Cùng với thụ thể CD4, HIV cần phải có thêm các đồng thụ thể để xâm nhập vào tế bào đích. Hai loại đồng thụ thể quan trọng nhất là CXCR4 và CCR5 được phát hiện ra từ giữa thập kỷ 90. Có khoảng trên 200 thụ thể loại này, chúng được đặt tên theo các chemokin tự nhiên thường gắn với chúng. Danh pháp của chúng căn cứ vào giải mã trình tự amino acid. Thụ thể CCR5 là “CC-chemokine” MIP và RANTES, với thụ thể CXCR4 thì là “CXC-chemokine” SDF-1.
Các biến chủng HIV khác nhau sẽ sử dụng receptor CCR5 hoặc CXCR4 để xâm nhập vào tế bào đích. Dựa theo ái tính với các receptor, HIV được đặt tên là R5 nếu nó dùng coreceptor CCR5 trong khi những virus có ái tính với CXCR4 thì được đặt tên là virus X4. Virus R5 chủ yếu gây nhiễm đại thực bào (trước gọi là virus “M-trope” ); virus X4 chủ yếu gây nhiễm tế bào T (trước đây gọi là virus “T-trope”). Các virus “ái tính kép” có thể sử dụng cả hai thụ thể và còn có hỗn hợp các virus R5 và X4. Ở hầu hết bệnh nhân, virus R5 tìm thấy trong giai đoạn sớm của bệnh; virus X4 có độc lực cao hơn và có khả năng gây nhiễm nhiều loại tế bào và ở giai đoạn bệnh muộn hơn. Sự thay đổi ái tính của virus thường xảy ra như một hậu quả của quá trình tiến triển bệnh (Connor 1997, Scarkatti 1997). Hiện vẫn còn chưa rõ vì sao điều này xảy ra sau một số năm nhiễm bệnh mặc dù sự thay đổi ái lực chỉ cần vài đột biến nhỏ. Có lẽ là virus R5 nhìn chung là kém thích nghi hơn xét về loại tế bào và bởi vậy hệ thống miễn dịch của cơ thể nhận biết khó khăn hơn. Virus X4 có tính thích nghi cao hơn hẳn bởi lẽ mức glycosyl hóa của chúng thấp, nhưng khả năng kích thích miễn dịch cao hơn. Chúng dễ bị trung hòa bởi hệ thống miễn dịch hơn và bởi thế chúng chỉ trở nên lộ mặt khi có sự suy giảm miễn dịch rõ ràng.
Trong những nghiên cứu thuần tập lớn, khoảng 80 % của tất cả các virus bộc lộ ái lực với CCR5 (tức là virus R5 ). Ái lực với các receptor liên quan chặt chẽ với giai đoạn của bệnh. Nếu CD4 càng cao và tải lượng virus càng thấp thì càng hiện diện virus R5 nhiều hơn (Moyle 2005, Brumme 2005). Ngược lại, virus X4 hầu như chỉ tìm thấy ở những trường hợp bệnh nhân trong giai đoạn nặng của bệnh: khi CD4 > 500/µl, người ta chỉ thấy trong 6 % trường hợp; với T- CD4< 25 TB/µl, thấy ở 50 % số bệnh nhân (Brumme 2005). X4 cũng có nhiều hơn ở bệnh nhân đã từng điều trị (Demarest 2004). Hơn nữa, virus X4 hầu như xuất hiện trong quần thể có cả X4 và R5, còn trường hợp có chỉ riêng X4 là rất hiếm.
Thuốc đối kháng CCR5 và CXCR4 có thể được phân biệt nhờ vào tính đặc hiệu. Nó phong tỏa từng coreceptor tương ứng tương tự như các chemokine tự nhiên mà nó có tương đồng một phần về mặt hóa học. Sự phát triển các thuốc đối kháng CCR5 (một số trong đó có đuôi “-viroc” trong tên của chúng) đạt nhiều thành tựu hơn so với các thuốc đối kháng CXCR4. Lý do chủ yếu là việc phong tỏa các receptor CCR5 ít gây hậu quả về lâm sàng hơn (ít nhất là về mặt lý thuyết). Đặc biệt là các trường hợp thiếu hụt receptor CCR5 bẩm sinh vẫn khỏe mạnh. Với CXCR4 thì điều này là không chắc chắn. Tình trạng thiếu hụt CXCR4 bẩm sinh mà vẫn vô hại ở người chưa từng được biết đến, còn theo các thử nghiệm trên súc vật, việc phong tỏa CXCR4 lâu dài đã gây các hậu quả lâm sàng.
Trong quá trình chế tạo thuốc đối kháng CCR5, phải vượt qua một số trở ngại. Theo lẽ thường, càng học được nhiều thứ từ nhóm thuốc này thì càng có nhiều câu hỏi xuất hiện. Những câu hỏi quan trọng nhất là:
Liệu thuốc đối kháng R5 có gây độc tính với gan? Vào tháng 10 năm 2005, aplaviroc – một loại đối kháng R5 – đã phải ngừng chế tạo bởi một số bệnh nhân xuất hiện nhiễm độc gan trầm trọng (Steel 2005). Từ đó, tất cả các thuốc đối kháng CCR5 đã bị đặt dưới chế độ theo dõi nghiêm ngặt về các độc tính với gan. Tiếp đó không có một dữ liệu tiêu cực nào được báo cáo với vicriviroc, nhưng đến tháng 11 năm 2005 Pfizer lại thông báo 1 ca suy gan sau đó phải thay gan ở bệnh nhân điều trị maraviroc. Tuy vậy bệnh nhân này đến từ Thái Lan và cũng được dùng thuốc có thể gây suy gan isoniazid trước đó và toàn bộ quá trình theo dõi tại bệnh viện của bệnh nhân này có nhiều điểm rất đáng ngờ. Tạm thời kết quả là: chưa có bằng chứng rõ ràng rằng thuốc đối kháng CCR5 gây nhiễm độc gan, nhưng sự đề phòng là cần thiết.
Bệnh nhân nào sẽ thích hợp để uống thuốc đối kháng CCR5 ? Ban đầu có vẻ như chỉ những bệnh nhân mang virus có ái lực với R5 mới thích hợp. Mặc dù những nghiên cứu trước đây cho rằng tỷ lệ virus có ái lực với X4 là khoảng 20% trong tổng số (Brumme 2005, Moyle 2005), nhưng có vẻ những bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn nặng và đã điều trị nhiều trước đó khó có được ích lợi thực sự từ thuốc này. Nghiên cứu Phase IIb ACTG 5211 về vicriviroc ở 368 bệnh nhân đã có điều trị ARV trước đó thấy chỉ 48 % bệnh nhân mang virus có ái tính cao với R5, 48 % bệnh nhân có cả X4 và R5, và 4 % mang virus có ái tính cao với X4 (Wilkin 2006). Điều đó có nghĩa là thuốc đối kháng CCR5 không phù hợp cho trường hợp điều trị cứu cánh ở nhiều bệnh nhân. Vai trò của chúng có lẽ là thay thế ARV truyền thống nếu muốn giảm độc tính ty thể?
Liệu sự chuyển đổi sang X4 có gây hại cho bệnh nhân? Chúng ta đã biết rằng virus X4 đi kèm với việc sụt giảm mau chóng số lượng CD4 và sự tiến triển của bệnh (Connor 2997, Scarkatti 1997). Khi điều trị thuốc đối kháng R5, sự chuyển đổi sang X4 là dễ hiểu do áp lực chọn lọc và điều này đã được chứng minh ở một số bệnh nhân. Mặc dù nhiều nghiên cứu cây di truyền đã chứng minh rằng virus ái tính với X4 được bộc lộ ra sau liệu trình điều trị bằng thuốc đối kháng CCR5 là do chúng được lựa chọn ra từ ổ chứa tiềm tàng chứ không phải là do sự dịch chuyển receptor (Westby 2006), mức độ ảnh hưởng của việc chọn lọc X4 đối với bệnh nhân hiện còn chưa sáng tỏ. Một nghiên cứu mới đây đã được công bố, trong đó bệnh nhân mang hỗn hợp R5/X4 được điều trị bằng maraviroc. Sau 24 tuần, CD4 tăng lên rõ so với nhóm giả dược (Mayer 2006) – tiến triển nặng của HIV khi điều trị thuốc đối kháng R5 có vẻ ít xảy ra trong thời gian ngắn.
Thuốc đối kháng CCR5 còn gây hậu quả gì nữa? Bệnh nhân có thiếu hụt coreceptor bẩm sinh vẫn có thể khỏe mạnh. Tuy nhiên điều đáng lo là phong tỏa các receptor này có thể gây các hiệu ứng tiêu cực. Hơn nữa tổng hợp các tác động trên những receptor này có thể gây ra phản ứng tự miễn. Cho đến bây giờ cả hai vấn đề này đều chưa thấy xuất hiện ở mô hình thí nghiệm trên khỉ (Peters 2005). Khi phân tích kết quả của các nghiên cứu pha I và II đã hoàn thành về maraviroc, không thấy có tác dụng bất lợi nào trên chức năng miễn dịch (Ayoub 2007). Ngược lại, các thông báo về các ung thư (đặc biệt là u lympho ác tính) trong một nghiên cứu về vicriviroc lại gây ra cảm giác bất an (Gulick 2006). Chưa có giải thích thích đáng cho trường hợp này vì các bệnh nhân HIV không có thụ thể R5 bẩm sinh rất hiếm mắc u lympho (Rabkin 1999). Đồng thời kết quả này cũng chưa gặp ở các nghiên cứu khác
Có cần xác định chủng ái lực ở mỗi bệnh nhân trước khi tiến hành điều trị? Vấn đề quan trọng là xác định chủng ái lực của virus như thế nào. Cho dù việc dùng thuốc đối kháng R5 có vẻ không gây tác hại ngay cả khi có hỗn hợp X4/R5 (xem trên), vẫn cần xét nghiệm trước điều trị để đánh giá liệu dùng thuốc kháng R5 có hợp lý hay không. Chỉ có một vài phòng xét nghiệm có thể thực hiện xét nghiệm xác định ái tính bởi xét nghiệm này rất phức tạp và đòi hỏi tế bào sống. Do đó, người ta đang cố gắng xác định ái tính bằng di truyền, và có thể thiết kế các xét nghiệm đơn giản và nhanh hơn. Nghiên cứu hiện nay đang tập trung vào vòng V3 của protein vỏ gp120, do HIV gắn với vùng này trên đồng thụ thể (Jensen 2003, Briz 2006). Tuy nhiên, ái tính không chỉ được xác định đơn thuần bằng vòng V3 – virus có các vòng V3 giống hệt nhau vẫn có thể mang ái tính khác nhau (Huang 2006). Điều này có nghĩa là sẽ phải đợi một thời gian mới có được một xét nghiệm ái tính đơn giản. Cũng còn chưa rõ liệu ai sẽ chi trả cho xét nghiệm này trước khi điều trị bằng thuốc kháng R5. Bảo hiểm y tế sẽ không đảm bảo chi trả, và có lẽ sẽ phải là trách nhiệm của nhà sản xuất thuốc.
Vấn đề kháng thuốc? Bởi vì các thuốc đối kháng đồng thụ thể gắn tương tự nhau vào các thụ thể, nên về mặt lý thuyết là có nguy cơ dễ dàng kháng chéo. Dù rằng theo một số nghiên cứu in vitro thì vấn đề này là có (Mosley 2006, Westby 2006), vẫn chưa có các bằng chứng in vivo. Cũng có khả năng các thuốc có tác động hợp đồng như một nghiên cứu gần đây đã cho kết quả (Murga 2006). Phối hợp các thuốc đối kháng R5 là hoàn toàn có thể về mặt lý thuyết. Cơ chế gây kháng thuốc vẫn chưa được xác định rõ và xét nghiệm kháng thuốc vẫn là một vấn đề (Pugach 2006). Tuy nhiên, kháng thuốc không có nghĩa là có sự chuyển đổi từ R5 sang X4. Virus có thể kháng thuốc đối kháng R5 nhưng vẫn mang ái tính R5.
Maraviroc (UK 427,857, Celsentri™, Selzentry™) của Pfizer là thuốc hứa hẹn nhất trong số những thuốc đối kháng R5. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù kép, 63 bệnh nhân mang virus ái tính R5 được nhận các liều maraviroc khác nhau. Sau 10-15 ngày thì tải lượng virus giảm đi 1,6 log ở nhóm bệnh nhân được dùng liều 100 mg x 2 lần/ngày (Fätkenheuer 2005). Ba nghiên cứu pha II/III lớn tiến hành trên virus R5 đang được tiến hành ở bệnh nhân chưa từng điều trị (nghiên cứu 1026) cũng như bệnh nhân đã từng điều trị ARV kháng cả 3 nhóm (MOTIVATE-1 và 2). Trong nhóm điều trị maraviroc của các nghiên cứu MOTIVATE, VL thấp hơn 1 log so với giả dược sau 24 tuần (cả hai nhóm đều được dùng ARV tối ưu). Trong nhóm điều trị maraviroc liều ngày 2 lần, 45% bệnh nhân đạt được VL dưới 50 bản sao/ml so với 23% ở nhóm giả dược (Nelson 2007, Lalezari 2007). Đối với các bệnh nhân không có thuốc nào còn hiệu lực trong phác đồ nền (theo xét nghiệm gen kháng thuốc), 41% đạt VL dưới 400 bản sao/ml so với 6% ở nhóm giả dược (FDA Briefing Document Maraviroc).
Tác động của thuốc ra sao với chủng virus không phải R5? Trong một nghiên cứu pha II ngẫu nhiên mù đôi nhỏ trên 113 bệnh nhân đã từng điều trị nhiều thuốc và mang virus X4, không thấy có khác biệt rõ rệt về lượng giảm VL. Nhưng điều đáng ngạc nhiên là CD4 tăng rõ (Mayer 2006). Trong nghiên cứu 1026, 917 bệnh nhân chưa từng điều trị đã được nhận AZT+3TC kèm theo efavirenz, maraviroc 300 mg ngày 2 lần hoặc 300 mg ngày 1 lần. Đầu năm 2006, nhóm maraviroc ngày 1 lần đã bị ngừng lại do hiệu quả kém hơn so với nhóm efavirenz. Nhóm maraviroc ngày 2 lần vẫn được tiếp tục và kết quả sẽ được công bố khoảng giữa năm 2007.
Dữ liệu kháng thuốc đầu tiên cũng đã được công bố: đột biến ở codon A316T và I323V ở vòng V3 của protein vỏ cùng nhau gây kháng maraviroc (Mosley 2006).
Cần lưu ý tương tác thuốc khi kê đơn. Maraviroc bản thân nó không ảnh hưởng tới nồng độ các thuốc khác nhưng lại chịu ảnh hưởng của các PI (trừ tipranavir/r) và efavirenz, tương tự như các dẫn chất CYP3A4. Liều maraviroc phải được giảm một nửa khi dùng cùng với PI (trừ tipranavir) và tăng gấp đôi khi dùng cùng efavirenz (nếu không thêm PI nào khác) (Abel 2005, Abel 2006).
Khả năng dung nạp thuốc trong các nghiên cứu trên là tuyệt vời khi so với giả dược. Tác dụng phụ đặc hiệu duy nhất là giảm huyết áp tư thế đứng, tuy nhiên rất hiếm xảy ra với liều thông thường.
Maraviroc là một thuốc rất tốt cho bệnh nhân mang virus R5 đã kháng các ARV khác và có thể giúp giảm độc tính của HAART. Dữ liệu trên bệnh nhân chưa từng điều trị sẽ sớm được công bố. Chương trình tiếp cận mở rộng ở 30 quốc gia đã bắt đầu tháng 5/2007 và thuốc sẽ sớm được cấp phép.
Vicriviroc (SCH-D, or 417690) là một thuốc đối kháng CCR5 của Schering-Plough, có độ khả dụng sinh học cao khi dùng đường uống. Nó có ái tính với CCR5 coreceptor cao hơn nhiều so với tiền chất của nó là SCH-C (Stritzki 2005). Vicriviroc đang trong giai đoạn nghiên cứu pha II. Trong nghiên cứu pha I, liều dùng cao nhất là 50mg mỗi ngày làm giảm tải lượng virus trung bình xuống 1,62 log (Schürmann 2004). Chất này cùng được dung nạp tốt. Không thấy tác dụng phụ gây loạn nhịp tim (QT kéo dài) là một tác dụng phụ đã gặp với tiền chất của nó là SCH-C (Sansone 2005). Dữ liệu từ nghiên cứu pha II trên những bệnh nhân chưa từng được điều trị ARV đã đưa ra những hồ nghi về tác động lâu dài của vicriviroc (Greaves 2006). Trong thử nghiệm này, vicriviroc với những liều khác nhau được so sánh với efavirenz (tất cả các bệnh nhân nghiên cứu vẫn được dùng đồng thời AZT và 3TC). Sau một giai đoạn theo dõi trung bình là 32 tuần, nghiên cứu đã bị ngừng sớm vì tỷ lệ điều trị thất bại (> 50 bản sao/ml) của nhóm nghiên cứu sau liệu trình là 8 % đối với efavirenz, và 57 % đối với nhóm dùng 25 mg vicriviroc, và 45 % ở nhóm dùng 50 mg vicriviroc, và 22 % ở nhóm dùng 75 mg vicriviroc. Theo dõi thấy rằng tỷ lệ điều trị thất bại ở nhóm dùng liều cao hơn thì giảm đi một cách tương ứng, điều này dẫn đến hy vọng rằng thất bại điều trị phụ thuộc liều dùng. Nghiên cứu ACTG 5211 trên những bệnh nhân đã từng được điều trị ARV ủng hộ giả thuyết này (Gulick 2006). Sau 24 tuần dùng vicriviroc với liều 5, 10, và 15 mg (có tăng cường bằng ritonavir), VL giảm đáng kể tới 1 log so với nhóm giả dược. Kết quả này cho thấy vicriviroc có lẽ phải được tăng cường bẳng ritonavir. Tuy nhiên có 4/118 bệnh nhân mắc u lympho, một tỷ lệ không bình thường ngay cả ở nhóm bệnh nhân giai đoạn muộn này. Từ đó cũng chưa có thêm ca ung thư mới nào nên vicriviroc vẫn đang được tiếp tục.
TAK-652 là thuốc đối kháng CCR5 của công ty Nhật Takeda. Nó hấp thu tốt qua đường tiêu hóa (Baba 2005). Trên in vitro nó có tác dụng đồng vận với T-20 (Tremblay 2005). Các kết quả từ phòng xét nghiệm cho thấy để kháng hoàn toàn thuốc này phải có vài đột biến cùng lúc ở vòng V3 và gen env. Ái tính không thay đổi khi có đột biến (Baba 2006).
INCB9471 cũng là một thuốc đối kháng R5 dùng đường uống của công ty Incyte. Thử nghiệm pha I trên người khỏe mạnh đã được thực hiện vào năm 2006. Kết quả chưa được công bố và những nghiên cứu đầu tiên trên bệnh nhân HIV đã được tiến hành cuối năm 2006.
Pro-140 là thuốc đối kháng CCR5 của Progenics, tác động như một kháng thể đơn dòng (Trkola 2001). Nó không phải là một dẫn chất chemokine như maraviroc và vicriviroc và thậm chí còn có tác dụng hiệp đồng với các thuốc đó (Murga 2006). Pro-140 phải dùng đường tĩnh mạch. Nghiên cứu trên động vật (mô hình tác động trên chuột SCID) thấy dùng liều đơn thuốc này đem lại tác dụng giảm tải lượng virus, tác dụng này phụ thuộc vào liều dùng và không có bằng chứng về hiện tượng bùng phát lại (rebound) sau điều trị (Franti 2002). Chức năng bình thường của CCR5 có vẻ như không bị rối loạn, ít nhất là tại các liều đủ để ức chế virus nhân bản (Gardner 2003). Những dữ liệu lâm sàng đầu tiên trên 20 người tình nguyện khỏe mạnh được dùng 1 liều duy nhất tiêm tĩnh mạch đã được công bố vào mùa hè năm 2005 cho thấy kháng thể này dung nạp tốt và nồng độ đo được phụ thuốc vào liều dùng (Olson 2005). Tác dụng kéo dài của pro-140 là đáng kinh ngạc. Ở một số ca, receptor CCR5 bị phong bế trong hơn 60 ngày. Cho dù dung nạp tốt, nhà sản xuất vẫn quyết định theo dõi những người tham gia thử nghiệm lâu hơn so với kế hoạch ban đầu (Olson 2006). Vào tháng 12/2006, một nghiên cứu trên 39 bệnh nhân HIV với liều duy nhất 0.5, 2 hoặc 5 mg/kg đã được tiến hành và kết quả sẽ sớm được công bố.
CCR5mAb004 của Human Genome Sciences cũng là một kháng thể đơn dòng đang trong nghiên cứu pha I. Hàng rào kháng thuốc rất cao in vitro (Giguel 2006).
Aprepitant (Emend™) là một chất đối vận thụ thể neurokine-1 được cấp phép điều trị chống nôn trong hóa trị liệu. Thuốc có tác dụng rõ rệt trên virus R5 bằng cách điều hòa ngược thụ thể CCR5. Các dữ kiện trong phòng xét nghiệm cho thấy tác động lên khả năng nhân bản của HIV rất rõ rệt và phụ thuộc liều (Wang 2006).
AMD 11070 là thuốc đối kháng CXCR4 của AnorMED. Trong 2 nghiên cứu thử nghiệm (Moyle 2007, Saag 2007), hiệu quả trên bệnh nhân mang chủng virus hỗn hợp đã được chứng minh. Sau 10 ngày đơn trị, VL giảm ít nhất 1 log ở tương ứng 4/9 và 3/6 bệnh nhân. Tuy nhiên thuốc đã bị ngừng chế tạo do độc gan. Vị trí gắn với thụ thể X4 khác với vị trí của tiền chất AMD 3100 khiến chúng ta có thể hy vọng vẫn chế tạo được các thuốc kháng X4 mới, hiệu quả và ít độc gan hơn (Wong 2007), AMD 11070 ít nhất cũng là một sự khởi đầu.
KRH-3955 và KRH-3140 là 2 loại thuốc đối kháng CXCR4 có thể hiện tác dụng, ít nhất là trên chuột (Tanaka 2006).
