Lịch sử
Christian Hoffmann và Fiona Mulcahy
Chưa có lĩnh vực y học nào đạt được sự phát triển ngoạn mục như liệu pháp kháng retrovirus. Trong khi một vài lĩnh vực khác bị chinh phục nhanh chóng và có xu hướng tồn tại ngắn, thì những ai đã được chứng kiến sự phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực này vài năm qua lại phải trải nghiệm nhiều thăng trầm.
Sau những hy vọng ở giai đoạn sớm từ 1987 đến 1990 và sự tiến bộ khiêm nhường của liệu pháp đơn trị (Volberding 1990, Fischl 1990), kết quả của nghiên cứu Concord (Concord 1994) đã làm thất vọng cả bệnh nhân và các bác sỹ trong vài năm. Zidovudin được đưa vào điều trị từ tháng 3 năm 1987 với một hy vọng lớn lao cũng không có hiệu quả lâu dài, ít nhất là khi đơn trị và khi tính đến tác động lên khả năng nhân bản của virus. Thực tế cũng tương tự với các thuốc nhóm nucleosid được giới thiệu từ khoảng 1991 đến 1994: zalcitabine (ddC), didanosine (ddI) và stavudine (d4T). Bởi không có nhiều chọn lựa điều trị nên dẫn đến những tranh cãi kéo dài vài năm rằng: thuốc nào trong nhóm nucleosid nên được dùng, khi nào dùng và liều dùng là bao nhiêu. Một câu hỏi nữa là: Có cần đặt đồng hồ báo thức vào nửa đêm để dậy uống liều zidovudin thứ năm trong ngày không.
Rất nhiều bệnh nhân bị nhiễm HIV từ khoảng giữa thập kỷ 80 đã bắt đầu tử vong. Nhiều khu chăm sóc giai đoạn cuối cũng như các nhóm hỗ trợ, các dịch vụ điều dưỡng cấp cứu được mở ra. Những bệnh nhân này diễn biến dần sang giai đoạn AIDS và kết quả là tử vong. Tuy nhiên cũng đã có được những tiến bộ trong lĩnh vực nhiễm trùng cơ hội: co – trimoxazole, pentamidin, gancyclovir, foscanet và fluconzole đã cứu sống bệnh nhân ít nhất là trong một giai đoạn ngắn. Một số bác sỹ bắt đầu mơ đến kiểu “Phòng ngừa mở rộng” nhưng bức tranh toàn cảnh vẫn u ám. Nhiều người còn nhớ không khí ảm đạm, hầu hết ở tâm trạng bi quan ở hội nghị toàn cầu lần thứ 9 về AIDS ở Béc lin tháng 6 năm 1993. Trong khoảng 1989 đến 1994, chưa có thay đổi gì về tỷ lệ tử vong.
Sau đó, vào tháng 9 năm 1995 những kết quả của nghiên cứu Âu – Úc DELTA (Delta 1996) và nghiên cứu của Hoa Kỳ ACTG 175 (Hammer 1996) đã thu hút được sự chú ý. Hiển nhiên rằng phối hợp 2 thuốc nucleosid có hiệu quả hơn hẳn dùng liệu pháp đơn trị. Thực vậy, sự khác biệt về kết cục lâm sàng (AIDS, tử vong) là rất rõ ràng. Cả hai nghiên cứu đã chứng minh rằng việc bắt đầu điều trị ngay bằng hai thứ thuốc nucleoside có tầm quan trọng to lớn, ngược lại hẳn so với việc dùng thuốc “theo thứ tự”.
Điều đó không có nghĩa là chúng ta đã tới đích, nhưng cùng thời gian này, những nghiên cứu đầu tiên về thuốc ức chế protease (PI) – một loại thuốc mới hoàn toàn – đã được tiến hành được vài tháng. Các thuốc PI được phát triển nhờ những hiểu biết về cấu trúc phân tử của HIV và protease. Những giá trị lâm sàng của nó ban đầu còn chưa được chắc chắn. Các dữ liệu sơ bộ cùng với nhiều dư luận đã được lan truyền. Bệnh nhân và bác sỹ đều mong ngóng. Mùa thu năm 1995 đã có một cuộc cạnh tranh mãnh liệt giữa ba công ty: Abbott, Roche và MSD. Các nghiên cứu nhằm cấp phép cho 3 thuốc PI: ritonavir, saquinavir và indinavir được thúc đẩy với một nỗ lực cao độ. Việc giám sát 3 nghiên cứu trên của các công ty khác nhau diễn ra “nóng hổi” hàng tuần ở các trung tâm lâm sàng tham gia nghiên cứu. Trong âm thầm, các hồ sơ từng trường hợp được hoàn chỉnh và hàng ngàn câu hỏi được giải đáp. Tất cả các nỗ lực trên đã dẫn đến con đường nhanh nhất nhằm phê chuẩn thuốc. Từ tháng 12 năm 1995 đến tháng 3 năm 1996 cả ba loại thuốc PI – đầu tiên là saquinavir sau đó là ritonavir và indinavir đã được phê chuẩn cho điều trị HIV.
Rất nhiều bác sỹ (bao gồm cả tác giả cuốn sách này) trong lúc đó cũng không nhận thức được rõ ràng điều gì đang xảy ra trong những tháng này. AIDS vẫn hiện diện như nó đã từng có.
Bệnh nhân vẫn tiếp tục tử vong và có rất ít bệnh nhân được điều trị thỏa đáng bằng phác đồ chuẩn lúc đó – như chỉ có một nhóm nhỏ được tham gia vào các thử nghiệm thuốc ức chế protease. Vẫn còn nguyên những nghi ngờ. Niềm hy vọng đã từng được nhen nhóm nhiều lần trong những năm trước đó do vin vào những phép điều trị thần diệu. Từ tháng giêng năm 1996, một chủ đề khác trở nên rất quan trọng: chăm sóc giảm nhẹ, điều trị CMV, hội chứng suy mòn và kiểm soát đau, thậm chí trợ tịch chủ động.
Vào tháng 2 năm 1996 trong hội thảo lần thứ 3 về Retrovirrus và nhiễm trùng cơ hội (CROI) ở Washington, đã có nhiều người nín thở khi nghe Bill Cameron báo cáo về những dữ liệu đầu tiên của nghiên cứu ABT-247 Study. Thính phòng hầu như yên lặng. Thính giả đã tập trung hoàn toàn khi nghe rằng chỉ cần thêm ritonavir đường uống đã đủ làm tỷ lệ tử vong và chuyển sang giai đoạn AIDS giảm từ 38 % xuống 22 % (Cameron 1998). Đây quả là kết quả gây xúc động mạnh so với bất kỳ những gì đã được báo cáo trước đó!
Nhưng đối với nhiều người, liệu pháp phối hợp được áp dụng từ 1996 trở đi đã là quá muộn. Một số bệnh nhân nặng thành AIDS đã được hồi phục trong những tháng này nhưng vẫn còn rất nhiều bệnh nhân tử vong. Mặc dù tỷ lệ AIDS ở các trung tâm lớn đã được giảm đi một nửa trong giai đoạn 1992-1996 (Brodt 1997), nhưng ở các trung tâm nhỏ ước chừng 1 phần 5 số bệnh nhân đã chết trong năm này.
Tuy vậy, tiềm năng của những thuốc mới đã dần dần được sáng tỏ, và hội nghị AIDS thế giới diễn ra ở Vancouver vào tháng 6 năm 1996 quả là một bữa tiệc lớn của các thuốc PI. Các kênh truyền thông cũng đưa tin rất sâu về một món “AIDS cocktails” mới và cái thuật ngữ kỳ lạ “Liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao” (“highly active antiretroviral therapy” – HAART) đã trở nên phổ biến rộng rãi và không thể sửa đổi được. Các bác sỹ bị lây nhiễm không khí lạc quan và chỉ thấy hạnh phúc quá mức.
Trong thời gian này, David Ho, người được tạp chí Time bình chọn là “Người đàn ông của năm” trong năm 1996, đã làm sáng tỏ điều mà từ trước đến nay còn chưa rõ về động học của HIV bằng một nghiên cứu đột phá (Ho 1995, Perelson 1996). Một năm trước đó Ho đã đề xướng một khẩu hiệu “Đánh mạnh và sớm”, và hầu hết các bác sỹ lúc đó đã gọi ông bằng từ này. Với những hiểu biết mới về tốc độ nhân lên thay thế rất cao của virus và sự phá hủy CD4 nhanh chóng hàng ngày nên đã không còn sự băn khoăn về cái gọi là “pha tiềm tàng” – và cuộc sống không thể thiếu liệu pháp kháng virus. Ở nhiều trung tâm hầu hết các bệnh nhân đã được điều trị bằng HAART. Trong vòng 3 năm từ 1994-1997 tỷ lệ bệnh nhân không được điều trị ở châu Âu giảm từ 37% xuống chỉ còn 9%, trong khi tỷ lệ bệnh nhân được áp dụng HAART tăng từ 2% lên 64%. (Kirk 1998).
Mọi sự có vẻ đều tốt đẹp. Nhóm thuốc thứ ba được giới thiệu vào tháng 6 năm 1996, với sự cấp phép cho nevirapine – thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside. Nelfinavir – một thuốc PI khác cũng đã ra đời. Hầu hết các bệnh nhân đều có vẻ chấp nhận thuốc tốt. 30 viên mỗi ngày ư?. Không thành vấn đề nếu như nó giúp được bệnh nhân. Nhưng vấn đề là nó giúp bệnh nhân ra sao! Số những ca AIDS đã giảm nhanh chóng. Trong vòng 4 năm từ 1994 đến 1998 tỷ lệ lưu hành AIDS ở châu Âu đã giảm từ 30,7 xuống 2,5/100 bệnh nhân-năm – tức là giảm xuống dưới 10 lần. Các bệnh nhiễm trùng cơ hội nặng, đặc biệt là CMV và MAC đã trở nên rất hiếm (Mocroft 2000). Các nhà nhãn khoa HIV đã phải tìm những lãnh địa mới trong công việc. Các thử nghiệm lớn về bệnh nhiễm trùng cơ hội được xây dựng trong chỉ vài tháng trước đó có nguy cơ đổ vỡ vì không còn đủ số lượng bệnh nhân. Những bệnh viện dành riêng cho những bệnh nhân hấp hối, nơi mà đã từng nhận những khoản hiến tặng to lớn đã phải đóng cửa hoặc chuyển hướng hoạt động. Những bệnh nhân đầu tiên đã rời khỏi nơi dành cho người hấp hối và trở về nhà; dịch vụ chăm sóc lưu động dần đóng cửa và khoa điều trị AIDS đã dần dành cho các bệnh nhân bệnh khác.
Trong năm 1997 có một số bệnh nhân đã bắt đầu than phiền về biểu hiện tăng mỡ bụng, nhưng đó chẳng phải là dấu hiệu tốt sau nhiều năm bị suy mòn và được bồi phụ dinh dưỡng hay sao? Không chỉ do viên PI chứa lactose và gelatin mà còn do nồng độ virus máu thấp được suy xét là sẽ làm giảm nhiều sự tiêu thụ năng lượng. Mọi sự có vẻ vậy bởi vì các bệnh nhân đỡ suy nhược hơn nên họ ăn uống tốt hơn. Nhưng có vấn đề đáng băn khoăn là các bệnh nhân này vẫn còn khuôn mặt rất gầy và ngày càng nhiều bệnh nhân kêu ca về áp lực phải uống quá nhiều thuốc.
Vào tháng 6 năm 1997, FDA đưa ra lời cảnh báo về sự gia tăng của bệnh đái đường có liên quan đến dùng các thuốc PI. Vào tháng 2 năm 1998, cuối cùng CROI ở Chicago cũng thu nhận được một điều khẳng định cho các bác sỹ rằng PI không phải là thứ nên được lựa chọn rộng rãi như trước đây vẫn quan niệm. Ngay sau đó đã có một poster vẽ một bức tranh trưng ra một cái bướu trâu và bộ mặt cùng đôi chân gầy gò. Một thuật ngữ mới được đưa ra gây ảnh hưởng tới điều trị retrovirus: loạn dưỡng lipid. Và một kiến thức cũ trong y học đã tỏ ra đúng đắn với HAART: mọi thứ thuốc đều có tác dụng phụ. Căn nguyên gây loạn dưỡng lipid vẫn còn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Sau đó vào đầu năm 1999 có một giả thuyết mới đến từ Hà lan: “độc tính ty thể” (Brinkman 1999). Nó đã trở thành một chủ điểm rộng khắp trong y học HIV hiện nay và chiếm riêng 1 chương trong cuốn sách này.
Giấc mơ về việc điều trị tiệt căn (và hồi phục hoàn toàn) đã từng là niềm hy vọng to lớn trong giai đọan đầu cuối cùng đã bị từ bỏ. Vào năm 1997, các mô hình toán học vẫn dựa trên thời gian virus bị ức chế là khoảng 3 năm. Sau giai đoạn này (theo tiên đoán) có lẽ các tế bào mang virus đã chết hết. Tiệt căn là một từ thần diệu. Tại các cuộc thảo luận kể từ đó, thời hạn 3 năm đã được dần điều chỉnh theo hướng tăng dần lên. Thông thường không dễ để đoán được thiên nhiên, và nhiều nghiên cứu hiện tại đi đến kết luận tỉnh táo rằng: HIV còn tồn tại tiềm tàng ở nhiều tế bào thậm chí sau một thời gian dài bị ức chế. Không ai có thể biết các tế bào mang virus tiềm tàng sống được bao lâu. Và dù rằng chỉ còn một số lượng rất nhỏ thì chúng vẫn có thể làm bệnh bùng phát trở lại ngay khi liệu pháp điều trị bị ngừng lại. Cuối cùng trong hội thảo quốc tế về AIDS ở Barcelona, các chuyên gia đã thừa nhận viễn cảnh ảm đạm của khả năng tiệt căn. Hầu hết các ước lượng gần nhất về thời gian để xóa sạch sự tồn tại các tế bào này là 73,3 năm (Siciliano 2003). Con số đó chứng tỏ: HIV sẽ không thể chữa khỏi được trong thời gian ngắn. Cái hồ chứa tiềm tàng không thể bị loại bỏ một cách đơn giản. Tuy vậy, nếu không nói đến điều trị tiệt căn thì không bao giờ đạt đến đích đó.
Mặc dù 10 năm trước việc kiểm soát HIV suốt đời vẫn là không tưởng thì ngày nay điều đó đã trở thành hiện thực. Tuy nhiên điều này vẫn tạo ra những thử thách lớn cho bệnh nhân và bác sỹ. Ngành công nghiệp dược cũng phải tiếp tục tạo ra các phối hợp thuốc tốt hơn. Sẽ không còn nhiều bệnh nhân có thể uống thuốc vài lần mỗi ngày theo những giờ nhất định trong vòng 30 năm nữa. Nhưng điều đó cũng không cần thiết. Các phác đồ uống ngày 1 lần nay đã có và phác đồ HAART đầy đủ trong chỉ 1 viên Atripla cũng đã thành hiện thực. Các thuốc đối vận CCR5 và thuốc ức chế integrase cũng đang được chế tạo. Chúng có thể sẽ thay thế phác đồ ARV hiện tại. Sự khác biệt sẽ tồn tại ở mỗi ca bệnh. Vào tháng 6/2006, một thuốc đã bị rút khỏi thị trường. Không ai còn cần đến HIVIDTM nữa: độc tính quá nhiều, hiệu lực quá yếu và uống rất khó chịu. Trong 10 năm nữa, điều trị ARV sẽ khác hoàn toàn.
Cùng thời gian này, những hiểu biết về nguy cơ của ARV đã làm thay đổi cách tiếp cận của nhiều bác sỹ về mặt điều trị trong những năm gần đây. Vào năm 2000, nhiều khuyến cáo nghiêm ngặt từ những năm trước đó đã bị thay đổi hoàn toàn. Thay vì “đánh mạnh và sớm” thì bây giờ ta nghe được rằng “đánh HIV mạnh nhưng chỉ khi cần thiết” (Harrington 2000). Câu hỏi đơn giản “khi nào thì bắt đầu” đòi hỏi một sự nhạy cảm lớn.
Mặc dù có sự lo ngại về các tác dụng phụ có thể có nhưng điều quan trọng không được quên là HAART có thể làm những gì. HAART có thể thường xuyên đạt được điều diệu kỳ!
Cryptosporidiosis và Kaposi’s sarcoma biến mất dễ dàng; ngay cả những bệnh tệ hại như PML cũng có thể khỏi hoàn toàn.
Các bác sỹ HIV được khuyên nên giữ một quan điểm thoáng cho những cách tiếp cận mới. Những người này nếu không nỗ lực mở rộng hiểu biết của họ thì sẽ nhanh chóng điều trị bệnh nhân theo cách không hợp lý. Những người gắn kết quá chặt chẽ với y học thực chứng sẽ nhanh chóng bị lỗi thời. Y học HIV không ngừng thay đổi và các hướng dẫn mãi vẫn chỉ là hướng dẫn. Chúng có thể bị lỗi thời ngay sau khi được công bố. Không có quy định nào là cứng nhắc.
HIV là một đối thủ xảo quyệt và nguy hiểm, Thầy thuốc và bệnh nhân phải cùng nhau ngăn chặn nó. Phần sau sẽ mô tả cách làm điều đó như thế nào
