Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết

Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết (MEN syndromes) là các rối loạn tạo u tân sinh mang tính di truyền hoặc tản phát của nhiều hơn một tuyến nội tiết. Nói chung, có hai hội chứng riêng biệt: MEN 1 và MEN 2. Mỗi hội chứng nói trên có một số đặc điểm đặc trưng được thấy trên tất cả các đối tượng mang gen này nhưng với các biểu hiện thay đổi. Các dưới nhóm chính của MEN 2 là MEN 2A với biến thể của chúng là ung thư tuyến giáp thể tủy có tính gia đình và MEN 2B. Phát hiện được bản chất phân tử và di truyền của các hội chứng này đã làm tăng thêm hiểu biết của chúng ta về bệnh sinh của rối loạn. Vì vậy giúp cải thiện khả năng chẩn đoán và khiến cho điều trị rối loạn này hiệu quả hơn. Cả 2 hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết (MEN) đều có dạng di truyền theo tính trội trên nhiễm sắc thể thường và cung cấp các ví dụ về các cơ chế di truyền sinh khối u khác nhau. MEN 1 là hậu quả của tình trạng mất chức năng hoặc bất hoạt gen ức chế u. Trong khi đó, MEN 2 lại do tăng chức năng hoặc hoạt hóa gen tiền sinh ung thư (proto-oncogene) gây nên.

NGUYÊN NHÂN

(Xem bảng 33-1)

Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết typ 1 (Multiple Endocrine Neoplasia 1)

MEN 1 được di truyền theo tính trội qua nhiễm sắc thể thường với tần suất mắc mới từ 2 – 20 ca cho 100.000 người dân trong cộng đồng. Gen gây MEN 1 đã được phân lập và có vị trí nằm ở cánh dài của nhiễm sắc thể 11 (11q13). Gen MEN 1 có chức năng như một gen ức chế u và mã hóa cho một protein nhân có 610 acid amin được đặt tên là menin. Chức năng đầy đủ của menin còn chưa được hiểu biết rõ, mặc dù nhiều nghiên cứu gợi ý protein này có thể có vai trò điều hòa phiên mã. Mặc dù ch卜 10% các đột biến gen MEN 1 có nguồn gốc là đột biến của trứng hoặc tinh trùng (de novo mutation), có hơn 400 loại đột biến khác nhau của tế bào mầm (germline mutations) đã được phân lập. Tuy nhiên, không thấy có mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình trong MEN 1 khiến việc sàng lọc di truyền và điều trị can thiệp từ gốc gặp khó khăn.

Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết typ 2 (Multiple Endocrine Neoplasia 2)

MEN 2 cũng là một hội chứng hiếm gặp di truyền theo tính trội qua nhiễm sắc thể thường với tần suất mắc mới được ước tính từ 1 – 10 trường hợp cho mỗi 100.000 người dân trong cộng đồng. Cho đến nay đã phát hiện được hội chứng này ở 500-1000 dòng họ gia đình trên toàn thế giới. Hai phân nhóm chính được ghi nhận: MEN 2A và MEN 2B. Một biến thể của hội chứng MEN 2A là ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình (FMTC). Trong số những hội chứng này, MEN 2A chiếm khoảng 80% các trường hợp, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình chiếm 15% và MEN 2B chiếm 5%. Gần như toàn bộ các bệnh nhân có hội chứng MEN 2 sẽ xuất hiện ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy. Các ung thư này có nguồn gốc từ các tế bào mào thần kinh hơn là từ các tế bào nang giáp. Khoảng 25% các bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có một trong các biến thể của MEN 2. u tủy thượng thận là loại u thường gặp hàng thứ 2 trong MEN 2 và được biểu hiện ở khoảng 50% các bệnh nhân.

Gen gây bệnh MEN 2 đã được phân lập và chức năng của gen này đã được xác định rõ. MEN 2 là hậu quả của các đột biến đặc hiệu của gen tiền sinh ung thư (proto-oncogene) RET. Gen này có vị trí nằm trên nhiễm sắc thể 10 (10q11- 2) chứa 21 exon và mã hóa cho một thụ thể tyrosin kinase gắn với màng. Trái ngược với MEN 1 có mối tương quan tương đối chặt chẽ giữa đột biến gen RET đặc hiệu với kiểu hình trên lâm sàng trong MEN 2. 80 – 98% các trường hợp MEN 2A và ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình là hậu quả của các đột biến tác động đến exon 10 hoặc exon 11 dẫn đến hiện tượng nhị trùng hóa đồng nhất không phụ thuộc gắn kết của thụ thể gây hoạt hóa thể tạng và truyền tín hiệu xuôi dòng theo con đường kinase MAP (protein hoạt hóa phân bào [mitogen-activated protein]). Mặt khác, hơn 95% trường hợp MEN 2B biểu hiện một đột biến tại exon 16 dẫn đến tình trạng tự phosphoryl hóa và làm biến đổi tính đặc hiệu cơ chất. Vì vậy, đây là những exon được sàng lọc thường quy để tính các đột biến gen RET. Do có mối tương quan chặt giữa kiểu gen và kiểu hình, nên cả sàng lọc di truyền và can thiệp điều trị tiệt căn có thể dễ được tiếp cận hơn.

Bảng 33-1. Các đặc điểm chung của hội chứng MEN 1 và MEN 2

	MEN 1	MEN 2
Tần suất mắc mới	2-20/100.000 người	1-10/100.000 người
Di truyền	Di truyền tính trội qua nhiễm sắc thể thường	Di truyền tính trội qua nhiễm sắc thể thường
Gen	Gen MEN 1	Gen RET
Gen sản xuất	Menin (protein nhân)	RET (protein gắn kết -tyrosine kinase xuyên màng)
Vị trí đột biến	Nhiễm sắc thể 11 (11q13)	Nhiễn sắc thể 10(10q11-2)
Chức năng	Gen ức chế khối u	Gen gây tiền sinh ung thư
Typ đột biến trong u	Bất hoạt	Hoạt hóa
Mối tương quan kiểu gen – kiểu hình	Không	Có
Test di truyền hướng dẫn can thiệp để dự phòng và điều trị tiệt căn ung thư	Không	Có

Nguồn: Brandi ML, và cộng sự. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Endocrinol Metab 2001] 86: 5658 – 5671.

BIỂU HIỆN

(Xem bảng 33-2)

U tân sinh đa tuyến nội tiết typ 1 (Multiple Endocrine Neoplasia 1)

Mặc dù biểu hiện có thể thay đổi nhưng ba đặc trưng thường gặp nhất của hội chứng MEN 1 là u tuyến cận giáp, u tuyến tụy-ruột (enteropancreatic) và u tuyến yên. Vì vậy về phương diện lâm sàng, một bệnh nhân bị cường cận giáp tiên phát và có kèm theo hoặc u tế bào tuyến của tuyến yên hoặc u tế bào tiểu đảo tụy được coi là có hội chứng MEN 1.

U tuyến cận giáp

Biểu hiện sớm nhất và thường gặp nhất của MEN 1 là cường cận giáp tiên phát, và tình trạng này xảy ra ờ gần 95% các bệnh nhân ờ tuổi 50. Cường cận giáp trong MEN 1, khi so sánh với cường cận giáp mang tính tản phát điển hình sẽ có biểu hiện triệu chứng xảy ra quanh tuổi 20-25 (so với 55-60 trong MEN 1) với tỷ lệ nam/nữ tương đương nhau (so với tỷ lệ 1 nam/3 nữ trong MEN 1), và tác động liên quan đến cả 4 tuyến (thay vì chỉ có một u tế bào tuyến đơn độc). Mặc dù đa số bệnh nhân không có triệu chứng, song bệnh nhân có thể biểu hiện bằng các triệu chứng và dấu hiệu thực thể điển hình của tăng canxi máu (như đái nhiều, đau cơ, mệt mỏi và sỏi thận).

U thần kinh nội tiết ruột-tụy (Enteropancreatic Tumors)

Các u thần kinh nội tiết ruột-tụy là loại u thường gặp thứ hai và xảy ra từ 30 – 80% các đối tượng bị hội chứng MEN 1. Các u này có thể tiết (cò chức năng) hoặc không tiết (không có chức năng). Các triệu chứng do tăng hormon quá mức thường chỉ xảy ra sau tuổi 40, mặc dù nhờ các xét nghiệm sinh hóa và hình ảnh học, các u không có triệu chứng ở người mang có thể được phát hiện sớm hơn nhiều.

U tế bào tiết gastrin (gastrinoma) là khối u thần kinh nội tiết ruột-tụy thường gặp nhất được biểu hiện ở 〜50% các bệnh nhân bị MEN 1. Chẩn đoán ban đầu u tế bào tiết gastrin luôn gợi ý có hội chứng MEN 1, do 25 – 30% tất cả các bệnh nhân có u tế bào tiết gastrin có MEN 1. Khối u gây tăng nồng độ gastrin máu với tăng sản xuất acid dịch vị (Hội chứng Zollinger-Ellison). u thường gặp ở nhiều nơi và có nguy cơ tiềm tàng trở thành ác tính. Hơn nửa các u tế bào tiết gastrin trong MEN 1 đã có biểu hiện di căn trước khi được chẩn đoán, mặc dù các khối u di căn trong MEN 1 thường có tình trạng xâm lấn kém hơn so với các u tế bào tiết gastrin loại tản phát. Các khối u này giải thích cho phần lớn các tỷ lệ tử vong và tàn phế liên quan với MEN 1. Chúng thường có vị trí khu trú tại tá tràng và có thể đi kèm với khối u tụy. Bệnh nhân có thể có biểu hiện bệnh lý ổ loét dạ dày-tá tràng, tiêu chảy, suy mòn và đau bụng.

U tế bào tiết insulin (insulinoma) là u thần kinh nội tiết ruột- tụy thường gặp hàng thứ 2, xảy ra ở -10% các bệnh nhân có hội chứng MEN 1. Hầu hết các u tế bào tiết insulin có nguồn gốc tự phát do < 5% các bệnh nhân có u tế bào tiết insulin có hội chứng MEN 1. Điển hình ra bệnh nhân có biểu hiện hạ đường huyết lúc đói. Dấu hiệu tăng một cách không thích hợp nồng độ insulin, C-peptid và pro-insulin huyết tương ờ một bệnh bị hạ đường huyết rất gợi ý cho tình trạng u tế bào tiết insulin. Các khối u này thường quá nhỏ để có thể phát hiện được trên phim chụp cắt lớp vi tính hoặc hình ảnh cộng hưởng từ. Tuy nhiên, siêu âm trong khi phẫu thuật thường giúp phát hiện khối u trong tụy. Để biết thêm chi tiết, xem bài Hạ đường huyết.

U tuyến yên

U tế bào tuyến của thùy trước tuyến yên được thấy ở 15-90% các bệnh nhân có hội chứng MEN 1, và là khối u có biểu hiện triệu chứng đầu tiên ở 10 -25% các trường hợp. 2/3 các trường hợp là u tế bào tuyến loại kích thước nhỏ (microadenomas), và các u này thường thuộc loại có chức năng và thường chế tiết prolactin gây ra các triệu chứng của tăng quá mức nồng độ prolactin máu (vô kinh và chảy sữa ở nữ, bất lực ở nam). Gần 1/4 các khối u tuyến yên này chế tiết hormon tăng trưởng (GH) gây ra tình trạng to đầu chi và một tỷ lệ nhỏ hơn các khối u chế tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) gây ra bệnh Cushing. Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và xử trí cũng tương tự như đối với u tế bào tuyến của tuyến yên loại tản phát (xem bài u tế bào tuyến của tuyến yên).

Các u khác

Các bệnh nhân có hội chứng MEN 1 cũng có thể được biểu hiện bằng u mỡ nhiều chỗ, u xơ mạch vùng mặt (facial angiofibromas) và u tế bào sản xuất collagen (collagenoma). Các khối u vỏ thượng thận, bao gồm cả loại có chức năng và không có chức năng xảy ra ở 5 – 40% bệnh nhân bị MEN 1. Tình trạng cường cortisol (hypercortisolism) có thể phụ thuộc ACTH (u tế bào tuyến của tuyến yên hoặc hội chứng tiết ACTH lạc chỗ) hoặc không phụ thuộc ACTH (u tế bào tuyến của thượng thận). Mặc dù hầu hết các trường hợp được thống kê là do u tế bào tuyến của tuyến yên gây nên, tuy vậy điều quan trọng là cần phân biệt giữa các nguyên nhân khác nhau bằng các xét nghiệm hóa sinh thích hợp (xem bài Hội chứng Cushing).

Các u carcinoid được biệu hiện ở 〜3% các bệnh nhân có hội chứng MEN 1. Gần như toàn bộ các u carcinoid trong MEN 1 có nguồn gốc từ các mô phát sinh từ ruột trước của phôi thai. Carcinoid tuyến ức được gặp ưu thế ở nam có thể không có triệu chứng tới một giai đoạn muộn, và có xu hướng gân xâm lấn hơn các u tản phát. Trái lại, các u carcinoid phế quản có xu hướng xảy ra chủ yếu ở nữ có thể tiết ACTH và có thể được biểu hiện bằng hội chứng Cushing. Các u carcinoid dạ dày với tế bào giống tế bào ưa chrom ruột có thể được phát hiện tình cờ trong khi nội soi dạ dày để tìm kiếm u tế bào tiết gastrin trong MEN 1. Hội chứng carcinoid thường không xảy ra tới khi u đã di căn đến gan (xem bài Hội chứng Carcinoid).

U tân sinh đa tuyến nội tiết typ 2 (Multiple Endocrine Neoplasia 2)

Các đặc điểm biểu hiện của MEN 2 phụ thuộc nhiều vào dưới nhóm của hội chứng này (Xem Bảng 33.2). Tuy nhiên, những đặc điểm nền thường gặp ở hầu hết các bệnh nhân bị MEN 2A, MEN 2B và ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình là sự phát triển thành ung thư tuyến giáp thể tủy và là nguyên nhân thường gặp nhất gây tử vong và tàn phế ở bệnh nhân bị hội chứng MEN 2.

Ung thư tuyến giáp thể tủy

Ung thư tuyến giáp thể tủy là biểu hiện lâm sàng đầu tiên trong các gia đình có người bị MEN 2 do tính di truyền sớm và cao, xảy ra ở gần như toàn bộ các bệnh nhân bị MEN 2. Ung thư tuyến giáp thể tủy được đi trước bằng tình trạng quá sản tế bào c, gây tình trạng chế tiết hậu quả calcitonin và chất này được sử dụng như một dấu hiệu chỉ điểm khối u cực kỳ tốt có trong huyết tương. Tình trạng tăng sản tế bào c tiến triển tới ung thư tuyến giáp thể tủy vi thể, tiếp sau đó là bệnh khu trú tại chỗ (thường có nhiều ổ), và cuối cùng là bệnh di căn (thường tới các hạch bạch huyết, phổi, gan và xương). Ung thư tuyến giáp thể tủy thường được biểu hiện như một nhân giáp trạng và/hoặc tăng nồng độ calcitonin máu.

Mức độ nặng của ung thư tuyến giáp thể tủy phụ thuộc phân nhóm MEN 2. Nó có xu hướng gây xâm lấn mạnh hơn trong nhóm MEN 2, với các biểu hiện trước 5 tuổi. Ngược lại, ung thư tuyến giáp thể tủy là biểu hiện duy nhất của ung thư tuyến giáp thể tủy có tính gia đình (một biến thể của MEN 2A), và có một tiến triển lâm sàng âm ỷ hơn. Ung thư tuyến giáp thể tủy có tính gia đình biểu hiện ở lứa tuổi muộn hơn, với đỉnh tần suất mắc ờ độ tuổi 40 – 50. Nó có xu hướng ít gây xâm lấn hơn so với các phân nhóm khác của MEN 2. Tuy nhiên, tiêu chuẩn để xác định một dòng họ được coi là bị ung thư tuyến giáp thể tủy có tính gia đình bao gồm thấy có trên 10 người trong dòng họ là người mang ung thư tuyến giáp thể tủy, có nhiều người mang hoặc có nhiều thành viên trong gia đình tuổi trên 50 bị tác động, và khai thác tiền sử thỏa đáng để loại trừ u tủy thượng thận hoặc cường cận giáp. Chính các tiêu chuẩn chẩn đoán chặt chẽ này là cần thiết do một số bệnh nhân MEN 2A chỉ có biểu hiện ung thư tuyến giáp thể tủy. Vì vậy, nếu được xếp loại không chính xác như là phân nhóm ung thư tuyến giáp thể tủy có tính gia đình, gây hậu quả lớn là bỏ sót chẩn đoán u tủy thượng thận. u tủy thượng thận (Pheochromocytoma)

Gần một nửa các bệnh nhân MEN 2A và MEN 2B có u tủy thượng thận. Khi so sánh với các ca bệnh tản phát, u tủy thượng thận trong MEN 2 gần như luôn lành tính, ờ cả hai bên chỉ giới hạn ở tuyến thượng thận và được biểu hiện sớm trong cuộc đời của bệnh nhân. Nếu không được phát hiện, tình trạng này có thể được biểu hiện bằng các cơn tăng huyết áp kịch phát trong khi mổ ung thư tuyến giáp thể tủy ở tuổi thơ ấu của trẻ. Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, và xử trí tương tự như đối với trường hợp u tủy thượng thận tản phát (xem bài u tủy thượng thận).

Bảng 33-2. Các biểu hiện lâm sàng của MEN 1, MEN 2A và 2B

MEN 1	MEN2A	MEN2B
Cường cận giáp 卜95%)	Ung thư tuyến giáp thể tùy 卜 100%}	Ung thư tuyến giáp thể tủy (-100%)
Các khối u ruột-tụy (30- 80%) • U tế bào tiết gastrin (50%) • U tế bào tiết insulin (10%) • U tế bào tiết glucagon • U tế bào tiếtVIP • Không tiết hormon	u tủy thượng thận (-50%)	u tùy thượng thận (-50%)
u tuyến yên (15 – 90%) • U tiết prolactin (60%) • Tiết GH (gây to đầu chi) (25 %) • Tiết ACTH (bệnh Cushing) (6%) • Không tiết hormon	Cường cận giáp (-30%)
Các u khác •   U xơ mạch và u tế bào tạo keo (collagenoma) ở mặt (70-88%) • U mỡ nhiều chỗ (30%) • U vỏ thượng thận (5 – 40%) • U carcinoid (3%)	Các u khác •   Bệnh amyloidosis liken của da • Bệnh Hirschprung	Các u khác • U thần kinh ở niêm mạc (95%) •   U hạch thần kinh ruột (40%) •   Biểu hiện như hội chứng Marfan

Từ viết tắt: GH (growth hormone): hormon tảng trưởng; VIP (vasoactive- interstinal polypeptide): polypeptỉd ruột có tính hoạt mạch.

 

Nguồn: Brandi ML và cộng sự. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Endocrinol Metab 2001; 86: 5658-5671; Lakhani VT, và cộng sự. The multiple endocrine neoplasia syndrome. Ann Rev Med 2007] 58: 253-265.

Cường cận giáp

Cường cận giáp tiên phát được gặp ở khoảng 1/3 các bệnh nhân bị MEN 2A, song rất hiếm gặp trong MEN 2B. Tình trạng này thường là hậu quả của quá sản cả 4 tuyến cận giáp gây nên, mặc dù kém gây xâm lấn hơn hơn so với trong MEN 1. Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị cũng tương tự như đối với cường cận giáp trong MEN 1 cũng như đối với các ca bệnh tản phát (xem bài Cường cận giáp). Điều quan trọng là phải đánh giá các tuyến cận giáp trong khi phẫu thuật cắt tuyến giáp đối với bệnh nhân bị MEN 2A do các tuyến cận giáp này có thể bị phì đại ngay cả khi nồng độ canxi trước mổ bình thường.

Các đặc điểm được kết hợp với MEN 2B

Ngoài ung thư tuyến giáp thể tủy và u tủy thượng thận, các bệnh nhân bị MEN 2B cũng có biểu hiện hình dáng kiểu hội chứng marfan đặc trưng, nhưng không có trật đồng tử hay bệnh van động mạch chủ. 95% bệnh nhân MEN 2B có các u hạch thần kinh (ganglioneuroma) và các khối u này có thể thấy ở môi, mi mắt và lưỡi, khiến cho những bệnh nhân này có một kiểu hình đặc trưng có thể được thấy ngay từ lúc sinh. Các u hạch thần kinh ờ ruột có thể xảy ra ngay từ sớm trong tuổi thơ ấu gây các rối loạn nhu động dạ dày – ruột.