu như chỉ được dùng làm thuốc tăng cường cho các thuốc ức chế protease khác, và trong mục đích này, liều dùng là 75 mg/m² mỗi 12 giờ.

Indinavir (IDV, Crixivan™) có dạng thuốc viên nhộng. Liều dùng là 500 mg/m² mỗi 12 giờ phối hợp với ritonavir 750 mg/m² mỗi12 giờ. Nên dùng thuốc lúc đói bụng. Tác dụng phụ bao gồm sỏi thận, nhất là khi có nồng độ thuốc cao trong huyết tương.

Saquinavir (SQV, Invirase™) viên nang cứng hoặc Fortovase™ viên nang mềm). Không biết liều ở trẻ em. Có rất ít kinh nghiệm với liều 50 mg/kg mỗi 12 giờ. Saqinavir chỉ nên được dùng phối hợp với ritonavir do sinh khả dụng của thuốc kém. Nên uống thuốc với thức ăn.

Atazanavir (ATV, Reyataz™) có dạng thuốc viên nhộng. Nên dùng thuốc với thức ăn. Atazanavir có khả năng là một thuốc rất quan trọng dùng cho trẻ em trong tương lai, do chỉ cần dùng ngày một lần và tần suất gây rối loạn mỡ máu thấp. Hiện nay, chưa có liều cho trẻ em được chứng nhận. Các nghiên cứu pha I và pha II đang được tiến hành. Một vài bệnh nhân bị vàng da. Với sự tăng cường bởi ritonavir người ta thường đạt được những nồng độ thuốc ATV cao hơn.

Tipranavir (TPV, Aptivus™) có dạng viên nang mềm 250 mg. Thuốc nên được uống với thức ăn. Hiện nay, chưa có liều cho trẻ em được chứng nhận và thuốc thường có độc tính gan đáng kể ở người lớn. Các nghiên cứu pha I và pha II đang được tiến hành ở trẻ em.

Các chất ức chế gắn kết (Fusion inhibitors = FIs)

Các chất ức chế gắn kết ngăn cản virus gắn vào màng tế bào. Ở người lớn, các nghiên cứu ngẫu nhiên đã chứng minh tác dụng của T-20 (thuốc đầu tiên của nhóm này) trong các phác đồ điều trị được để dành phòng kháng thuốc.

Enfuvirtide (T-20, Fuzeon™) có thể được sử dụng ở trẻ em > 6 tuổi. Thuốc được tiêm dưới da với liều 2 mg/kg mỗi 12 giờ. Một nghiên cứu với 14 trẻ em cho thấy không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào, nhưng sau thời gian điều trị 2 năm chỉ còn 6 trên 14 trẻ còn duy trì việc điều trị này(Church 2004). Lý do bỏ điều trị là không thích tiêm thuốc, các phản ứng tại chỗ tiêm, giảm tải lượng virus không tốt, giảm tiểu cầu và phù. Không có các thử nghiệm có đối chứng về việc sử dụng T-20 ở trẻ em.

Tương tác thuốc

Có rất nhiều tương tác, có thể khiến việc điều trị kháng retrovirus thêm rắc rối khi dùng  chung với các thuốc khác. Đặc biệt là điều trị bệnh lao và nhiễm mycobacterium không điển hình có thể tương tác với ART, do đó cần phải tính đến việc theo dõi sát và hỏi ý kiến chuyên gia.

Theo dõi hiệu quả điều trị và thất bại điều trị

Một đáp ứng điều trị tốt được ghi nhận bằng một sự ức chế lâu dài tải lượng virus dưới mức phát hiện. Không phải tất cả trẻ em đều đạt được sự ức chế virus hoàn toàn, và kháng thuốc là không hiếm do áp lực chọn lọc của đáp ứng miễn dịch kháng HIV cũng như trị liệu kháng retrovirus. Hiện nay chưa có định nghĩa thường dùng cho thất bại điều trị ở trẻ em điều trị với thuốc kháng retrovirus. Do vậy, người ta cũng không chắc chắn được khi nào cần thay đổi điều trị kháng retrovirus. Trong nghiên cứu PENPACT 1, câu hỏi quan trọng này được hướng tới: trẻ em được chọn ngẫu nhiên để thay đổi một điều trị đang bị thất bại ở những mức tải lượng virus thấp hay cao (> 1.000 hay > 3.000 bản sao/ml). Bằng một cách khác, thất bại điều trị có thể được định nghĩa bằng một sự giảm số lượng tế bào CD4, ví dụ như một số lượng tuyệt đối tế bào CD4 giảm ít nhất là một phần ba trong vòng ít hơn 6 tháng. Ở trẻ em có các  tỷ lệ tế bào CD4 tương đối thấp khoảng < 15%, thì giảm > 5% cũng đã có thể là đáng kể để định ra thất bại điều trị. Việc sử dụng các tiêu chuẩn lâm sàng, như là độc tính của thuốc, một sự tiến triển của bệnh trong phân nhóm CDC, một sự gia tăng tính nhậy cảm với bệnh nhiễm trùng, bệnh não và chậm lớn, tất cả đều có thể chỉ điểm về thất bại điều trị.

Nhiều trẻ em với sự hỗ trợ đa ngành hiện có thể duy trì được sự ức chế virus lâu dài (> 5 năm) với phác đồ bậc 1, và kéo dài việc điều trị với thuốc hàng đầu này càng lâu càng tốt. Thật vậy là qua ít năm gần đây khi mà nhiều phương án điều trị cho trẻ em được đưa ra thì việc điều trị thành công ngày càng nhiều. Nguyên nhân hay gặp nhất của thất bại điều trị là tuân thủ điều trị kém, có thể lên 25- 30% số trẻ. Lượng giá sự tuân thủ điều trị thường là khó vì các bảng câu hỏi có thể là không thích hợp. Xác định nồng độ thuốc trong huyết tương và các xét nghiệm kháng thuốc (ví dụ như tái xuất hiện týp hoang dại) là những phương án khác giúp đánh giá tuân thủ điều trị và theo dõi điều trị thuốc kháng retrovirus tốt hơn.

Thay đổi điều trị 

Không có các số liệu chính thống về thay đổi điều trị ở trẻ nhiễm HIV khi nào và như thế nào. Mức ức chế tải lượng virus có thể đạt đến bằng phác đồ bậc hai hay bậc ba tùy thuộc vào trị liệu trước đó và tình trạng kháng thuốc. Điều trị trước càng tích cực và càng dài thì càng  dễ dàng có được tải lượng virus giảm thấp. Khi bắt đầu sử dụng một phối hợp thuốc kháng retrovirus mới, tuổi của đứa trẻ, tính thích hợp của các chế phẩm có được (ví dụ, dung dịch uống cho trẻ em), các tác dụng phụ và tương tác với thuốc khác, tất cả đều phải được tính  đến. Hiện nay, chưa rõ là rối loạn mỡ máu và loạn sản mỡ có thể bị ảnh hưởng bởi sự thay  đổi từ một phác đồ có PI thành một phác đồ HAART có NNRTI hay không (McComsey 3003). Ở người lớn, các thử nghiệm ngẫu nhiên và tiến cứu đã chứng minh rằng một sự thay đổi điều trị kháng retrovirus được hướng dẫn bởi các xét nghiệm kháng thuốc thường có một đáp ứng tốt hơn. Có một nghiên cứu tiến cứu nhỏ hơn ở trẻ em (Englund 2004). Thông thường, phác đồ điều trị ban đầu có một trụ cột là 2 NRTI (ví dụ, AZT+3TC hay ABC+3TC).

Khi thay đổi điều trị, đưa vào sử dụng một trụ cột với 2 NRTIs mới và một nhóm thuốc mới vào trong phối hợp điều trị sẽ rất là hữu ích. Một trị liệu HAART “siêu lớn” (mega-HAART) phối hợp 5 đến 6 thuốc kháng retrovirus chưa được chính thức nghiên cứu trên trẻ em. Ở những ca bệnh đơn lẻ, có thể có ích khi đưa vào sử dụng đến 5 thuốc nếu bị thất bại điều trị dù đã dùng nhiều loại phác đồ thuốc khác nhau.

Điều trị hỗ trợ và dự phòng

Các bệnh nhiễm trùng cơ hội đã trở nên hiếm gặp ở những trẻ bị nhiễm HIV chu sinh đã trải nghiệm qua hội chứng phục hồi miễn dịch với HAART. Ở đa số các trẻ nhiễm HIV này  nhiễm trùng hô hấp và nhiễm trùng khác không nhiều hơn so với trẻ khỏe mạnh. Thậm chí trẻ nhiễm HIV được điều trị với HAART và ổn định về mặt lâm sàng còn có thể được tiêm vaccin thủy đậu dạng virus sống và cho một đáp ứng đặc hiệu rõ rệt, và đây là một dấu hiệu đầy ấn tượng về phục hồi miễn dịch thành công (Armeninan, 2006). Ở phần lớn những trẻ này, người ta không còn cần điều trị globulin miễn dịch tĩnh mạch và dự phòng PCP nữa (Nachman 2005b).

Tuy nhiên, vẫn còn đó những bệnh nhiễm trùng nguy hiểm và tử vong do HIV, nếu nhiễm trùng HIV chu sinh không được nhận biết hoặc HAART chưa đem lại sự phục hồi miễn dịch. Các nhiễm trùng đó ở người lớn được mô tả ở những chương khác trong cuốn sách này. Một hướng dẫn chi tiết và rất tốt về điều trị trẻ em có bệnh nhiễm trùng cơ hội được tìm thấy ở  http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5314a1.htm.

Kết luận

Về nhiều mặt, nhiễm HIV ở trẻ em khác với nhiễm HIV ở người lớn. Sự tăng trưởng và phát triển liên tục ở trẻ em, động học của virus ở trẻ và hệ thống miễn dịch chưa trưởng thành của chúng đem lại một đáp ứng đối với HIV khác biệt so với người lớn. Điều này có những hệ quả quan trọng đối với việc chẩn đoán và điều trị HIV ở trẻ em. Mục đích của điều trị là đạt đến hiệu quả tối đa và tránh được các tác dụng phụ lâu dài. Thành công lâu bền của điều trị nhiễm trùng HIV ở trẻ em có thể đạt được với:

• một sự tiếp cận đa ngành;

• các phác đồ điều trị chuẩn;

• sự tham gia trong các thử nghiệm đa trung tâm;

• phát triển các thuốc mới và chiến lược mới cho trẻ

Ở những nước đã phát triển, bệnh cảnh lâm sàng hiện nay của nhiễm HIV ở trẻ em đã thay đổi từ một bệnh mạn tính thường gây chết người thành một bệnh có thể chữa được. Hình ảnh này hoàn toàn trái ngược ở các nước đang phát triển, ở đó đa số trẻ em không tiếp cận được với HAART (Prendergast 2007). Theo WHO, 380.000 trẻ em chết vì nhiễm HIV hay các di chứng của bệnh trong năm 2006, dù đây là một bệnh có thể điều trị và quan trọng hơn là dự phòng được.