Bệnh Toxoplasma não – nhiễm trùng cơ hội HIV

Mặc dù tỷ lệ mắc ở châu Âu đã giảm còn ¼ do HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) (Abgrall 2001), toxoplasma não vẫn là nhiễm trùng cơ hội hệ thần kinh hay gặp nhất ở bệnh nhân HIV.

Toxoplasma não là kết quả tái hoạt động của Toxoplasma gondii tiềm tàng, đây là một ký sinh trùng nội bào gây bệnh ở chim, động vật có vú và người. Tỷ lệ mắc rất khác nhau trên toàn thế giới (Porter 1992). Trong khi T.gondii rất hiếm ở Mỹ, tỷ lệ mắc ở một số vùng của Trung Âu lại lên tới 90%. Toxoplasma có ái tính với thần kinh trung ương. Các tổn thương ngoài não (tim, cơ vân, gan, ruột, phổi) rất hiếm và thường chỉ chẩn đoán được khi tử thiết.

Toxoplasma não có thể đe dọa tính mạng và điều trị phức tạp. Trong những ca nặng, có thể có các di chứng thần kinh gây tàn tật (liệt nửa người!) hoặc co giật. Trong nhóm thuần tập của chúng tôi, 37% có di chứng thiếu sót thần kinh (Hoffmann 2007). Cần lưu ý là bệnh nhân có thể tái phát thậm chí sau thời gian dài do tổn thương vẫn còn trong não.

Bệnh nhân toxoplasma não ngày nay khác với những bệnh nhân trong quá khứ. Thường thì  họ không biết mình nhiễm HIV cho tới khi được chẩn đoán, hoặc bệnh nhân không được chăm sóc thường xuyên. Khi phân tích 140 ca của chúng tôi từ 1990 tới 2004, 62% số bệnh nhân trong giai đoạn 1990-1996 có những bệnh chỉ điểm AIDS khác; vào 1997, con số vẫn là 26%. Tỷ lệ bệnh nhân đồng thời được chẩn đoán toxoplasma và HIV tăng từ 20 lên 49% (Hoffmann 2007). Trong những năm vừa qua, không hề có những cải thiện về tiên lượng – toxoplasma vẫn nguy hiểm, đặc biệt trong những tháng đầu sau khi được chẩn đoán.

Dấu hiệu và triệu chứng

Triệu chứng lâm sàng phụ thuộc vị trí tổn thương, khởi phát cấp tính trong một vài ngày. Các dấu hiệu chính bao gồm: các thiếu hụt thần kinh khu trú như liệt, rối loạn ngôn ngữ hoặc mất cảm giác (Porter 1992). Một hội chứng tâm thần (lú lẫn) kèm theo sốt cũng thường là dấu hiệu sớm. Cũng không hiếm thấy trường hợp khởi phát bằng các cơn co giật kiểu động kinh mà không có các triệu chứng khác. Đau đầu và sốt hoặc sốt nhẹ luôn là yếu tố nghi ngờ. Các dấu hiệu màng não ít điển hình. Các biểu hiện không điển hình ở bệnh nhân phục hồi miễn dịch cũng đã được mô tả (Ghosn 2003).

Mặc dù hiếm nhưng biểu hiện viêm màng bồ đào do Toxoplasma là một biểu hiện quan trọng. Nó làm giảm thị lực và cần phân biệt với viêm võng mạc do CMV và có thể xảy ra đơn       độc (Rodgers 1996).

Viêm màng bồ đào do toxoplasma cũng được điều trị tương tự như toxoplasma não.

Chẩn đoán

Toxoplasma não não hiếm khi xuất hiện ở bệnh nhân có CD4 trên 100, rất hiếm nếu CD4 trên 200 (Bossi 1998). Ngược lại, cần lưu ý tới toxoplasma não khi CD4 dưới 100. Cần chụp CT hoặc MRI sọ não sớm cho mọi ca bệnh có thiếu hụt thần kinh khu trú hoặc co giật. MRI tốt hơn CT và có thể bộc lộ nhiều tổn thương hơn. Một phần ba số ca có tổn thương đơn độc, 1/3 nữa có 2-5 tổn thương và 1/3 còn lại có nhiều tồn thương. Khoảng 9/10 số ca có hình vòng nhẫn bao quanh tổn thương kèm theo phù. Ít khi có xuất huyết.

Với mọi tổn thương phát hiện được trên phim, chẩn đoán nhiều khả năng nhất là toxoplasma não. Ngoài ra, chẩn đoán phân biệt quan trọng nhất là một tổn thương toxoplasma não “không điển hình”. Tổn thương càng nhiều, khả năng toxoplasma não càng lớn. Tuy nhiên, không phải lúc nào cũng phân biệt dễ dàng trên phim với apxe do vi khuẩn hay u lympho não. Các chẩn đoán phân biệt khác bao gồm PML, nhồi máu, u lao và u Cryptococcus. Các bệnh không liên quan tới HIV như u não và bệnh mạch máu cũng cần được tính đến.

Không nhất thiết phải sinh thiết não. Nếu nghi ngờ toxoplasma não, nên điều trị thử trước khi quyết định sinh thiết. Đáp ứng điều trị sẽ giúp khẳng định chẩn đoán. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân không khá hơn về lâm sàng sau 1 tuần, hoặc nếu tồi đi, có thể phải sinh thiết não.

Dịch não tủy không nhất thiết phải xét nghiệm nếu hình ảnh trên phim đã rõ ràng (nhiều tổn thương hình vòng nhẫn), nhưng nếu có xét nghiệm dịch não tủy thì thường thấy tăng bạch cầu mức độ trung bình và tăng nhẹ protein. Chúng tôi không có nhiều kinh nghiệm với xét nghiệm PCR tìm toxoplasma trong dịch não tủy. Kết quả âm tính không loại bỏ được chẩn đoán toxoplasma não.

Cần làm xét nghiệm huyết thanh cập nhật cho mỗi bệnh nhân. Tới 97% số bệnh nhân toxoplasma não có kháng thể IgG, do đó nếu kết quả xét nghiệm âm tính (nếu cần làm lại ở một phòng xét nghiệm khác) thì chẩn đoán toxoplasma não là ít có khả năng. Còn chưa khẳng định được liệu nồng độ IgG hoặc động lực kháng thể có giúp gì cho chẩn đoán hay không (Derouin 1996). IgM rất hiếm khi dương tính và do đó không có tác dụng. PCR máu cũng ít có tác dụng (xem: Bretagne 2003).

Điều trị

Điều trị toxoplasma não không đơn giản. Phác đồ phối hợp hay dùng nhất thường có hiệu quả (kháng thuốc chưa được phát hiện), nhưng một nửa số bệnh nhân phải điều chỉnh phác đồ do tác dụng phụ – đặc biệt là dị ứng. Sulfadiazine và clindamycin có hiệu quả như nhau khi phối hợp pyrimethamine (Dannemann 1992). Tuy nhiên, một nghiên cứu lớn ở châu Âu đã cho thấy một xu hướng, cho dù không rõ rệt, nghiêng về sulfadiazine (Katlama 1996). Có thể cân nhắc co-trimoxazole. Các nghiên cứu cho tới nay đều chưa khẳng định sự vượt trội của một phác đồ nào (Dedicoat 2006).

Chúng tôi khuyến cáo sử dụng sulfadiazine và pyrimethamine đường uống trong điều trị ban đầu. Nếu dị ứng sulfonamide hoặc bệnh nhân nặng không uống được, có thể thay sulfadiazine bằng clindamycin uống hoặc truyền tĩnh mạch. Do tỷ lệ dị ứng sulfadiazine cao, một số bác  sỹ hoàn toàn không sử dụng phác đồ có thuốc này. Chúng tôi không đồng tình với các quan điểm này do bản thân clindamycin cũng gây dị ứng và cũng có tác dụng phụ phức tạp (viêm ruột giả mạc).

Liều pyrimethamine “tấn công” trong vài ngày đầu đã được tuyên truyền từ sau nghiên cứu đầu tiên (Leport 1988). Nhưng điều này chưa được chứng minh là thực sự cần thiết. Liều dùng cũng khác nhau: ở Mỹ, liều 200 mg được khuyến cáo cho ngày đầu (sau đó 50-75 mg tùy cân nặng); ở Đức, liều 100 mg được dùng cho 3 ngày đầu, sau đó là 50 mg. Cần lưu ý rằng, ngược với clindamycin, pyrimethamine cũng hiệu quả ngay cả khi hàng rào máu não vẫn nguyên vẹn và trong một số trường hợp nó là thuốc duy nhất có hiệu quả.

Do độc tính tủy xương của pyrimethamine (ức chế chuyển acid folic thành acid folinic), cần phải bổ sung acid folinic ngay từ đầu (đáng tiếc là thuốc này giá thành khá đắt). Acid folic tuy rẻ nhưng không có tác dụng vì nó không thể chuyển hóa được khi có pyrimethamine (Luft 2000).

Kết quả điều trị với co-trimoxazole tĩnh mạch cũng rất tốt với liều tương tự như Viêm phổi Pneumocystis (Canessa 1992). Ở ít nhất 2 nghiên cứu ngẫu nhiên trên bệnh nhân toxoplasma não não hoặc mắt, co-trimoxazole có hiệu quả tương đương với sulfadiazine/pyrimethamine (Torre 1998, Soheilien 2005).

Nếu có biểu hiện dị ứng hoặc không dung nạp với cả sulfonamides và clindamycin, có thể phối hợp atovaquone và pyrimethamine (Chirgwin 2002). Một cách khác nữa là phối hợp azithromycin và pyrimethamine (Bosch-Driessen 2002), nhưng bằng chứng còn chưa thật rõ ràng.

Điều trị giai đoạn cấp cần 4 tới 6 tuần (nên 6 tuần), thậm chí dài hơn nếu dùng các phác đồ thay thế. Thành công của điều trị có thể đánh giá trên lâm sàng trong 14 ngày đầu. Thường có tiến bộ về triệu chứng trong vòng vài ngày. Nếu bệnh nhân không tiến bộ sau 2 tuần hoặc thậm chí là xấu đi, có lẽ không phải là toxoplasma não (lưu ý kiểm tra xem bệnh nhân có thực sự uống thuốc hay không)! Nếu điều này xảy ra, cần xem lại chẩn đoán và sinh thiết não. Thay đổi điều trị không còn tác dụng trong những ca đó và chỉ là phí thời gian.

Cần chụp 1 phim MRI đối chứng sau 2 tuần nếu bệnh nhân tiến triển tốt. Biểu hiện thoái triển của tổn thương trên phim chỉ rõ sau 4 tuần. Trong trường hợp có tăng áp lực nội sọ hoặc phù não nhiều, có thể điều trị steroid (8 mg dexamethasone q 6-8 h). Nên dùng steroid trong thời gian ngắn (lưu ý nguy cơ nhiễm aspergillus). Mọi phác đồ cần được theo dõi công thức máu, đường máu, transaminase và chức năng thận ít nhất 3 lần mỗi tuần. Điều trị duy trì với liều giảm đi chỉ nên bắt đầu khi tổn thương đã thoái triển ít nhất 75%.

Dự phòng

Dự phòng phơi nhiễm: Bệnh nhân có IgG âm tính có thể phòng nhiễm ký sinh trùng bằng cách tránh ăn thịt sống hoặc chưa nấu chín (thịt cừu, bò, lợn). Tuy nhiên hiện chưa chứng minh được (cho dù có nhiều ý kiến đồng ý) rằng bệnh nhân HIV có thể nhiễm thông qua tiếp xúc với mèo, vật chủ của T.gondii. Nghiên cứu duy nhất về vấn đề này tính tới hiện tại đã không thể chứng minh được mối nguy hiểm do tiếp xúc với mèo (Wallace 1993). Tuy nhiên, cần tuân thủ chặt chẽ các biện pháp vệ sinh (dùng găng khi đổ chất thải cho mèo).

Dự phòng tiên phát: Mọi bệnh nhân có IgG dương tính và CD4 dưới 100 cần điều trị dự  phòng tiên phát. Thuốc ưu tiên là co-trimoxazole. Trong trường hợp dị ứng co-trimoxazole có thể áp dụng giải mẫn cảm (xem Viêm phổi Pneumocystis). Một thuốc khác là dapsone phối hợp pyrimethamine hoặc dapsone liều cao đơn thuần. Mọi dự phòng tiên phát có thể ngừng khi CD4 tăng trên ngưỡng 200 trong ít nhất 3 tháng với điều trị HAART.

Dự phòng thứ phát: Khi không có phục hồi miễn dịch, bệnh nhân toxoplasma não cần điều trị duy trì cả đời hoặc điều trị dự phòng thứ phát nếu không tái phát sẽ xảy ra. Điều trị duy trì   với liều ½ liều tấn công. (Podzamczer 2000). Tuy nhiên, clindamycin có lẽ ít thích hợp hơn  do nó không thể qua hàng rào máu não còn toàn vẹn (Luft 2000). Thậm chí cả co-trimoxazole cũng không hiệu quả bằng nếu dùng dự phòng thứ phát nhưng cũng có thể cân nhắc do cách dùng đơn giản. Tuy nhiên, cần liều cao hơn liều điều trị Viêm phổi Pneumocystis. (Ribera 1999, Duval 2004).

Nếu đạt được phục hồi miễn dịch (ít nhất 3 tháng có CD4 trên 200), có thể ngừng cả dự phòng thứ phát (Benson 2004, Miro 2006).

Nếu có thể, chụp lại MRI. Nếu có tăng tín hiệu, chứng tỏ tổn thương đã hoạt động cho dù đã sau hàng năm – và có nguy cơ tái phát. Chúng tôi đã gặp những ca tái phát sau 5 năm mặc dù CD4 luôn quanh mức 200/µl.

Những ca này (Stout 2002, Ghosn 2003) đã chứng tỏ đếm số lượng CD4 khi đang điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) không phải lúc nào cũng phản ánh đúng chất lượng của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống lại Toxoplasma. Các nghiên cứu cho thấy đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống lại Toxoplasma vẫn còn kém ở 10-20% bệnh nhân đang điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) cho dù CD4 là tốt (Fournier 2001, Miro 2003).