Lựa chọn “trụ cột” NRTI trong điều trị HIV

0

Cho đến tận bây giờ tất cả các công thức HAART đều có 2 loại nucleoside hay nucleotide đóng vai trò trụ cột (“nuke backbone”). Cùng với những hiểu biết về tác dụng gây độc ty thể của một số nucleoside thì quan điểm này đang được nhiều chuyên gia đặt dấu hỏi. Tuy nhiên các dữ liệu về dùng các kết hợp không chứa NRTI (xem “Phác đồ không NRTI”) vẫn còn rất sơ sài, vì thế hiện vẫn chưa có các khuyến cáo rộng rãi cho các chiến lược này.

Các thuốc nucleoside “trụ cột” trước đây thường có một dẫn chất thymidin, AZT hoặc d4T. Tuy nhiên do độc tính của cả 2 chất cũng như các vấn đề về kháng thuốc khó giải quyết đi đôi với các thất bại điều trị (xem chương “Kháng thuốc”), người ta có xu hướng chuyển sang các phác đồ không có dẫn chất thymidin. Các công thức phối hợp quan trọng nhất là TDF+3TC, TDF+FTC, và ABC+3TC. Các phối hợp này có lợi điểm là có thể chỉ định dùng ngày một lần và TDF+FTC hoặc ABC+3TC có thể uống chỉ một viên mỗi ngày. Chúng đã thay thế AZT+3TC.

TDF+3TC/FTC

Những dữ liệu tốt về điều trị bằng phác đồ chứa tenofovir (Molina 2004) đặc biệt khi phối hợp với efavirenz. Nghiên cứu Gilead 903 thấy dạng phối hợp TDF+3TC không chỉ có hiệu lực về virus học ngang bằng với d4T+3TC mà còn có khả năng dung nạp tốt hơn (Gallant 2004).

Kể từ khi FTC được giới thiệu ra thị trường dưới dạng viên phối hợp Truvada™ vào tháng 8/2004, tenofovir được dùng với FTC nhiều hơn so với 3TC. TDF+FTC là phối hợp phổ biến nhất trong các nghiên cứu pha III/IV. Nghiên cứu Gilead 934 (Gallant 2006) trên 509 bệnh nhân chưa từng điều trị, TDF+FTC được so sánh với AZT+3TC (đều phối hợp với  efavirenz). Sau 48 tuần điều trị, số bệnh nhân đạt mức giảm virus xuống dưới 50 bản sao/ml cao hơn ở nhánh TDF+FTC (80% so với 70 %). Sự khác biệt có lẽ là do dung nạp với AZT+3TC kém hơn với tỷ lệ bệnh nhân phải ngừng điều trị cao hơn (9% so với 4 %). Thất bại về virus học và đột biến kháng thuốc tương đương giữa hai nhóm và đều ở mức độ hiếm xảy ra. Sau 96 tuần, không thấy có thêm sự khác biệt rõ rệt nào nữa, cho dù biểu hiện teo mỡ hiếm hơn ở nhánh TDF+FTC (Pozniak 2006). Trong tương lai, TDF sẽ ngày càng được dùng phổ biến hơn nếu không có các tai biến bất ngờ xảy ra có liên quan đến độc tính với thận.

ABC+3TC

ABC+3TC là một lựa chọn ban đầu khác ngoài AZT+3TC, có thể ở dưới dạng thuốc kết hợp là Kivexa™ hoặc Epzicom™. Nghiên cứu ngẫu nhiên mù kép CNA30024 cho thấy ABC+3TC không thua kém Combivir™ (DeJesus 2004). Thậm chí phối hợp này còn làm tăng CD4+ T nhiều hơn, dù rằng nó gây dị ứng nhiều hơn (9 so với 3 %) (DeJesus 2004). Các nghiên cứu ZODIAC cũng chứng minh hiệu lực tốt của ABC+3TC và efavirenz (Moyle 2004). Trong nghiên cứu ABCDE, ABC+3TC có hiệu lực như d4T+3TC, nhưng ít độc tính hơn (Podzamczer 2006).

Cho tới nay chưa có nghiên cứu so sánh với TDF+FTC. Một lưu ý quan trọng là ABC+3TC có thời gian bán hủy ngắn hơn TDF+FTC. Hiện còn chưa rõ liệu điều này có nghĩa rằng ABC+3TC kém phù hợp hơn trong trường hợp bệnh nhân uống thuốc không đều đặn, và kháng thuốc cũng dễ xảy ra hơn.

Mặt khác lợi thế của ABC+3TC so với TDF+FTC là vị trí đột biến L74V thường xảy ra cùng với đột biến M184V và điều đó sẽ đi cùng với việc ít xảy ra kháng chéo hơn so với đột biến K65R.

Một trong số những bất lợi khi dùng phối hợp cùng với NNRTI là những nguy cơ xảy ra dị ứng cao của cả abacavir và NNRTI, làm cho rất khó xác định ban do NNRTI hay do dị ứng acabavir. Bởi vậy, chúng tôi không khuyến cáo dùng chúng cùng lúc bởi có thể làm hạn chế các lựa chọn trong tương lai.

Cũng cần ghi nhớ rằng hầu hết các nghiên cứu được trích dẫn ở đây đều nghiên cứu về phác đồ bậc 1. Trong việc điều trị bệnh nhân theo kinh nghiệm sẽ cần có rất nhiều điều chỉnh đặc biệt cho phù hợp với từng bệnh nhân ví dụ như theo kết quả của sự kháng thuốc hoặc của bệnh nhân có khả năng chịu đựng được thuốc hay không. Tuy vậy các phối hợp bất lợi nêu ở dưới đây vẫn nên được tránh nếu có thể.

AZT+3TC

Trong nhiều hướng dẫn quốc tế, AZT+3TC vẫn còn được coi là phác đồ “trụ cột” chuẩn cho lựa chọn phác đồ bậc 1. Người ta đã có nhiều kinh nghiệm về phác đồ phối hợp này hơn các dạng khác. Về mặt kháng thuốc phác đồ này có nhiều điểm thuận lợi vì đột biến ở vị trí M184V thường xảy ra khi điều trị bằng 3TC lại làm tăng nhạy cảm với AZT. AZT+3TC thường được dùng dưới dạng Combivir™. Mặc dù trong nghiên cứu để cấp phép cho Combivir™ đã chỉ ra rằng không có độc tính đặc biệt nào (Eron 2000), nhưng theo kinh nghiệm của chúng tôi liều 300 mg AZT trong Combivir™ là quá cao so với một số bệnh nhân (ví dụ phụ nữ có thai) và có thể dẫn đến thiếu máu. Ở những ca này tốt hơn hết là thử dùng dạng AZT và 3TC dạng viên rời nhau và liều AZT có thể giảm xuống 250mg.

Về hiệu lực, AZT+3TC có thể coi là tương đương với dạng phối hợp d4T+3TC (Foudraine 1998, Eron 2000, Squires 2000), hoặc AZT+FTC (Benson 2004). Nghiên cứu ACTG 384 cũng chỉ ra rằng AZT+3TC ưu việt hơn hẳn so với d4T+ddI (Robbins 2003, Shafer 2003), càng khẳng định vai trò của phối hợp này trong phác đồ chuẩn.  Tuy nhiên, tỷ lệ teo mỡ thấp hơn lúc ban đầu (Molina 1999) thực sự cuối cùng vẫn xảy ra nhưng chậm hơn so với  d4T+ddI. Nghiên cứu Gilead 934 thấy AZT+3TC kém hiệu lực (kém khả năng dung nạp) hơn so với TDF+FTC (Gallant 2006, Pozniak 2006). Khác với ABC+3TC, phục hồi miễn dịch tỏ ra kém hơn (DeJesus 2004).

Các “trụ cột” không tốt hoặc không được khuyến cáo

Gần như hầu hết các hướng dẫn điều trị hiện nay đều khuyến cáo rõ nên tránh dạng phối hợp d4T+ddI thường dùng trước đây. Chúng gây ngộ độc ty thể quá nhiều và hoạt tính kém hơn  so với AZT+3TC (Robbins 2003). Trong trường hợp điều trị thất bại thì thường có các đột biến thymydin (thymidine analog mutations – TAMs), đột biến này làm hạn chế các lựa chọn điều trị trong tương lai. Nhìn nhận trong phạm vi các lựa chọn thuốc có thể đối với các thuốc nucleoside hiện nay thì ddI+d4T không còn là lựa chọn phù hợp cho công thức bậc 1.

d4T+3TC là một phối hợp khác đã được khuyến cáo chỉ áp dụng cho phác đồ bậc 1 trong một số trường hợp nhất định. Mặc dù là thuốc dễ dung nạp nhưng d4T thường gây độc khi dùng kéo dài. Những nghiên cứu như ABCDE hay 903 đã chỉ ra rằng d4T+3TC gây loạn dưỡng lipid nhiều hơn ABC+3TC hay TDF+3TC (Podzamczer 2006, Gallant 2004). Hiện nay chúng tôi chỉ dùng phối hợp này khi mà cả AZT và tenofovir đều không thể dùng được vì các bệnh lý song hành khác, ví dụ bệnh thận hoặc bệnh nhân thiếu máu, bệnh nhân mà hội chứng quá mẫn khó kiểm soát (nhiễm khuẩn kèm theo, dung nạp kém). Nếu đã bắt đầu bằng phác đồ d4T+3TC thì nên nhanh chóng thay bằng phác đồ khác.

Bởi lẽ ddI cần được uống khi đói và đặc biệt hay gây các vấn đề về dạ dày-ruột nên phối hợp AZT+ddI bị chống chỉ định (AZT dung nạp tốt hơn nếu uống sau khi ăn). TDF+ddI cũng tương đối độc và một số nghiên cứu trong vài năm gần đây cho thấy hiệu lực về virus hoạc và miễn dịch tương đối thấp (Xem “Các phác đồ điều trị bậc 1 có vấn đề”). TDF+ABC có vẻ có vấn đề do kháng thuốc xuất hiện nhanh chóng. AZT+d4T hay FTC+3TC đều có tương tác đối kháng.

BÌNH LUẬN

Please enter your comment!
Please enter your name here