Thuốc ức chế virus HIV xâm nhập (Entry inhibitors)

Thuốc Tân dược

Có 3 bước chủ yếu giúp HIV xâm nhập vào tế bào CD4 :

  1. HIV gắn vào receptor của tế bào CD4,
  1. Gắn với đồng thụ thể, và cuối cùng là:
  1. Hòa nhập virus với tế bào.

Về mặt lý thuyết, mỗi bước nói trên của quá trình HIV xâm nhập đều có thể bị ức chế. Tất cả các nhóm thuốc cụ thể như thuốc ức chế gắn virus, đối kháng coreceptor và ức chế hòa màng hiện nay đều được tóm gọn chung là thuốc ức chế xâm nhập (xem chương sau). Vào năm 2003, T-20 – thuốc đầu tiên của nhóm này đã được cấp phép.

T-20 (Enfurvitide, Fuzeon) là mẫu đầu tiên trong nhóm thuốc ức chế hòa màng. T-20 được cấp phép ở châu Âu và Mỹ từ tháng 5 năm 2003 để điều trị nhiễm HIV-1 ở những bệnh nhân người lớn và trẻ em trên 6 tuổi đã từng điều trị ARV. Nên điều trị bệnh nhân trong khuôn khổ các nghiên cứu lâm sàng để thu lượm được thêm nhiều kinh nghiệm lâm sàng về loại thuốc mới này. Vì thuốc là một peptid tương đối lớn với 36 acid amin, nó cần được chỉ định tiêm dưới da (Xem: Oldfield 2005). Nó gắn với cấu trúc trung gian gp41-protein của HIV, cấu trúc này xuất hiện trong quá trình HIV hợp nhất vào tế bào đích.

Ban đầu các bệnh nhân có HIV đã được dùng T-20 đơn trị đường tiêm tĩnh mạch và tải lượng virus giảm phụ thuộc vào liều dùng, vào khoảng 1.6-2 log (Kilby 1998+2002). Những nghiên cứu đầu tiên về đường tiêm dưới da cũng cho thấy hiệu quả sau 48 tuần; tuy nhiên những bệnh nhân này cũng được uống thêm các thuốc mới khiến đáp ứng tốt hơn (Lalezari 2000 + 2002).

Hai nghiên cứu pha III đã dẫn tới việc cấp phép cho T-20. TORO 1 (“T-20 versus Optimized Regimen Only”) đã thu nhận 491 bệnh nhân có tiền sử điều trị nhiều thuốc ở nhiều nơi thuộc Bắc Mỹ và Nam Mỹ, phần lớn đều có virus đa kháng. Trong nghiên cứu TORO 2, 504 bệnh nhân ở châu Âu và Úc được thu nhận. Trong cả hai nghiên cứu các bệnh nhân đều được điều trị công thức HAART tối ưu, một số được dùng 90 mg T-20 tiêm dưới da ngày 2 lần, số khác không được dùng (Lalezari 2003, Lazzarin 2003).

Trong nghiên cứu TORO-1, nhóm dùng T- 20 thì mức giảm tải lượng virus sau 48 tuần là 0.94 logs; trong nghiên cứu TORO-2 thì mức giảm là 0.78 logs (Nelson 2005). Kết quả còn tốt hơn khi T-20 được phối hợp với các thuốc PI mới là darunavir và tipranavir. Trong các nghiên cứu RESIST và POWER, tỷ lệ đáp ứng với các thuốc đó tăng lên đáng kể khi có T-20 (Youle 2006). Tuy nhiên điều này không đúng trong nghiên cứu MOTIVATE với thuốc ức chế đồng thụ thể maraviroc (Nelson 2007, Lalezari 2007).

Sự thành công của liệu pháp T-20 cần phải theo dõi từ rất sớm. Bệnh nhân nếu không giảm tải lượng virus ít nhất 1 log sau 8-12 tuần sẽ ít có được lợi ích từ T-20 (Raffi 2006), và có thể từ bỏ việc tiêm ngày 2 lần. Cũng không khuyến cáo tiêm liều gấp đôi T-20 ngày 1 lần: mặc dù dùng liều 1 x 180 mg là tương đương về sinh học với liều chuẩn 2 x 90mg (theo dõi bằng AUC), các nghiên cứu hiện nay chỉ ra rằng liều đơn 180mg có xu hướng giảm tải lượng virus kém hơn bởi nồng độ tối thiểu trong huyết tương kém hơn (Thompson 2006).

Có một sự cố được phát hiện trong nghiên cứu TORO, đó là sự gia tăng tỷ lệ về bệnh lý hạch và viêm phổi vi khuẩn khi điều trị T-20 (6.7 so với 0.6/100 bệnh nhân năm) (Trottier 2005). Nhiễm khuẩn huyết cũng xảy ra nhiều hơn khi dùng T-20, nhưng sự khác biệt không rõ ràng. Căng nguyên làm tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn vẫn còn chưa sáng tỏ, nhưng người ta nghi ngờ do T-20 gắn vào bạch cầu hạt. Tác dụng phụ là có tồn tại và gần như khó tránh khỏi (98 % trong nghiên cứu TORO 1/2), và phản ứng da nặng tại nơi tiêm đôi khi xảy ra. Biến chứng này có thể  rất đau và thường phải ngừng điều trị: 4.4% số ca trong nghiên cứu TORO. Với kinh nghiệm điều trị hàng ngày của chúng tôi thì tỷ lệ phải ngừng điều trị do tác dụng phụ ở da còn cao hơn. Sau một thời gian nhất định, nhiều bệnh nhân từ chối tiếp tục điều trị T-20 hoặc   phải bắt đầu liệu trình điều trị ngắt đoạn. Các phản ứng tại chỗ (xem mục “Tác dụng phụ”) có thể giảm bớt nhờ sử dụng bơm sinh học mà nhờ đó T-20 được ép qua da (Harris 2006).

Các đột biến dẫn đến kháng T-20 xảy ra khá nhanh và thường gây giảm sức sống của virus. (Lu 2002, Menzo 2004). Ái tính thụ thể của virus có vẻ ít ý nghĩa như quan niệm ban đầu. Có nhiều thay đổi hơn ở chuỗi trình tự ngắn của gen gp41 làm giảm tính nhạy cảm với T-20; và điều này chỉ cần một vị trí đột biến (Mink 2005, Melby 2006).

Tuy nhiên những virus kháng với HAART quy chuẩn (NRTI, NNRTI, PI) thì đều nhạy (Greenberg 2003). Bởi vì T-20 là một peptid lớn nên nó tạo ra kháng thể. Tuy vậy điều này không làm giảm hiệu lực của thuốc (Walmsley 2003). Thực tế trong nghiên cứu TDM thấy có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể và cũng rất hay đo thấy nồng độ rất thấp của thuốc trong huyết tương (Stocker 2006).

Tóm lại, nếu bệnh nhân có thể kiểm soát tốt tải lượng virus hoặc vẫn còn có lựa chọn dùng HAART “cổ điển” thì không khuyến cáo dùng T-20. Với điều trị cứu cánh thì thuốc này vẫn còn giá trị. Có thể cân nhắc dùng thuốc để tăng cường cho HAART và làm loại bỏ nguồn virus tiềm tàng (Lehrmann 2005, Molby 2006).  Giá thành vẫn là một điểm yếu của T-20.

Công ty dược thì tuyên bố: đây là loại thuốc phức tạp nhất mà họ từng sản xuất, khiến giá thành của HAART tăng gấp đôi. Điều này có vẻ khó thay đổi được ngay cả khi có sự cải tiến trong công thức thuốc – công ty sản xuất đang tìm cách cải tiến dạng trình bày của T-20 để có thể dùng với liều hàng tuần.

Hỏi đáp - bình luận