Bệnh truyền nhiễm

Điều trị HIV khi nào bắt đầu HAART

Đừng quên chia sẻ nếu bài viết hữu ích:

“Đó câu hỏi quan trọng nhất trong điều trị HIV” (A. Fauci)

Chỉ định điều trị ARV phải dựa trên đánh giá về lâm sàng, số lượng tế bào CD4, và tải lượng virus. Đó là những yếu tố quan trọng để xác định liệu rằng đã cần điều trị chưa hay vẫn có thể trì hoãn. Thoạt nhìn thì mọi thứ có vẻ rất rõ ràng: số lượng CD4 càng thấp và tải lượng virus càng cao, thì nguy cơ mắc AIDS càng cao (Mellors 1997, Lyles 2000), và càng cần chỉ định điều trị khẩn cấp.

Nhưng nguy cơ cao đến mức nào thì thực sự đáng ngại đối với một cá thể? Bảng sau đây liệt kê các nguy cơ (đã chọn lọc) tiến triển thành AIDS trong vòng 6 tháng ở 3326 bệnh nhân trong kỷ nguyên trước HAART (Phillips 2004). Phạm vi nguy cơ này thay đổi rất rộng với từng cá nhân – từ 0 đến 50 %. Với một bệnh nhân 55 tuổi có số lượng CD4 dưới 50/µl và tải lượng virus 300 000 bản sao/ml, nguy cơ tiến triển thành AIDS trong vòng 6 tháng là 44.8 %. Với một bệnh nhân 25 tuổi có CD4 là 500 tế bào/µl và tải lượng virus 3000 bản sao/ml thì nguy cơ chỉ có 0.3 %. Điều này chứng tỏ tầm quan trọng của những tham số này để ước  lượng nguy cơ đối với một cá nhân và chỉ định điều trị (xem bảng 5.1 ). Điều lạ lùng là tuổi của bệnh nhân lại không được đưa vào bất kỳ hướng dẫn nào, dù rằng theo nhiều dữ liệu nghiên cứu thấy nó ảnh hưởng rất rõ ràng đến tiến triển của bệnh.

Bảng 5.1: Yếu tố nguy cơ: tuổi, tải lượng virus, số lượng tế bào CD4 và % dự đoán tiến triển thành AIDS trong vòng 6 tháng (Dữ liệu từ thời gian trước kỷ nguyên HAART )
100 CD4/µl 200 CD4/µl 350 CD4/µl
35 tuổi
VL 10.000 5,3 2,0 1,1
VL 100.000 10,6 4,1 2,3
55 tuổi
VL 10.000 10,7 4,6 1,8
VL 100.000 20,5 9,2 3,6

VL = Viral load – Tải lượng virus. (Từ: Phillips A, CASCADE Collaboration. AIDS 2004, 18:51-8. 

Tuy vậy, thời điểm nào là tốt nhất để bắt đầu điều trị vẫn còn là đề tài gây nhiều tranh cãi. Phải cân nhắc giữa nguy cơ tiến triển thành AIDS và nguy cơ kháng thuốc, nguy cơ độc tính lâu dài. Những nguy cơ này cộng với thực trạng không thể điều trị tiệt căn được HIV đã dẫn đến những hướng dẫn điều trị mềm dẻo hơn ở nhiều nước hiện nay. Trong một nghiên cứu thuần tập trên 20.000 bệnh nhân, giá trị CD4 trung vị lúc bắt đầu điều trị dao động quanh mức 200 tế bào/µl trong những năm gần đây so với mức trước đây là 270/µl vào 1998 (May 2006). Khẩu hiệu ban đầu: “Đánh mạnh và sớm” của những năm 1996 chủ trương khuyến cáo điều trị từ những giai đoạn sớm của bệnh đã bị loại bỏ. Khẩu hiệu hiện nay là “Đánh mạnh nhưng chỉ khi cần thiết”. Tương tự vậy, hiện nay đã không còn tập quán điều trị cho tất cả các bệnh nhân có tải lượng virus trên 10.000 bản sao/ml mà không cần quan tâm đến CD4 như khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị của Mỹ năm 1997 (Carpenter 1997). Tuy nhiên gần đây đã có một xu hướng ngược lại. Do những tiến bộ trong điều trị, ngày càng có áp lực phải điều trị sớm hơn (Holmberg 2004, Schechter 2004). Ngoài ra, cho dù nguy cơ mắc AIDS là thấp khi CD4 tốt, nguy cơ đó vẫn không phải không có. Nguy cơ mắc AIDS ở mức 1-2% mỗi năm trong một vài năm trước sẽ trở thành đáng kể khi bệnh nhân được điều trị kéo dài hàng thập kỷ.

Các hướng dẫn điều trị quốc tế đều thống nhất rằng mọi bệnh nhân có triệu chứng và bệnh nhân có CD4 dưới 200 tế bào/µl phải được điều trị. Tình hình không rõ ràng khi bệnh nhân không có triệu chứng và CD4 trên 200 tế bào/µl. Do chưa có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mọi khuyến cáo đều dựa trên nghiên cứu thuần tập, meta-analysis và đánh giá các bộ dữ liệu lớn. Tuy nhiên, các dữ liệu đó đều có vấn đề bởi chúng không loại trừ các yếu tố quan trọng như tính tuân thủ hoặc tiền sử điều trị, và quần thể bệnh nhân không thuần nhất. Do  vậy, chúng có thể được phiên giải theo nhiều cách khác nhau. Bảng 5.2 trình bày các khuyến cáo mới nhất của Mỹ, Anh và Đức về khi nào bắt đầu điều trị.

Bảng 5.2: Khuyến cáo từ nhiều hướng dẫn về khi nào bắt đầu điều trị
Lâm sàng CD4 cells/µl Bắt đầu HAART là…
CDC B+C Mọi giá trị “khuyến cáo” (DHHS, GA, GB)
CDC A < 200 “khuyến cáo” (DHHS, GA, GB)
CDC A 200-350 “nên” (DHSS)“nói chung nên, không phụ thuộc VL” (GA)

“khuyến cáo cho hầu hết bệnh nhân nhưng cần tính đến một số yếu tố cá nhân”* (GB)

CDC A ≥ 350 “đa số chuyên gia khuyên nên trì hoãn khi VL > 100,000, một số bác sỹ sẽ vẫn điều trị; trì hoãn khiVL < 100,000” (DHHS) với CD4 tới 500 tế bào, “khuyến cáo bởi hầu hết chuyên gia khi VL 50,000–100,000; phần lớn e ngại điều trị khi VL 50,000”, nếu CD4 trên 500 thì nên trì hoãn (GA)“trì hoãn” (GB)

VL = viral load. * Các yếu tố cá nhân bao gồm triệu chứng, mong muốn của bệnh nhân, tuân thủ, nguy cơ độc tính, mức độ giảm CD4, mức độ VL và tuổi **Không có sự phân biệt rõ ràng giữa mức CD4 350-500 và mức CD4 > 500

DHHS, CDC: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents, Department of Health and Human Services (DHHS), October 2006. 

GA: German-Austrian Guidelines on Antiretroviral Therapy of HIV Infection (June 2005). http://www.rkidaignet.de/INFEKT/AIDS_STD/BR_LINIE/BR_LINIE.HTMedia/PDF_D_A_antiretroviral_06_05.pdf

GB: British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy, 2005.   http://www.bhiva.org/guidelines/2005/BHIVA-guidelines/index.html

Hướng dẫn điều trị chỉ đưa ra những điểm tham khảo và không bắt buộc. Ở một số ca cần tiến hành điều trị sớm hơn so với hướng dẫn điều trị, ngược lại một số ca khác điều trị có thể (hoặc phải) trì hoãn lại. Chương sau đây sẽ bàn đến một số nghiên cứu liên quan đến điều trị khởi đầu đối với nhiễm HIV mạn tính. Trường hợp đặc biệt là nhiễm HIV cấp tính sẽ được bàn đến trong một chương riêng biệt.

Kinh nghiệm từ thực hành

Dù rằng chỉ định HAART là hiển nhiên, thì vẫn phải làm rõ liệu bệnh nhân đã thực sự sẵn sàng cho điều trị. Vấn đề chủ yếu không phải ở lúc bắt đầu điều trị mà ở chỗ tiếp tục theo đuổi điều trị. Quyết định điều trị thường hay hấp tấp. Thường là không khôn ngoan nếu chỉ định điều trị và kê đơn ARV ngay từ lần khám và tư vấn đầu tiên. Thầy thuốc trước hết phải nắm được bức tranh toàn cảnh về bệnh nhân, và thử tìm hiểu chút ít về phong cách sống và động cơ chữa bệnh của bệnh nhân – tại sao họ đi khám, và họ mong muốn điều gì.

Trong một số trường hợp, bệnh nhân tự đặt mình dưới những áp lực không cần thiết và ép những người khác cũng phải vậy. Chỉ có đơn giản số lượng CD4 thấp hoặc một đợt cảm cúm kéo dài cũng cảm thấy hình như hệ miễn dịch đang suy yếu (“Tôi chưa từng thấy như thế bao giờ ”),  một kết quả nghiên cứu mới, một loại thuốc hứa hẹn trên báo chí (“Tôi đã được nghe về T-20”), một người quen biết vừa bắt đầu liệu trình điều trị – không có cái gì trong những điều trên là chỉ định để bắt đầu điều trị. Đặc biệt khó trong những trường hợp phải giải thích cho những người thuộc các nền văn hóa khác rằng không phải bất kỳ ai nhiễm HIV cũng cần phải điều trị ngay.

Mặt khác, mong muốn của bệnh nhân về một phác đồ nhất định cũng phải được tôn trọng. Cũng không nên trì hoãn HAART nếu bệnh nhân thực sự mong muốn điều trị ARV sau khi đã được thảo luận kỹ, cho dù mức độ cấp thiết vẫn ở mức chờ đợi được. Đối với nhiều bệnh nhân, điều trị có thể là hỗ trợ về tâm lý. Không phải ai cũng có thể ngủ ngon nếu biết rằng mỗi ngày có vài triệu virus được tạo ra và rất nhiều tế bào hỗ trợ bị tiêu hủy trong cơ thể mình.

Một quy tắc là cần có càng nhiều thời gian càng tốt cho việc quyết định bắt đầu điều trị. Điều này thường có thể làm được. Một bệnh nhân nắm được đủ thông tin thì thường là bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn! Chúng tôi khuyến cáo rằng bệnh nhân đến vài lần để trao đổi và được tư vấn để chuẩn bị về tâm lý cho việc điều trị. Có hai ngoại lệ: nhiễm HIV cấp tính, và suy giảm miễn dịch trầm trọng. Tuy thế, dù rằng trong tình trạng có hầu hết các bệnh chỉ điểm của AIDS, thì trước hết cần điều trị bệnh cấp tính trước khi bắt đầu điều trị ART, vì các biến chứng có thể xảy ra khi điều trị PCP, toxoplasmosis hay CMV khiến làm mất đi các lựa chọn điều trị sau này. Chưa có nghiên cứu nào chứng minh lợi ích của việc bắt đầu cùng lúc HAART và điều trị nhiễm trùng cơ hội (nhưng cũng chưa có nghiên cứu nào chứng minh điều trị HAART sớm lại gây hại).

Nếu bệnh nhân có dự định đi nghỉ thời gian dài thì nên tạm ngừng chưa điều trị vội để đảm bảo theo dõi được đáp ứng điều trị và tác dụng phụ. Ngoài ra, bệnh nhân có thể tìm ra lý do này khác (áp lực công việc, thi cử, thay đổi công việc…) để trì hoãn điều trị. Nhiều bệnh nhân lo sợ AIDS nhưng cũng lo sợ cả HAART (“viên thuốc là sự khởi đầu của cái chết!”). Họ thường nghĩ ra những điều không hay về HAART – cần làm rõ rằng bắt đầu điều trị không có nghĩa bệnh nhân sẽ phải tiêm truyền hàng ngày và không làm việc được!

Phải giải thích về quá trình điều trị cho tất cả các bệnh nhân từ khi mới bắt đầu, kể cả khi chưa cần thiết phải điều trị. Nó cũng rất hữu ích nhằm xác định từ sớm những giá trị ngưỡng riêng cho từng cá thể để bắt đầu trị liệu, vì thế trị liệu được bắt đầu chỉ khi những ngưỡng này đã đạt tới. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, bệnh nhân có nhiều động lực hơn khi tiếp cận bằng cách này.

Chúng tôi cũng có xu hướng điều trị HAART sớm hơn cho những bệnh nhân cao tuổi (trên 50 tuổi). Mặc dù khả năng hồi phục của hệ miễn dịch ở những bệnh nhân cao tuổi giảm đi đáng kể (Ledermann 2002, Grabar 2004), nhưng cho đến nay, điều này chưa được thừa nhận trong bất kỳ hướng dẫn điều trị nào. Điều quan trọng hơn nữa là nguy cơ xuất hiện nhiễm trùng cơ hội cũng phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân (Phillips 2004). Một ví dụ khác từ nghiên cứu CASCADE (Bảng 5.1) chứng minh điều này: một bệnh nhân 25 tuổi, có CD4 là 100 tế bào/µl và tải lượng virus là 100 000 bản sao/ml có nguy cơ tiến triển thành AIDS trong vòng 6 tháng là khoảng 10 % – đối với bệnh nhân 55 tuổi, thì mức nguy cơ đó xuất hiện khi bệnh nhân chỉ có 150 tế bào T- CD4+ T-cells/µl và tải lượng virus là 30.000 bản sao/ml!

Điều quan trọng là không chỉ số lượng CD4 quan trọng, mà tỷ lệ % CD4 cũng có vai trò quan trọng không kém. Đặc biệt, khi số lượng tuyệt đối CD4 cao thì tỷ lệ CD4 là yếu tố quan trọng để dự đoán nguy cơ tiến triển thành AIDS. Một nghiên cứu đã thấy rằng nguy cơ tiến triển thành AIDS ở những bệnh nhân có CD4 trên 350 tế bào/µl đã tăng lên 4 lần khi tỷ lệ CD4 dưới 17% (Hulgan 2005).

Cuối cùng, cũng không nên quên rằng, số lượng tế bào CD4 là một marker “đại diện”. Cũng chính vì là “đại diện”, nên nó được quan niệm như một thứ thay thế cho kết cục lâm sàng. Do vậy, CD4 chỉ là sự biểu hiện thô sơ của kết cục lâm sàng thực sự. Dù rằng nó đóng vai trò  này rất tốt và dù rằng số lượng CD4 là một marker đại diện tốt nhất trong y học HIV thì vẫn cần phải khám lại bệnh nhân!

Những bệnh nhân có triệu chứng

Hiện nay, mọi người đều thống nhất rằng tất cả các bệnh nhân có triệu chứng liên quan đến HIV đều phải được điều trị ARV. Tất nhiên, điều này chủ yếu đúng với các bệnh nhân ở giai đoạn C theo CDC (có AIDS), nhưng cũng áp dụng với cả các bệnh nhân giai đoạn B. Mặc dù điều này đúng đối với hầu hết các trường hợp, vẫn cần cân nhắc ở từng trường hợp cụ thể. Để tránh hiểu lầm, cần nhớ: tất cả các nhiễm trùng cơ hội mà chỉ xảy ra khi có tình trạng suy giảm miễn dịch trầm trọng như CMV, MAC, hay PCP, và cả trường hợp u ác tính do AIDS (bao gồm cả bệnh Hodgkin không xác định tình trạng AIDS) cần được cân nhắc chỉ định điều trị nhanh chóng, đặc biệt nếu không có điều trị đặc hiệu như trường hợp PML. Ở những ca này chỉ định điều trị HAART sớm ngay là một lựa chọn điều trị duy nhất có thể có.

Tuy thế: Herpes zoster (giai đoạn B) có thể xảy ra ngay cả khi có suy giảm miễn dịch rất nhẹ và không nhất thiết biểu thị một sự suy sụp về miễn dịch. Giảm tiểu cầu hoặc các triệu chứng về thể chất cũng có thể do các nguyên nhân khác gây ra. Một ví dụ khác là: Lao – (một tình trạng bệnh lý chỉ điểm AIDS và vì thế nó là một chỉ định”cấp cứu” cho việc điều trị) – có thể chỉ là một nhiễm trùng cơ hội tình cờ; nó có thể xảy ra khi không có tình trạng suy giảm miễn dịch hoặc chỉ suy giảm ở mức trung bình. Có thể trì hoãn HAART ở những bệnh nhân lao có số lượng CD4 còn tốt (xem ví dụ ở bảng 5.3).

Bảng 5.3: Nghiên cứu 1 trường hợp, mà nếu tuân thủ theo hướng dẫn điều trị sẽ dẫn đến phảiđiều trị HIV tới 11 năm . NA = Không có dữ liệu
CD4 (%) Viral load
May 95 Lao phổi (= AIDS) 330 (27) NA
Feb 96 Chấm dứt điều trị lao phổiBệnh nhân từ chối HAART (được chỉ định cấp cứu) 437 (29) NA
Oct 97 Bệnh nhân từ chối HAART (được chỉ định cấp cứu) 402 (33) 29.500
Oct 99 Bệnh nhân từ chối HAART (được chỉ định cấp cứu) 393 (29) 13.500
Oct 00 Bệnh nhân từ chối HAART (được chỉ định cấp cứu) 520 (30) 12.500
Jun 02 Bác sỹ không muốn chỉ định HAART 521 (29) 7.440
Oct 04 HAART ít khi được thảo luận tới… 391 (26) 15.300
Nov 06 Không có gì mới. Liệu nó có thay đổi một lần nữa? 336 (26) 11.200

Theo hướng dẫn điều trị của Anh, lao phổi là một ngoại lệ xảy ra để trì hoãn điều trị ARV. Mặt khác, các bệnh lý ít nguy hiểm hơn như nấm Candida hay bạch sản dạng lông ở miệng cũng là chỉ điểm chính xác cho tình trạng suy giảm miễn dịch. Nó có thể là mào đầu cho những tình trạng bệnh nghiêm trọng hơn nhiều. Trong những tình trạng như vậy, việc đề xuất điều trị (ARV) cho bệnh nhân là thích hợp, dù rằng số lượng CD4 thường ở mức ổn định.

Tình hình cũng tương tự nếu có các rối loạn về thể chất hoặc tri giác. Một bệnh nhân mới  xuất hiện biểu hiện suy giảm khả năng tập trung – nếu đã loại trừ các nguyên nhân khác – thì có thể đã bị suy giảm trí giác tiên phát do HIV. Thay đổi về thần kinh – tâm thần đôi khi quan sát thấy ở những bệnh nhân không triệu chứng (xem: McArthur 2005).

Những bệnh nhân không triệu chứng – CD4 dưới 200 tế bào/µl

Người ta nhất trí rằng phải bắt đầu điều trị cho những bệnh nhân không triệu chứng có CD4 dưới 200 tế bào/µl. CD4 200 là điểm ngưỡng, và không nên chờ đến khi nó xuống dưới ngưỡng này vì nguy cơ xuất hiện các biến chứng trầm trọng sẽ tăng lên rất nhanh theo thời gian (Mellors 1997, Egger 2002). Ở những bệnh nhân có CD4 dưới 200 tế bào/µl và tải lượng virus cao thì nguy cơ xuất hiện AIDS trong 6 tháng đôi khi tới trên 10% (Phillips 2004). Bởi vậy đừng để nó xảy ra: các biểu hiện đầu tiên của AIDS có thể là những bệnh không dễ điều trị. Nếu PML, CMV, hay toxoplasma não xảy ra thì kết quả thông thường là rất nguy hiểm và có thể gây những tổn thương vĩnh viễn.

Tuy nhiên, hiện nay những cân nhắc trên là thừa đối với rất nhiều bệnh nhân đến khám lần đầu. Một phần ba trong số đó có CD4 dưới 200 tế bào/µl. Câu hỏi ở đây không phải là bắt  đầu điều trị HAART ngay trong ngày một ngày hai, mà là liệu có nên bắt đầu điều trị. Liệu bệnh nhân có trở lại khám nữa hay không? Hiện nay chúng tôi thường bắt đầu điều trị dự phòng PCP cho những bệnh nhân này. Hai tuần đầu tiên sẽ chỉ để chẩn đoán (nội soi, chụp tim phổi, siêu âm) và cung cấp các thông tin tư vấn (cũng như để tìm hiểu liệu bệnh nhân có phù hợp để tham gia một nghiên cứu nào đó) và để xác định những vấn đề về tâm lý đối với bệnh nhân. Yêu cầu phải đặc biệt chú ý nói về áp lực của việc phải uống nhiều thuốc và đúng thời gian. HAART chỉ bắt đầu khi tất cả những băn khoăn trên đã được giải quyết.

Nguy cơ mắc AIDS vẫn còn tăng lên ở những bệnh nhân này ngay cả sau khi đã điều trị HAART. Điều này cũng hợp logic vì sự suy giảm miễn dịch trầm trọng đòi hỏi phải có một thời gian dài để hồi phục, bởi thế bệnh nhân vẫn còn nguy cơ trong những tháng đầu. Tuy vậy thì các nguy cơ này cũng khá thấp: khi phân tích những bệnh nhân chưa từng điều trị ARV có CD4 dưới 200 tế bào/µl đang trong giai đoạn khởi đầu điều trị, người ta thấy 8.3 trường hợp AIDS mới được phát hiện trong mỗi 100 bệnh nhân/năm – ở những bệnh nhân có CD4 ít nhất là 350 tế bào/µl thì giá trị này là 1.8/100 bệnh nhân mỗi năm. Tương tự vậy, tỷ lệ tử vong hơi tăng ở mức 2.9 so với 0.7/100 bệnh nhân/năm (Phillips 2001).

Những bệnh nhân không có triệu chứng – CD4 từ 200-350 tế bào/µl

Đối với những bệnh nhân này thì hầu hết các hướng dẫn điều trị đều khuyến cáo bắt đầu điều trị, dù rằng nguy cơ tiến triển thành AIDS là khá thấp. Trong nghiên cứu MACS Cohort, các mẫu máu đông lạnh thu nhận từ giai đoạn 1985-1988 đã được phân tích và xác định mối  tương quan với diễn biến lâm sàng của từng bệnh nhân (Phair 2002). Kết quả cho thấy, không có bệnh nhân nào có CD4 trên 200 tế bào/µl và tải lượng virus dưới 20,000 bản sao/ml tiến triển thành AIDS trong vòng năm tiếp theo.

Ngoài ra, nguy cơ mắc AIDS nếu theo dõi thời gian dài cũng không thể bị loại trừ hoàn toàn, đặc biệt nếu VL cao. Chúng tôi đã gặp một số bệnh nhân mắc sarcoma Kaposi, PML hoặc u lympho khi CD4 ở mức 200-350. Trong nghiên cứu EuroSIDA, nguy cơ mắc PCP hoặc nấm thực quản khi CD4 trên 200 là 1.6% (Podlekareva 2006). Trong thời đại của các phác đồ HAART có độ dung nạp tốt, nguy cơ mắc AIDS hàng năm vẫn ở khoảng 1-2%. Liệu chất lượng cuộc sống sẽ ảnh hưởng đến mức nào nếu chờ đợi và khiến bệnh nhân phải đối mặt với nguy cơ như vậy? Chúng ta tránh được bao nhiêu độc tính lây dài của thuốc trong 1, 2 hoặc 3 năm chưa điều trị? Điều rõ ràng là: càng ít lo ngại về tác dụng phụ lâu dài, càng nên điều trị HAART sớm.

Các yếu tố cá nhân cần được xem xét ở một bệnh nhân không triệu chứng có CD4 còn tốt§  Liệu CD4 có xu hướng giảm xuống hay không, mức giảm là bao nhiêu? ® luôn kiểm tra tỷ lệ %CD4, tỷ lệ CD4/CD8; thường giá trị tuyệt đối thay đổi khá mạnh

§  VL cao đến mức nào? ® CD4 giảm “thực sự” rất hiếm nếu VL thấp (< 10,000 bản sao/ml)

§  Giá trị thường gặp ở bệnh nhân này là bao nhiêu? ® một bệnh nhân có CD4 ở mức khoảng 1,200 nay tụt xuống 350 sẽ suy giảm miễn dịch nặng hơn một bệnh nhân luôn duy trì ở mức 450 tế bào CD4

§  Bệnh nhân đã sẵn sàng điều trị chưa, họ được tư vấn kỹ chưa, tuân thủ ở mức độ nào? ® y bệnh nhân càng do dự và càng lo lắng thì cần dành càng nhiều thời gian cho họ trước khi bắt đầu điều trị.

§  Bệnh nhân bao nhiêu tuổi? Khả năng phục hồi miễn dịch giảm đi khi tuổi cao hơn ® bệnh nhân càng lớn tuổi càng nên điều trị sớm

§  Có triệu chứng nào mà bệnh nhân không để ý hay họ không thấy đáng ngại ®

phải khám kỹ toàn thân! Bạch sản lông, nấm miệng, viêm da dầu, nấm…?

Xem quyết trong thực hành (dưới đây)

Những bệnh nhân không triệu chứng – CD4 trên 350 tế bào/µl

Trong nhiều hướng dẫ điều trị, ranh giới 350 CD4/µl là một ngưỡng mà trên đó thông thường người ta khuyên nên trì hoãn điều trị. Trong nghiên cứu MACS Cohort, thấy không bệnh nhân nào có CD4 trên 350 tế bào/µl và tải lượng virus dưới 60.000 bản sao/ml tiến triển thành AIDS trong vòng 1 năm (Phair 2002). Phần lớn các nghiên cứu (Bảng 5.5) không chứng tỏ được ưu điểm của việc bắt đầu HAART ở mức CD4 này. Tuy vậy cũng có một số ngoại lệ: phân tích ghép cặp chỉ ra rằng có lợi ích (dù nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê) nếu bắt đầu HAART với mức CD4 cao trên 350 tế bào/µl (Opravil 2002). 283 bệnh nhân được bắt  đầu HAART với mức CD4 trên 350 tế bào/µl, được ghép cặp về tuổi, giới, số lượng CD4, tải lượng virus và nhóm nguy cơ lây nhiễm HIV với nhóm đối chứng không được điều trị trong ít nhất 12 tháng. Theo dõi trong 3 năm tiếp theo, nguy cơ tiến triển thành AIDS ở nhóm không được điều trị cao gấp 2 lần nhóm được điều trị. Nếu có 52 người phát bệnh (10 ca AIDS, ngoài ra là nấm họng, bạch sản lông và herpes zoster) trong nhóm không được điều trị thì cũng phải so sánh với các tác dụng phụ do HAART ở nhóm được điều trị. Hơn một phần ba (35 %) số bệnh nhân phải ngừng HAART, 51 ngừng do những vấn đề về dạ dày ruột, 25 do các vấn đề về thận, thần kinh trung ương hay loạn dưỡng lipid – một giá khá đắt so với giá trị lâm sàng. Tuy nhiên khi có các phác đồ với khả năng dung nạp tốt hơn thì những kết quả này có thể sẽ không còn đúng nữa.

Một nghiên cứu khác đã đi đến kết luận rằng nếu tiến hành điều trị ARV sớm khi CD4 trên 350 tế bào/µl thì có giá trị cải thiện tỷ lệ sống (Palella 2003). Khi phân tích dữ liệu của  nghiên cứu American HOPS Cohort, bệnh nhân được chia thành các nhóm dựa vào số lượng CD4 ban đầu. Bệnh nhân trong cùng một nhóm có thể được điều trị ART ngay hoặc chờ đến khi số lượng tế bào CD4 tụt xuống nhóm thấp hơn và so sánh 2 tốp bệnh nhân này với nhau. Cách thiết kế này đã giới hạn được nhược điểm của phần lớn các nghiên cứu thuần tập, trong đó một bệnh nhân có nguy cơ thường chỉ được xác định khi việc điều trị đã bắt đầu (“lead time bias”), ở đây về mặt lý thuyết thì thời điểm bắt đầu của mỗi bệnh nhân là như nhau. Tuy thế, nghiên cứu này vẫn còn nhiều điểm cần xem lại về phương pháp. Ví dụ: nghiên cứu này bao gồm cả những bệnh nhân đã được điều trị ARV (đơn trị hay dùng 2 loại thuốc) và những bệnh nhân đầu tiên tham gia nghiên cứu này này là từ 1994. So với điều trị ngày nay, chưa chắc đã có được sự khác biệt như vậy. Nguy cơ tử vong tính là thấp: dữ kiện mới nhất từ HOPS cohort (Lichtenstein 2006) cho thấy nguy cơ tử vong là 15,9/1.000 bệnh nhân năm với CD4 từ 200-349, 11,5/1.000 bệnh nhân năm với CD4 từ 350-500 và 7,5/1.000 bệnh nhân  năm với CD4 trên 500 tế bào/µl.

Tại sao không có một nghiên cứu ngẫu nhiên để lý giải câu hỏi này? Bài bình luận nghiên   cứu thuần tập nói trên đã đưa ra một số tính toán (Lane 2003): để thiết kế một nghiên cứu ngẫu nhiên với hiệu lực nghiên cứu 80% đối với bệnh nhân được điều trị khi CD4 dưới 250 tế bào/µl, thì cần 650 sự kiện để xác định được mức khác biệt về tỷ lệ tử vong là 20%. Với ước lượng mức tiến triển là 1% của bệnh nhân/năm thì cần có khoảng 6.500 bệnh nhân được theo dõi trong 10 năm. Đây là một dự án mạo hiểm không thể đạt tới được.

Cho dù có những khó khăn như vậy, các chuyên gia thấy rằng vẫn cần có một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn toàn cầu để xác định thời điểm tối ưu bắt đầu điều trị. Thành công của nghiên cứu SMART với hơn 6.000 bệnh nhân (xem “Ngắt đoạn điều trị”) chứng tỏ điều này hoàn toàn có thể thực hiện được.

Những bí quyết thực hành điều trị cho những bệnh nhân không có triệu chứng§  Nên điều trị cho bệnh nhân có CD4 dưới 200 tế bào/µl càng sớm càng tốt.

§  “Càng sớm càng tốt” không có nghĩa là “Ngay lập tức”: cần có thời gian để làm quen với bệnh nhân, đưa ra những tư vấn hợp lý, bắt đầu những biện pháp phòng bệnh – không phải chỉ là vấn đề bắt đầu điều trị trong một vài ngày tới !

§  Nếu CD4 trên 200 tế bào/µl thì còn có nhiều thời gian hơn – diễn biến của CD4 là rất quan trọng. Lưu ý đến tỷ lệ % CD4!

§  Giảm 50-100 tế bào CD4/µl mỗi năm là quá nhiều! Không nên trì hoãn quá lâu đối với những bệnh nhân này!

§  Do tính biến thiên của CD4, cần phải xét nghiệm lại trước khi điều trị.

§  Nếu trên 350 tế bào CD4/µl: hãy chờ, nhưng phải tiếp tục theo dõi, ít nhất mỗi 3 tháng một lần.

§  Tải lượng virus càng cao thì càng cần theo dõi số lượng CD4 dầy hơn: > 100.000 bản sao/ml, thì phải theo dõi CD4 ít nhất 2 tháng một lần.

§  Điều trị ngay khi CD4 ở mức 350 tế bào/µl có thể là hợp lý nếu tải lượng virus rất cao, tốc độ sụt giảm CD4 rất nhanh hoặc bệnh nhân yêu cầu được điều trị (sau khi đã được giải thích kỹ lưỡng).

§  Kiểm tra xem bệnh nhân liệu có thích hợp để tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng nào đó không!

Những hệ quả ở giai đoạn muộn hơn của bệnh

Khi tranh luận về thời điểm bắt đầu điều trị, người ta thường có một lập luận rằng bắt đầu chậm sẽ gây ảnh hưởng không tốt đến thành công của điều trị sau này. Tuy nhiên, liệu thời điểm bắt đầu có ảnh hưởng gì đến thành công về miễn dịch và virus học? Liệu những người đến (điều trị) muộn có thực sự có tiên lượng xấu hơn? Phần sau là tóm lược các dữ liệu cơ sở cho những thảo luận này.

Thành công về virus trong trường hợp tình trạng khởi điểm không thuận lợi

Thoạt nhìn thì nhiều nghiên cứu thuần tập đã chứng tỏ rất rõ ràng rằng đáp ứng về virus thường kém hơn ở những bệnh nhân có số lượng CD4 thấp và tải lượng virus cao tại thời điểm bắt đầu điều trị (Casado 1998, Mocroft 1998 + 2000, Miller 1999, Wit 1999, Deeks 1999, Chaisson 2000, Grabar 2000, Yamashita 2001, Palella 2003, Wood 2005). Theo một phân tích meta-analysis trên 30 nghiên cứu tiến cứu thì CD4 tại thời điểm ban đầu đóng vai trò rất quan trọng đối với việc giảm tải lượng virus trong quá trình điều trị (Skowron 2001). Điều này có vẻ rất thẳng thắn: tải lượng virus càng cao và số lượng CD4 càng thấp thì thành công về virus học của liệu trình HAART càng thấp. Những người ủng hộ quan điểm khởi đầu HAART sớm thường căn cứ vào các dữ liệu này mà quên mất 3 điểm quan trọng:

Đầu tiên, điều này không đúng với một số nghiên cứu thuần tập, trong đó chỉ nghiên cứu những bệnh nhân chưa từng được điều trị ARV hoặc các bệnh nhân chưa từng điều trị và bệnh nhân đã điều trị được phân biệt rõ (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002). Tiền sử điều trị NRTI là một yếu tố nguy cơ gây thất bại điều trị về virus học ở nhiều nhóm thuần tập (Casado 1998, Deeks 1999, Chaisson 2000, Grabar 2000, Le Moing 2002). Trong nghiên cứu HOPS Cohort, việc trước đó bệnh nhân chưa từng được điều trị là yếu tố quyết định đối với thành công dài hạn của việc điều trị (Holmberg 2003). Hiện nay rất hiếm còn những bệnh nhân được điều với chỉ một hoặc hai thứ thuốc, và các phác đồ HAART mới rất hiệu quả khiến cho dù bệnh nhân có tải lượng virus cao vẫn có thể đạt tỷ lệ thành công lớn.

Thứ hai là: nguy cơ tương đối của việc thất bại điều trị về virus học thường chỉ tăng lên ở những bệnh nhân có suy giảm miễn dịch nặng (dưới 50 tế bào CD4/µl) hay tải lượng virus rất cao (trên 100,000 bản sao/ml). Ở mức CD4 trên 200 tế bào/µl hay tải lượng virus dưới 100.000 bản sao/ml thì sự khác biệt thường khó nhận ra (xem phần sau).

Thứ ba là: chỉ có rất ít nghiên cứu cân nhắc đến sự tuân thủ điều trị. Tuy khó đánh giá nhưng tuân thủ là yếu tố mang tính quyết định đối với đáp ứng virus học (Le Moing 2002, Wood 2004).Một bệnh nhân được khởi đầu điều trị với một tình trạng cấp cứu với mức CD4 dưới  30 tế bào/µl (và họ đến với thầy thuốc chỉ một thời gian ngắn trước khi có biểu hiện AIDS trên lâm sàng hoặc thậm chí sau khi đã xuất hiện AIDS) thì có thể có quan điểm khác về bệnh tật và sức khỏe, và có thể kém tuân thủ hơn so với những bệnh nhân đã tìm kiếm sự hỗ trợ y tế ngay từ khi có số lượng CD4 còn tốt và khởi đầu liệu trình HAART sau khi đã suy xét kỹ càng. Rõ ràng rằng hiệu quả của HAART sẽ khác nhau ở những bệnh nhân này.

Tóm lại: trong thời kỳ của các phác đồ HAART mới, một bệnh nhân có tải lượng virus cao và số lượng CD4 rất thấp vẫn có thể kiểm soát virus khá thành công nếu tuân thủ điều trị, không hề khó khăn hơn một bệnh nhân với điểm khởi đầu thuận lợi.

Thành công về miễn dịch trong trường hợp tình trạng khởi đầu không thuận lợi

Có nhiều yếu tố liên quan đến sự tăng lên về số lượng CD4: tuổi, kích thước và mức độ thoái hóa tuyến ức (xem chương “Mục tiêu điều trị ”). Liệu giá trị CD4 lúc khởi đầu điều trị có vai trò gì hay không? Một số nghiên cứu thuần tập thấy chúng chẳng liên quan gì (Yamashita 2001, Pezzotto 2001, Cozzi-Lepri 2001). Nghiên cứu Swiss Cohort lại thấy số lượng CD4 thấp ở thời điểm bắt đầu điều trị là yếu tố nguy cơ rõ ràng đối với việc không thể đạt được mức CD4 trên 500 tế bào /µl sau 4 năm điều trị (Kaufmann 2002+2005).

Hơn nữa, theo kinh nghiệm của chúng tôi thì hệ miễn dịch hiếm khi hồi phục hoàn toàn nếu giá trị lúc khởi đầu thấp; hệ miễn dịch càng bị tổn hại thì về dài lâu càng ít có khả năng hồi phục hoàn toàn (Garcia 2004).

Một hệ quả khác của việc khởi động điều trị muộn có thể là khả năng hồi phục việc sản xuất các kháng thể miễn dịch đặc hiệu, cả đối với HIV và các nhiễm trùng cơ hội khác. Nhiều nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng sự hồi phục về chất lượng miễn dịch không tiến triển cùng tiến độ với sự hồi phục về số lượng (Gochorov 1998, Lange 2002). Điều này có thể liên tưởng đến một mảnh hoang mạc, nơi mà cỏ hoang sẽ mọc lại trước khi cây hoa mọc. Nhưng đâu là hệ quả lâm sàng của những dữ liệu labo này? Vì sao những nguy cơ mắc AIDS giảm xuống một cách rất ấn tượng và nhanh chóng cùng với sự tăng lên về số lượng CD4? Rốt cuộc thì cỏ hoang xuất hiện cũng không quá tệ. Vì sao thậm chí những bệnh nhân suy giảm miễn dịch trầm trọng cũng có thể ngừng điều trị dự phòng một cách an toàn mỗi khi CD4 tăng lên trên 200 tế bào/µl? Những kết quả quan sát lâm sàng này – dù rằng chỉ trong giai đoạn ngắn – có vẻ rất mâu thuẫn.

Thành công về lâm sàng trong trường hợp tình trạng khởi đầu không thuận lợi

Hầu hết các nghiên cứu thấy rằng có mối liên quan rõ ràng giữa số lượng CD4 lúc khởi đầu HAART với tỷ lệ tiến triển thành AIDS và tử vong (Hogg 2000, Grabar 2000, Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001, Egger 2002, Kaplan 2001+2003, Palella 2003, Sterling 2003). Nếu CD4 dưới 50/µl khi bắt đầu điều trị thì tỷ lệ tiến triển thành AIDS vẫn luôn luôn cao (Hogg 2003).

Một nghiên cứu thuần tập khác cho thấy nguy cơ này vẫn còn cao ngay khi CD4 ở mức 200/µl (Phillips 2001, Sterling 2001, Kaplan 2003).

Dữ liệu của nghiên cứu lớn nhất từ trước đến nay (Egger 2002), trong đó 13.000 bệnh nhân có dùng HAART được phân tích, đã khẳng định số lượng CD4 lúc bắt đầu điều trị có liên quan chặt chẽ với khả năng xuất hiện AIDS hoặc tử vong sau này. So với nhóm bệnh nhân có CD4 lúc bắt đầu HAART dưới 50 tế bào/µl thì nguy cơ của nhóm bệnh nhân có số lượng CD4 cao là thấp hơn rõ rệt (xem bảng 5.4). Một điều cần nhớ là có sự khác nhau không lớn ở nhóm bệnh nhân có CD4 trên 200 tế bào/µl. Tải lượng virus lúc khởi đầu điều trị chỉ có liên quan nếu nó ở mức độ rất cao, ví dụ trên 100.000 bản sao/ml.

Bảng 5.4: Nguy cơ tiến triển bệnh theo nghiên cứu ART Cohort Collaboration (Egger 2002)
Số lượng CD4/µl lúc khởi đầu Nguy tương đối
50-99 so với < 50 0,74 (0,62-0,89)
100-199 so với < 50 0,52 (0,44-0,63)
200-349 so với < 50 0,24 (0,20-0,30)
> 350 so với < 50 0,18 (0,14-0,22)

Liệu có sự khác nhau nào giữa 200-350 và >350 tế bào T- CD4/µl?

Trong phân tích meta-analysis đã nói trên thì thấy sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân này là rất nhỏ (Egger 2002). Tỷ lệ AIDS là 2.3 so với 1.8; tỷ lệ tử vong là 1.0 so với 0.7 cho mỗi 100 bệnh nhân-năm. Điều đó có nghĩa là chỉ hơn nhau 1 ca AIDS trong 200 bệnh nhân-năm! Có lẽ vẫn cần một nghiên cứu ngẫu nhiên rất lớn để xác định sự khác biệt giữa hai nhóm này. Một số nghiên cứu thuần tập khác cũng đã đưa ra câu hỏi rằng liệu có sự khác biệt nếu bệnh nhân được khởi đầu điều trị khi CD4 là 200-350 hoặc sớm hơn không. Cho đến bây giờ thì hầu hết không tìm thấy ưu điểm gì của việc khởi đầu điều trị sớm (Bảng 5.5). Tuy vậy, thời gian quan sát ở những nghiên cứu này tương đối ngắn. Có thể sẽ tìm ra sự khác biệt nào đó nếu nghiên cứu lâu dài hơn.

Một vấn đề của nhiều nghiên cứu thuần tập là chúng không cân nhắc đến thành công của HAART ở mức độ cá thể. Một phân tích phức tạp trên gần 10.000 bệnh nhân đã xét đến các giá trị lúc khởi đầu điều trị cũng như sau 6 tháng (Chene 2003) và kết quả rất rõ ràng: đáp ứng với HAART có giá trị dự báo khả năng giảm nguy cơ tiến triển thành AIDS và nguy cơ tử vong, bất kể giá trị CD4 ban đầu là bao nhiêu.

Bảng 5.5: Ảnh hưởng của số lượng CD4 đối với thành công điều trị. So sánh giữa nhóm CD4 200-350 tế bào/µl và nhóm CD4 > 350 tế bào/µl lúc khởi đầu HAART.
Nghiên cứu Giảm về AIDS, và tử vong? Thể hiện tăng rõ ràng CD4? Đáp ứng tốt lên về virus học?
Canadian Cohort (Chaisson 2000, n=553) ** ** Không (xu thế)
ICONA, Italian Cohort (Cozzi-Lepri 2001, n=1.421) Không Không Không
CDC database, USA (Kaplan 2001, n=10.885) Không ** **
John Hopkins Cohort (Sterling 2003, n=333) Không ** Không
Swiss, Frankfurt, EuroSIDA Cohorts (Phillips 2001, n=3226) Không ** Không
Swiss Cohort (matched pair) (Opravil 2002, n=2×283) ** **
MACS Cohort(Ahdieh-Grant 2003, n=349) Không ** **
HOPS Cohort(Palella 2003, n=1.464) **
Barcelona Cohort, single-center (Garcia 2004, n = 861) Không Không (xu thế) **

** Không chỉ rõ

Tìm ra một thời điểm tốt nhất để bắt đầu điều trị là một quyết định khó nhất trong điều trị HIV. Để kết luận, xin đưa ra các ưu và nhược điểm của bắt đầu điều trị.

Luận điểm về việc bắt đầu điều trị sớm:

Luận điểm ủng hộ Luận điểm phản đối
“Số lượng CD4 càng thấp, bệnh nhân càng phải chịu các nguy cơ lâu hơn.” “Tình trạng này chủ yếu xảy ra với bệnh nhân thực sự suy giảm miễn dịch, đối với những người này việc điều trị là không bàn cãi. Càng bắt đầu điều  trị sớm, càng dễ xảy ra độc tính khi dùng thuốc  kéo dài!”
“Số lượng CD4 thấp đồng nghĩa với việc thành công điều trị về virus và miễn dịch học có thể chỉ đạt được ở mức trung bình. Ở một số giai đoạn, sự phá hủy của hệ thống miễn dịch là không thể đảo ngược” “Điều này chủ yếu đúng với những bệnh nhân có suy giảm miễn dịch thực sự. Tuy thế đáp ứng về virus học có vẻ không giảm đi ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị ARV.”
“Càng chờ lâu, càng dẫn đến chọn lọc ra những chủng virus nhân bản mạnh và có khả năng lẩn tránh miễn dịch, dẫn đến càng khó điều trị” “Đây là một lý thuyết lý thú từ labo. Nhưng chưađâu có dữ liệu lâm sàng ?”
“Tình trạng bệnh nhân càng kém thì càng khó dung nạp HAART.” “Từ xa xưa, điều này đã được chứng minh. Nhưng nó không áp dụng được ở đây vì chúng ta chỉ xét đến những bệnh nhân không có triệu chứng .”
“HIV cần được điều trị càng sớm càng tốt, giống như các bệnh nhiễm khuẩn khác.” “HIV không giống các bệnh nhiễm khuẩn khác. HIV không thể chữa khỏi hoàn toàn như nhiều loại vi khuẩn. Herpes virus cũng không điều trị khỏi hẳn mà chỉ điều trị khi cần.”
“Người ta đã chứng minh rằng bệnh nhân được điều trị thì ít lây nhiễm cho người khác hơn.” “Và có thể có xu hướng tăng hành vi nguy cơ. Hơn nữa, nguy cơ lan truyền kháng thuốc tiên phát sẽ tăng lên .”

Luận điểm về việc bắt đầu điều trị muộn:

Luận điểm ủng hộ Luận điểm phản đối
“Càng điều trị sớm, càng sớm có và có nhiều các tác dụng phụ của thuốc.” “Nhưng vấn đề là: Nếu một năm không được điều trị thì cũng tăng nguy cơ AIDS, điều này liệu có gì khác?”
“Càng điều trị sớm, về lâu dài càng tăng nguy cơ kháng thuốc ” “Nếu bệnh nhân tuân thủ tốt, nguy cơ kháng thuốc là rất thấp với phác đồ điều trị hiện nay.”
“Dù một hệ miễn dịch kém cũng có thể hồi phục; rốt cuộc việc dự phòng có thể ngừng lại một cách an toàn khi CD4 tăng lên.” “Điều này có thể đúng với một số bệnh nhân, nhưng không phải là tất cả. Có những bằng chứng chứng tỏ chất lượng đáp ứng miễn dịch vẫn suy giảm.”
“Việc bắt đầu điều trị ở mức 200 tế bào CD4 không bao giờ là quá muộn.” “Một số tình trạng bệnh chỉ điểm AIDS đôi khi xảy ra trong những tình huống như thế này; chẳng có gì chắc chắn rằng PML hay lymphoma sẽ không xảy ra.”

Hỏi đáp - bình luận