Kể từ khi việc chế tạo DAPD và dexelvucitabine (Reverset) bị ngừng lại, các hy vọng hiện nay chỉ giới hạn rằng sẽ có các thuốc nucleoside mới trên thị trường trong tương lai gần. Hiện tại chưa có thuốc nào qua được thử nghiệm Pha II – có vẻ sẽ rất khó khăn để có được các NRTI mới vừa ít tác dụng độc ty thể vừa có hiệu quả với các virus kháng thuốc.
Apricitabine (SPD-754 hoặc AVX-754) là một chất tương tự cytidine dị vòng được Shire Biochem bán cho Avexa từ đầu năm 2005. Chất này gần gũi về mặt hóa học với 3TC và có tác dụng in vitro với rất nhiều TAM, và tới tận 5 đột biến nucleoside cũng không làm giảm đáng kể hoạt tính của thuốc này (Bethell 2005, Gu 2006). Một nghiên cứu đối chứng với giả dược cho thấy tải lượng virus giảm từ 1,2 đến 1,7 log sau 10 ngày điều trị – khá tốt đối với một nucleoside (Cahn 2006). Thuốc cũng có khả năng dung nạp tốt và khả dụng sinh học tốt khi dùng đường uống (Francis 2003).
Về độc tính khi dùng kéo dài: ở khỉ, sau 52 tuần tiếp dùng thuốc chỉ có một số vấn đề nhỏ về da, thường là tăng sắc tố da. Apricitabine cũng có ít độc tính hơn thuốc cùng cặp với nó là BCH-10652, thuốc này gây thoái hóa da nghiêm trọng ở tất cả các con khỉ được dùng thuốc (Locas 2004). 3TC và FTC có nồng độ thuốc trong nội bào thấp hơn hẳn so với apricitabine, bởi thế phối hợp cùng với các thuốc tương tự cytidine khác như 3TC và FTC là vấn đề.
Avexa hiện nay đang lên kế hoạch nghiên cứu pha IIb và người ta trông đợi apricitabine sẽ có mặt trên thị trường vào năm 2009.
Dioxolanthymidine (DOT) là một dẫn chất thymidine mới. Nó tỏ ra khá tốt trong các thử nghiệm tiền lâm sàng (Chung 2005, Liang 2006) – và các nghiên cứu lâm sàng giờ đây phải thể hiện được DOT sẽ ra sao. Các nghiên cứu pha I đang được tiến hành.
Elvucitabine (hay ACH-126,443) là thuốc nucleoside được chế tạo bởi Achillion Pharmaceuticals. Nó là một đồng phân đối hình của dexelvucitabine, với tên hóa học là beta- L-D4FC, và cũng có tác dụng kháng HIV và HBV. Nhiều nghiên cứu in vitro cho thấy thuốc có hiệu lực ngay cả khi virus có nhiều đột biến kháng thuốc NRTI, và thuốc là lựa chọn cho trường hợp virus có một đột biến kháng thuốc duy nhất, ví dụ như M184I hay hơn nữa là đột biến không rõ D237E (Fabrycki 2003). Nó cũng được ưa dùng vì có vẻ ít gây độc tính ty thể, và có thời gian bán hủy dài tới tận 150 giờ (Dunkle 2001, Colucci 2005). Nghiên cứu phase II đang được tiến hành trên những bệnh nhân nhiễm HIV và bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B. Một nghiên cứu mù kép nhỏ cho thấy sau 28 ngày điều trị bệnh nhân nhiễm HIV có đột biến M184V, tải lượng virus giảm từ 0.7 đến 0.8 log. Tuy vậy nghiên cứu này đã bị ngừng sớm bởi 6/56 bệnh nhân xuất hiện giảm bạch cầu với liều 100 mg elvucitabine (Dunkle 2003). Một vài bệnh nhân còn có ban. In vitro thì độc tính ty thể của thuốc thấp hơn so với dexelvucitabine và ái tính gắn với các virus kháng reverse transcriptase cũng thấp hơn (Murakami 2004). Hiện nay người ta đang nghiên cứu liều 10 mg/ngày cho bệnh nhân có đột biến M184V.
Fosalvudine, được sản xuất bởi Heidelberg Pharma là một NRTI chưa một phân tử vận chuyển gắn với một chất trung gian của fluorothymidine alovudine. Phần hoạt tính chỉ được giải phóng sau khi bị cắt bởi các men trong tổ chức. Ý tưởng là nhờ cách này mà các độc tính sẽ giảm đi. Fosavuldine đang trong thử nghiệm Pha I/II.
Fozivudine cũng được chế tạo từ AZT theo nguyên tắc tương tự bởi Heidelberg Pharma. Trong các nghiên cứu Pha I/II (Bogner 1997, Girard 2000), fozivudine tỏ ra được dung nạp tốt nhưng hiệu quả về virus chỉ ở mức trung bình – sau 4 tuần với liều cao nhất, tải lượng virus chỉ giảm 0.7 log (Girard 2000). Theo nhà sản xuất thì họ đang tìm một đối tác để đưa thuốc vào các thử nghiệm Pha IIb/III.
KP-1461 của Koronis là một tiền chất của KP-1212, một NRTI có tác dụng rất tốt khi có nhiều đột biến NRTI. Cơ chế tác dụng (sinh đột biến chọn lọc) khác hẳn so với các NRTI cổ điển vốn làm ngắt đoạn chuỗi acid nucleic (Harris 2005). Không có kháng chéo với các NRTI khác và cũng không có độc tính ty thể. Ở các nghiên cứu Pha Ia, thuốc này được dung nạp tốt ở người khỏe mạnh. Đến cuối 2006, nghiên cứu Pha Ib đầu tiên trên bệnh nhân HIV đã được hoàn thành.
MIV-210 là một tiền chất của đồng đẳnh guanosine FLG của Medivir, có tác dụng với cả HBV và duy trì được hiệu quả in vitro khi có nhiều đột biến NRTI (nhiều TAM cũng như T69-ins) (Zhang 2002). Vào năm 2003, hợp tác giữa Medivir và GSK đã được ký kết, cho dù sau đó GSK đã rút lui nhưng MIV-210 vẫn được tiếp tục phát triển. Vào tháng 9/2005, một nghiên cứu Pha IIb đã được khởi động trên bệnh nhân HIV. Do các thuốc có cấu trúc tương tự (fluorid hóa) như lodenosine đều độc gan nên một trọng tâm của nghiên cứu là tính dung nạp.
Phosphazide (Nicavir) là một nucleoside rất giống với AZT, được phát triển (và đã đưa ra thị trường) ở Nga. Sau 12 tuần dùng phosphazide đơn trị (400 mg), tải lượng virus giảm đi trung bình 0.7 log. Bởi vì phosphazide là một tiền chất của AZT, nó cần thêm một bước hoạt hóa. Đột biến D67N có vẻ làm giảm hiệu lực của thuốc (Machado 1999). Một nghiên cứu nhỏ cho thấy thuốc hiệu nghiệm khi phối hợp với ddI và nevirapine (Kravtchenko 2000), hay với saquinavir (Sitdykova 2003). Hiện cũng chưa thấy sự vượt trội so với AZT – mặc dù có sự đoán chừng rằng thuốc dung nạp tốt hơn nhưng chưa được chứng minh.
Racivir là một thuốc tương tự cytidine được Pharmasset sản xuất. Nó là hỗn hợp của FTC và đồng phân đối hình của nó. Có thể có sự khác nhau về mặt kháng thuốc giữa hai dạng đồng phân nên về mặt lý thuyết tiến triển kháng thuốc có thể bị ngăn trở (Hurwitz 2005). Nó tỏ ra có tác dụng kháng virus tốt khi phối hợp cùng với d4T và efavirenz sau 2 tuần điều trị (Herzmann 2005). Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi tiến hành trên 42 bệnh nhân có đột biến M184V cho thấy tải lượng virus giảm 0,4 log sau 28 ngày (Cahn 2007).
Stampidine là một nucleoside được American Parker Hughes Institute phát triển. Nó tương tự như d4T và có tác dụng gấp 100 lần AZT in vitro (Uckun 2002). Nó cũng có hoạt tính kháng HIV ngay cả khi có tới 5 đột biến TAM (Uckun 2006). Nó có thể được dùng làm chất diệt vi sinh vật (microbicide) (D’Cruz 2004). Đã có những nghiên cứu trên bệnh nhân HIV được thông báo nhưng chưa có kết quả.
Các NRTI sau không còn được tiếp tục :
- Adefovir dipivoxil (bis-POM PMEA) của Gilead, kém tác dụng với HIV, gây độc thậ
- FddA (Lodenosine™) của US Bioscience, ngừng phát triển từ 1999 vì gây độc gan, thận nặng
- dOTC của Biochem Pharma, rất độc trên khỉ
- Lobucavir của BMS, gây ung thư
- GS 7340 của Gilead, ngừng từ đầu năm 2004 vì gây thay đổi trên thủy tinh thể, có thể lại được tiếp tục phát triể
- DAPD (Amdoxovir) của Gilead, ngừng từ đầu 2004, có lẽ đang được cải tiến
- SPD-756 (BCH-13520) và SPD-761
- MIV-310 (Alovudin, FLT) của Boehringer, ngừng từ tháng 5 năm 2005 vì không hiệu quả trong nghiên cứu pha
- Dexelvucitabine (DFC hoặc Reverset) của Incyte, ngừng từ 2006 vì gây một số ca viêm tụy
