Bệnh Viêm võng mạc do CMV – nhiễm trùng cơ hội HIV

Nhiễm cytomegalovirus phân bố rộng rãi. Ở nhiều nước châu Âu , tỷ lệ huyết thanh dương tính là 50-70% và trên 90% ở người đồng tính luyến ái nam. Ở một số người suy giảm miễn dịch nặng (CD4 dưới 50/µl), hiện tượng tái hoạt động của virus có thể dẫn tới viêm võng  mạc. Trong quá khứ, viêm võng mạc CMV là một bệnh lý hay gặp ở bệnh nhân AIDS, gây mù cho 30% số bệnh nhân. Bệnh xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân không được điều trị và chỉ phát hiện nhiễm HIV khi tới khám (Jacobson 2000). Tình trạng viêm võng mạc do CMV kèm theo viêm dịch kính nặng còn có thể là biểu hiện của hội chứng phục hồi miễn dịch. Nếu viêm võng mạc CMV không được chẩn đoán và điều trị kịp thời, thị lực của bệnh nhân sẽ bị đe dọa. Thị lực của bệnh nhân giảm sút tùy thuộc tổn thương, chúng đều không có khả năng phục hồi cho dù điều trị phù hợp. Điều này giải thích tại sao viêm võng mạc do CMV vẫn là một căn bệnh nguy hiểm cho dù trong kỷ nguyên của HAART, cho dù tiên lượng đã được cải thiện rất nhiều do HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006).

Các biểu hiện khác của nhiễm CMV toàn thân đều hiếm gặp (khoảng 15%) và có thể tổn thương ở bất cứ bộ phận nào. Phổi (viêm phổi), thực quản (loét), đại tràng (viêm đại tràng) và thần kinh trung ương (viêm não) là những cơ quan hay bị ảnh hưởng nhất, cho dù viêm xoang cũng có thể xảy ra (Jutte 2001). Các dấu hiệu lâm sàng của CMV khi đó phụ thuộc vào cơ quan nhiễm virus; chẩn đoán thường khó khăn và có thể chỉ bằng mô học (Goodgame 1993). Hiện chưa có đủ dữ liệu về điều trị các bệnh lý đó, do vậy điều trị toàn thân phần lớn là tương tự như điều trị viêm võng mạc CMV (Whitley 1998).

Các dấu hiệu và triệu chứng

Mọi hiện tượng giảm thị lực cho dù cấp hay bán cấp, ví dụ nhìn mờ hoặc có những điểm đen trước mắt – đặc biệt là nếu xuất hiện 1 bên – cần được khám nhãn khoa ngay lập tức. Ngay hôm nay chứ không phải ngày mai! Viêm võng mạc CMV có triệu chứng là một cấp cứu –  khi đã có các điểm đen trên thị trường, chúng sẽ tồn tại mãi mãi. Thường các tổn thương  bong võng mạc, phù gai thị, thay đổi kiểu đục thủy tinh thể là mấu chốt gây ra rối loạn thị lực (Thorne 2006). Mọi phác đồ điều trị chỉ có tác dụng làm tổn thương ngừng tiến triển chứ không làm chúng phục hồi.

Đau mắt, cảm giác bỏng, tăng tiết nước mắt và cộm kết mạc là các biểu hiện không điển hình. Nhiều bệnh nhân có các triệu chứng toàn thân như sốt và sụt cân.

Chẩn đoán 

Chẩn đoán bằng soi đáy mắt. Việc tìm được hay không ở vùng ngoại vi các xuất tiết màu trắng hoàn toàn phụ thuộc vào kinh nghiệm của bác sỹ nhãn khoa. Tuy nhiên, điều này đôi khi cũng là vấn đề do viêm võng mạc CMV ngày càng hiếm. Tuy nhiên các chẩn đoán nhầm khiến mất thời gian và gây mất võng mạc cũng không phải ngoại lệ. Vì thế, nếu bác sỹ nhãn khoa còn phân vân: điều trị ganciclovir và chuyển bệnh nhân đến trung tâm cấp cao hơn với các bác sỹ nhãn khoa kinh nghiệm về HIV! Cần phải cung cấp cho họ thông tin về tình trạng miễn dịch. Khi CD4 dưới 100/µl, viêm màng bồ đào do Toxoplasma gondii là chẩn đoán phân biệt quan trọng nhất. Có thể loại trừ chẩn đoán viêm võng mạc CMV nếu CD4 trên 100/µl; khi đó các virus khác như HSV, VZV hoặc thậm chí là gian mai cũng phải được cân nhắc.

Các tổn thương CMV có thể bị nhầm với tổn thương nạm bông (“cotton wool spots”) vốn không hiếm ở bệnh nhân HIV có tải lượng virus cao. Các tổn thương nhỏ không kèm xuất huyết hoặc xuất tiết gần như luôn là tổn thương nạm bông, không bao giờ là viêm võng mạc CMV! Tổn thương cả hai bên cũng thường là ngoại lệ. Viêm dịch kính hiếm gặp, trừ trường hợp hội chứng phục hồi miễn dịch.

Huyết thanh chẩn đoán CMV (IgG gần như luôn dương tính, IgM thất thường) rất ít khi giúp ích cho chẩn đoán. CMV PCR hoặc xét nghiệm máu tìm kháng nguyên pp65 có thể hữu ích hơn. Viêm võng mạc CMV sẽ không có khả năng xảy ra nếu PCR âm tính hoặc pp65 âm tính. Lượng virus huyết càng cao, nguy cơ bệnh do CMV càng cao. Bệnh nhân CMV PCR dương tính có nguy cơ tử vong cao gấp 3-5 lần (Casado 1999, Nokta 2002) và tiên lượng bệnh tồi hơn (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005).

Cũng giống như Toxoplasma gondii, đã có nhiều cố gắng nhằm xác định đáp ứng miễn dịch đặc hiệu một cách chính xác hơn (Jacobsen 2004), nhưng các xét nghiệm này cũng chưa đưa vào thường quy.

Điều trị

Điều trị CMV trong trường hợp viêm võng mạc cần được bắt đầu sớm và theo dõi chặt bằng soi đáy mắt (hàng tuần trong giai đoạn đầu, chụp ảnh nếu được). Lúc đầu cần điều trị tấn  công trong 2-3 tuần cho tới khi tổn thương tạo được sẹo. Bác sỹ HIV và bác sỹ nhãn khoa cần phối hợp chặt chẽ (ít nhất tuần 1 lần), đặc biệt trong thời gian điều trị tấn công. Sau điều trị  tấn công là điều trị duy trì với liều giảm hơn.

Đã có nhiều tiến bộ đáng kể trong điều trị CMV những năm vừa qua (xem dưới).

HAART cũng đã làm cải thiện nhiều tiên lượng của bệnh nhân. Mọi bệnh nhân cần được điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) càng sớm càng tốt. Việc này có thể làm phục hồi đáp ứng miễn dịch đặc hiệu CMV (Komandouri 1998), khiến virus huyết có thể hết đi sau vài tuần thậm chí khi không có điều trị đặc hiệu (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Khi chỉ có virus huyết đơn thuần mà không có triệu chứng, chúng tôi thường không điều trị đặc hiệu, chỉ HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) là đủ. Tuy  nhiên, nếu có viêm võng mạc, vẫn cần phải điều trị CMV do phục hồi miễn dịch có thể phải mất hàng tháng.

Điều trị toàn thân

Valganciclovir là lựa chọn hàng đầu và thuốc là một tiền chất của ganciclovir với khả năng hấp thu tốt đường uống. Do nguy cơ gây độc tủy xương, cần xét nghiệm công thức máu thường xuyên. Không chỉ ganciclovir tĩnh mạch mà các phác đồ điều trị khác cũng trở nên yếu thế hơn và chỉ áp dụng cho các ca tái phát. Ganciclovir đường uống gần như đã bị loại bỏ.

Nếu có hiện tượng không dung nạp hoặc kháng valganciclovir (Drew 1999), vẫn còn một lựa chọn là foscarnet. Nhược điểm của thuốc là độc tính thận và gây loét rất đau ở dương vật.

Cần phải bù dịch tích cực cho bệnh nhân.

Chưa có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp cidofovir. Ưu điểm thời gian bán hủy dài (liều tuần 1 lần) đã bị tác dụng phụ trên thận lấn át  (Plosker 1999). Cứ hai bệnh nhân điều trị chúng tôi thấy có 1 bệnh nhân tăng creatinine mặc dù đã có kế hoạch truyền thuốc rất cẩn thận (xem phần về Thuốc).

Các thuốc mới điều trị CMV như maribavir sẽ cần thời gian để được chính thức lưu hành. Viêm võng mạc CMV ngày càng hiếm hơn ở bệnh nhân HIV và tiến triển chậm hơn ở bệnh nhân ghép tạng là những bệnh nhân cần các thuốc điều trị mới (marabavir đang trong nghiên cứu Pha II).

Khi phân tích 3 nghiên cứu lớn, các bệnh nhân viêm võng mạc CMV được điều trị bổ sung G-CSF (filgrastim) trong các năm từ 1990-1997 đã có tỷ lệ tử vong thấp hơn. Đặc biệt, nhiễm khuẩn đã giảm rõ. Tuy nhiên, lý do cho việc này còn chưa rõ. Dùng filgrastim hiện không được khuyến cáo rộng rãi (Davidson 2002).

Điều trị tại chỗ

Một số lựa chọn điều trị tại chỗ cho viêm võng mạc CMV đã được thử nghiệm (xem Smith 1998). Mặc dù các phương pháp đó có thể được áp dụng nếu được một bác sỹ nhãn khoa có kinh nghiệm tiến hành và biến chứng (nhiễm trùng, xuất huyết) là hiếm, vẫn còn đó các nhược điểm. Tiêm nội nhãn ganciclovir hoặc foscarnet hàng tuần cũng như cấy viên thuốc (Vitrasert™, thay thế mỗi 6-9 tháng) không thể phòng tránh được nhiễm virus sang mắt còn lại hoặc các biểu hiện ngoài mắt (Martin 1999). Tương tự với fomivirsen (Vitravene™), một antisense-oligonucleotide tiêm nội nhãn, vốn có tác dụng tuyệt vời ngay cả với các chủng CMV đa kháng (Perry 1999). Các phương pháp điều trị tại chỗ này đã ít quan trọng từ khi có HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) và valganciclovir và một số đã bị loại khỏi thị trường.

Dự phòng

Dự phòng tiên phát: Trong các nghiên cứu tiến cứu đã được tiến hành, chưa có phác đồ dự phòng tiên phát nào tỏ ra có sức thuyết phục. Cũng không có vacxin đủ hiệu lực. Vì vậy, phương pháp dự phòng quan trọng nhất ở bệnh nhân có CD4 dưới 200 vẫn là soi đáy mắt 3 tháng một lần. Khi đã có phục hồi miễn dịch, khoảng cách khám có thể dài hơn. Cần soi đáy mắt ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng trước khi bắt đầu HAART. Việc này cho phép phát hiện các tổn thương nhỏ có thể trở nên viêm mạnh do phục hồi miễn dịch.

Dự phòng thứ phát: Sau khoảng 3 tuần điều trị tấn công, sớm nhất khi tổn thương đã tạo sẹo, có thể giảm liều để điều trị duy trì bằng valganciclovir uống (Lalezari 2002). Tuy nhiên thuốc không chỉ rất đắt (3 tuần điều trị tấn công tốn khoảng 4.500 Euro – nhà sản xuất yêu cầu giá cao do tiết kiệm được chi phí cho điều dưỡng hoặc chăm sóc tại bệnh viện), mà còn gây độc tủy xương giống như ganciclovir truyền.

Ngừng điều trị dự phòng thứ phát càng sớm càng tốt là điều nên làm cho bệnh nhiễm trùng cơ hội này (MacDonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Theo các hướng dẫn của Hoa Kỳ, ngừng điều trị có thể sớm nhất là sau 6 tháng điều trị duy trì và CD4 trên mức 100-150 tế bào/µl. Tuy nhiên chúng tôi đã ngừng thành công ở CD4 thấp hơn nếu tải lượng virus HIV và CMV trong máu đều dưới ngưỡng phát hiện. Một nghiên cứu cho thấy ngừng điều trị sau 18 tháng kết hợp HAART, điều trị duy trì có thể là an toàn khi CD4 trên 75/µl (Jouan 2001). Sau khi ngừng điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi về nhãn khoa ít nhất 1 tháng/lần trong thời gian đầu.

Biện pháp tiêm ganciclovir hoặc foscarnet duy trì kéo dài hàng ngày bằng bơm và các thiết bị điều dưỡng nay đã trở thành quá khứ. Nếu có biểu hiện tái phát khi điều trị valganciclovir đường uống, chúng tôi khuyến cáo điều trị tấn công lại và duy trì bằng foscarnet hoặc có thể bằng cidofovir.