Chẩn đoán và điều trị vàng da ứ mật do thiếu CITRIN ở trẻ em

Vàng da ứ mật do thiếu citrin trẻ em (Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency- NICCD) dẫn tới thiếu argniosussinat synthetase (ASS) của chu trình urê, gây rối loạn các quá trình chuyển hóa.

NGUYÊN NHÂN

Bệnh lý thiếu hụt citrin thuộc nhóm bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thường, gây ra bởi các đột biến của gen SLC25A13 dẫn tới hậu quả thiếu ASS và rối loạn các quá trình chuyển hóa. Bệnh có phân bố rộng trên phạm vi toàn thế giới, vùng Đông Á có tần suất người mang gen bệnh cao.

TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Biểu hiện lâm sàng của thiếu citrin ở trẻ nhỏ là vàng da ứ mật, còn ở người lớn là tăng citrulin máu typ II (CTLN2) với triệu chứng thần kinh cấp tính và suy gan không hồi phục.

Lâm sàng

Thiếu citrin có thể gây ảnh hưởng từ giai đoạn bào thai hoặc sau khi ra đời với các biểu hiện lâm sàng:

– Cân nặng lúc đẻ thường thấp hơn so với tuổi thai.

• Vàng da ứ mật khi trẻ 1,5- 2 tháng tuổi
• Khuôn mặt tròn, má phình (dấu hiệu chubbing face)
• Trẻ tiêu chảy kéo dài, phân có thể bạc màu và có nhiều hạt mỡ.
• Gan lách to mức độ vừa, thường 2- 3cm dưới bờ sườn. Các bệnh nhân đến muộn có thể có gan lách to và chắc, cổ trướng và các triệu chứng của suy gan. Gan nhiễm mỡ thường thấy ở trẻ trên trên 9 tháng, có thể có xơ gan.

Các bất thường khác có thể gặp ở trẻ NICCD:

• Tăng galactose máu kèm theo đục thủy tinh thể.
• Cơn hạ đường huyết khi đói.
• Các bệnh nhi lớn có sở thích ăn uống đặc biệt: thích ăn các loại hạt lạc, đậu đỗ, không ăn đồ ngọt.
• Viêm tụy mạn tính khởi phát từ tuổi thiếu niên.

Các xét nghiệm cận lâm sàng

• Tăng bilirubin chủ yếu là tăng bilirubin trực tiếp, tăng transaminase và phosphatase kiềm. Tỷ lệ AST /ALT thường trên 2,5.
• Bệnh nhân thể NICCD nặng có hội chứng suy tế bào gan với biểu hiện rối loạn tổng hợp các yếu tố đông máu và suy giảm chức năng tổng hợp Các triệu chứng này thường được cải thiện tốt sau khi sử dụng chế độ ăn điều trị.
• Giảm đường máu đi kèm các cơn hạ đường huyết khi đói.
• Thiếu máu, có thể có biểu hiện tan máu ở giai đoạn nặng của bệnh.
• Tăng amoniac, lacta máu và alpha fetoprotein.
• Một số có tăng acid mật toàn phần, tăng triglycerid,
• Định lượng acid amin máu: tăng citrullin, arginin, tăng tỷ số threonin /serin, tăng methionin, tyrosin,

Xét nghiệm di truyền xác định các đột biến trên gen SLC25A13 là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán. Người bệnh có thể mang đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép của gen SLC25A13.

Đột biến gen SLC25A13 cũng có thể gây bệnh ở người lớn (thể CTLN2). The CTLN2 đặc trưng bởi tình trạng tăng amoniac máu, suy gan kèm theo triệu chứng thần kinh như rối loạn tâm thần, hoang tưởng ảo giác, mê sảng, kích thích, lú lẫn hoặc li bì, run, co giật. Khoảng 10% bệnh nhân CTLN2 tiến triển tới ung thư gan không kèm theo xơ gan hoặc viêm gan mạn tính. Bệnh nhân CTLN2 có nguy cơ tử vong cao do phù não và suy gan không hồi phục, đa số có chỉ định ghép gan.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán NICCD dựa vào các triệu chứng:

• Hội chứng ứ mật kéo dài và suy tế bào gan.
• Bộ mặt tròn, má phình (chubby face).
• Tiêu chảy kéo dài, phân mỡ. Gan nhiễm mỡ.
• Hạ đường huyết, tăng NH_3r tăng alpha -feto-protein.
• Tăng một số acid amin trong giai đoạn sớm (trước 3 tháng tuổi).
• Xét nghiệm di truyền xác định đột biến gen SLC25A13 là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán.

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt NICCD với các bệnh lý khác gây vàng da ứ mật. Xét nghiệm di truyền để chẩn đoán xác định khá đắt tiền và chỉ có thể làm được ở một số bệnh viện lớn, chỉ nên làm sau khi đã có các kết quả sinh hóa nghi ngờ NICCD.

ĐIỀU TRỊ

Điều trị hỗ trợ, hạn chế các đợt bùng phát cấp tính CTLN2.

• Sử dụng chế độ ăn điều trị: tỷ lệ carbonhydrat chỉ chiếm 35 ± 5% tổng năng lượng (bình thường 55 ± 3%), tăng cường lipid 45 ± 4% (bình thường 29 ± 2%) và protid 20 ± 3% (bình thường 14 ± 2%). Hạn chế thức ăn nhiều carbonhydrat, đường lactose, sử dụng các chế phẩm sữa có chuỗi triglycerid, chuỗi trung bình (MCT), sữa free lactose, đạm đậu nành.
• Chỉ sử dụng chống phù não bằng manitol, Các dung dịch glycerol, fructose, dung dịch chứa glucose nồng độ cao không được sử dụng do các chất này sẽ gây tăng NADH trong bào tương, làm tăng tỷ số NADH/NAD⁺ và làm trầm trọng thêm tình trạng hôn mê gan.
• Bổ sung arginin, các vitamin tan trong dầu: vitamin A, D, K, Một số thuốc sodium benzoat, sodium citrat, arginin dùng phối hợp nhằm giảm NH₃.
• Bổ sung các yếu tố đông máu: vitamin K, plasma tươi, các yếu tố đông máu nếu có rối loạn đông máu.
• Ghép gan là phương pháp điều trị có hiệu quả tốt cho những trường hợp suy gan mất bù của cả hai thể bệnh CTLN2 và NICCD. Ghép gan có thể giúp cải thiện các triệu chứng do rối loạn chuyển hóa, kể cả các triệu chứng thần kinh đã có trước đó.

Trong tương lai, liệu pháp gen có thể sẽ là một trong những phương pháp điều trị hiệu quả cho các trường hợp CTLN2 hoặc NICCD nặng.