Các thuốc chữa ung thư (cytostatica)
Đại cương
Định nghĩa
Thuốc ức chế tế bào là các hoạt chất gây rối loạn trao đổi chất của tế bào, qua đó làm cản trở sự phân bào hoặc thậm chí làm hủy hoại tế bào. Giá trị lâm sàng của các thuôc cytostatica là tác dụng ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư. Thuốc không chỉ ức chế các tế bào bệnh lý mà còn ức chế cả các tế bào bình thường vì sự trao đổi chất của hai loại tê bào này không mấy khác nhau. Chính sự ức chế các tế bào bình thường trên sinh vật chủ là nguyên nhân của các tác dụng không mong muốn. Thực ra, nên nói về độc tính của thuốc là chính xác nhất, độc tính này đối với các tế bào ung thư là tác dụng mong muốn nhưng độc tính đối với các tế bào bình thường của sinh vật chủ lại là tác dung không mong muốn.
Phân nhóm
- Nhóm alkylant
Là các chất gây tổn thương tế bào ung thư thông qua quá trình alkyl hỏa và bất hoạt các thành phần trong tế bào. Hầu hết các thuốc nhóm nay tác dụng lên cả quá trình trao đổi chất của ARN, AND, năng lượng cũng như trao đổi chất của các men.
Các hoạt chất và các thuốc chính của nhóm này gồm:
Dẫn xuất của N – lost: chlormethin (N – lost, Stickstoff – lost), N – lost – n – oxid (mitomen®), chlorambucil (leukeran®), melphalan (alkeran®), uracil – lost (uracil – mustard®), chlorethaminouracil (dopan®), manno – mustin (degranol®), trichlornethuin (sinalost®), cyclorphosphamid (endoxan®).
Ethylenimin: tretamin (tern), tepa, thio – tepa (thiotepa®), benzodepa (dualar®), meturedepa (turloc®), uredepa (avinar®).
Ethyleniminobenzochinon: inprochon (bayer e 39®), triaziquon (trenimon®), bayer E 39 solubile®.
Methansulfonat: busulfan (myleran).
Epoxide: epipropidin (eponat®), etoglucil (epodyl®).
Các akylant khác: urethan, dibrom – mannite (myelobromol®), mannit – myleran®, manogranol®, dibromdulcit®, hydroxyharnstoff (litalir®), bcnu, pipobroman (vercyte®), piposulfan (ancyte®).
- Nhóm anti metabolit
Đặc điểm tác dụng chung của các thuốc nhóm này là gắn vào và chiếm một vị trí cấu trúc trong acid nucleic từ đó làm cản trở chức năng tế bào và sự phân bào. Các thuốc nhóm này có vai trò rất lớn trong điều trị bệnh leucose cấp, cũng như trong các loại u khác, methotrexat rất có ý nghĩa trong điều trị tưới máu khu vực (local perfusion therapy).
Các hoạt chất của nhóm thuốc này được phân loại như sau:
Nhóm đối kháng với acid folic: aminopterin, methotrexat, dichloramethopterin (dichloromethotrexat®), amino – anfol®.
Nhóm đối kháng với purin: mercaptopurin (puri – nethol®), azathiprin (imurel®), 6 – chloropurin, 6 – thioguanin, oxythiopurin.
Nhóm đối kháng với pyrimidin: 8 – aza – guanin, 8 – aza – uridin, cytosin – arabinosid, cytarabin (alexan®), methyl gag, fluoruracil (fluorouracil®).
Nhóm tương tự acid amin: O – diazoacetylserin (azerin®).
- Các kháng sinh (antibiotics)
Các thuốc kháng sinh có tác dụng ức chế tế bào không thống nhất hoàn toàn theo mọi tác giả mà có tính chất kinh nghiệm, số lượng các loại thuốc này ngày càng nhiều, về cấu trúc chỉ có một số là đã rõ ràng. Tác dụng không mong muốn của chúng cũng không đồng nhất. Các nhóm thuốc sau thường được sử dụng
Actinomycin c (sanamycin®), actinomycin d (cosmegen®), mitomycin c (mitomycin®), carzinophillin®, daunomycinhydroclorid (daunoblastin®), adriamycin (adriblastin®), bleomycin (bleo®).
- Các alkaloid thực vật:
Các thuốc nhỏm này kìm hãm quá trình mitose của tế bào.
Demecolcin (colcemid®): ít được ứng dụng trong lâm sàng.
Vincaalkaloid, vinblastin (velbe®) và vincristin (oncovin®) có vai trò rất quan trọng trong điều trị trên lâm sàng. Tác dụng không mong muốn của chúng cũng không giống nhaụTvelbe tác dụng lên quá trình tạo hạt (granulopoese) trong khi vincristin lại có tác dụng độc thần kinh.
- Các men
Trừ các men chưa rõ nguồn gốc, trong số còn lại có asparaginase được sản xuất từ vi khuẩn coli là có ý nghĩa lâm sàng, nó tách asparagin trong cơ thể thành acid asparaginic và amoniac. Tác dụng không mong muốn do ức chế chuyển hóa protein và tác dụng dạng chức năng kháng nguyên của nó.
0,p – DDD1,1 – dihydro – 2 – (o – chlorophenyl) – 2 (p – chlorophenyl) – ethan thuộc về hợp chất ức chế tế bào với nghĩa rộng nhất. Hoạt chất này dẫn đến phá hủy cấu trúc và xơ hóa vỏ tuyến thượng thận và chỉ được dùng để điều trị ung thư vỏ thượng thận.
- Hormon
Có thể có tác dụng ức chế tế bào ở mưc độ nhất định, hàng đầu là glucocorticoid (corticosteroid) trong điều trị leucosẹ, các bệnh hệ thống dạng lympho, sau đó là androgen trong ung thư vú, oestrogen trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú và phụ nữ mãn kinh, ở đây còn cần được kể đến 4,4 – dyhydroxy – a, a – diethyl – stilben – diphosphat (honvan®), trước hết thuốc được phosphotase tách thành dạng homon hoạt động.
Tác dụng phụ
- Phân loại tác dụng không mong muốn
Có nhiều cách phân loại tác dụng không mong muốn tùy theo căn cứ phân loại như sau:
Tác dụng không mong muốn trực tiếp và gián tiếp.
Tác dụng không mong muốn tức thì, sớm, muộn.
Tác dụng không mong muốn toàn thân, cục bộ.
Tác dụng không mong muốn chủ quan, khách quan…
- Tác dụng không mong muốn theo thời gian xuất hiện
Thời điểm xuất hiện và mức độ của tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào toàn trạng, sức đề kháng của bệnh nhân, những tổn thương có trước của bệnh nhân và loại hóa dược được sử dụng. Vì đường sử dụng thuốc không có ý nghĩa quyết định bằng liều lượng và thời gian điều trị, khả năng gắn kết của hóa dược vào tổ chức cũng như thời gian tổn tại của chúng trong cơ thể nên người ta gọi các tác dụng không mong muốn theo thời điểm xuất hiện là:
+ Tác dụng không mong muốn tức thời: xuất hiện trong vòng 24 giờ đầu, các triệu chứng thường biểu hiện là sốc, trụy tim mạch, hạ huyết áp, đau đầu, buồn nôn, nôn, chận ăn, rét run, vã mồ hôi, sốt, hoặc có phản ứng dị ứng. Các triệu chứng này có thể được điều trị dê dàng bằng các thuốc điều trị triệu chứng.
+ Tác dụng không mong muốn sớm: xuất hiện trong vòng tuần đầu tiên.
+ Tác dụng không mong muốn muộn: xuất hiện muộn hơn, thậm chí, khi ngừng thuốc mới xuất hiện nên còn được gọi là phản ứng muộn.
Các triệu chứng của tác dụng không mong muốn sớm và muộn thường nặng nề, khó chịu hơn vì chúng là tác dụng độc của hóa chất lên các hệ cơ quan và có thể gây thương tổn kéo dài. Thường thường, các tác dụng không mong muốn không thể phân biệt được với triệu chứng của bệnh lý gốc. Vì vậy, nên lưu ý là trong khi điều trị không bao giờ được dùng hai loại thuốc trên mà có cùng tác dụng không mong muốn.
- Tác dụng phụ trực tiếp và gián tiếp
Tác dụng không mong muốn trực tiệp: về đại thể người ta phân biệt hai tác dụng không mong muốn là tác dụng không mong muốn do độc tính (toxic) và do dị ứng (allergic). Trong khi điều trị bằng các thuốc nhóm này thì tác dụng không mong muốn do độc tính là chính, cộn tác dụng dị ứng rất hiếm gặp, ngay cả khi các bệnh nhân được điêu trị lâu dài, vì các thuốc này cũng có tác dụng ức chế nhất định lên các tế bào miễn dịch, trong trường hợp nếu như có biểu hiện dị ứng thì thường là khi mới dùng thuốc và cũng rất khó phân biệt rõ rệt với tác dụng độc tế bào của nó.
Tác dụng không mong muốn gián tiếp: tác dụng không mong muốn gián tiếp hay tác dụng không mong muốn sinh học xuất hiện thông qua tổn thương cơ quan tạo máụ và hệ thống miễn dịch. Các triệu chứng biểu hiện nguy cơ nhiễm khuẩn, virus hoặc nấm, xuất huyết đốm (hemorrhagic diathese), giảm tiểu cầu, rối loạn chức năng đông – cầm máu.
Trong thực tế tác dụng không mong muốn trực tiếp và gián tiếp cũng khó phân biệt được rõ ràng.
Tác dụng không mong muốn gián tiếp thực sự có thể kể tới là sự phân rã ồ ạt của các tế bào ung thư sẽ làm tăng acid uric trong máu và kéo theo nhiều hậu quả nặng nề do nó gây nên, bên cạnh đó nội độc tố (endotoxin) được giải phóng từ quá trình phân rã ung thư trong khi dùng hóa chất có thể gây triệu chứng nhiễm độc chung cho toàn cơ thể.
- Điều trị các tác dụng không mong muốn
Một biện pháp phòng tránh tác dụng phụ một cách hữu hiệu là tăng liều thuốc dần dần.
Đối với các tác dụng không mong muốn tức thời hoặc một số tác dụng không mong muốn sớm:
+ Có thể điều trị dễ dàng bằng các thuốc điều trị triệu chứng. Ngứa, các phản ứng dị ứng có thể dùng corticoid, các thuốc kháng histamin, calcichlorua đường tĩnh mạch; buồn nôn, nôn dùng các thuốc chống nôn (atropin, primperan, aminazin…).
+ Bội nhiễm vi khuẩn vậ nấm: đầu tiên dùng kháng sinh diệt khuẩn, diệt nấm liều cao, sau đó dùng kháng sinh ức chế.
+ Mất bạch cầu hạt (agranulocytose): truyền máu, ghép tủy, đề phòng bội nhiễm…
+ Giảm tiểu cầu: trường hợp nhẹ có thể dùng rutin hoặc styphnon hoặc tachostyphan, trong trường hợp xuất huyết nhiều hơn có thể cho fibrinogen và cohnsche fraction I; trường hợp nặng thì truyền khối tiểu cầu, vì giảm tiểu cầu thường kèm thẹo tăng phân hủy fibrin (nhất là trong các trường hợp tổn thương gan kèm theo) nên cần điều trị chống phân hủy fibrin (EACS, cyclokapron, trasylol) kết hợp.
Trong trường hợp có đông máu rải rác trong lòng mạch với biểu hiện giảm fibrinogen trong máu cần phải cho 4 – 6g fibrinogen và heparin mặc dù bệnh nhân có xuất huyết đom, trong trường hợp này là chông chỉ định điều trị thuốc chống phân hủy fibrin (antifibrinolytica).
Điều chỉnh liều hoặc cắt thuốc gây tác dụng không mong muốn. Dùng các biện pháp điều trị đặc hiệu nếu có thể.
Tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh
Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương
- Tác dụng trực tiếp
N – lost gây rối loạn tâm thần do độc, ibenzmethyzin (natulan) gây phản ứng thao cuồng, aza – uracil gây tổn thương não nặng nề, 6 – aza – uridin gây tổn thương não mức độ nhẹ nhàng hơn. Các thuốc trên thường tích tụ trong tổ chức não. Gần đây có các thông báo về những tổn thượng não do asparaginase gây nên ở 25 – 40% số bệnh nhân với các biểu hiện trầm cảm, buồn ngủ, ngủ gà, lú lẫn, thay đổi nhân cách. Các tác dụng trên phụ thuộc vào liều lượng và có thể gâỵ thay đổi tương ứng trên điện não đồ. Nguyên nhân có thể do asparaginase làm giảm nồng độ asparagin và qua đó gây rối loạn tổng hợp protein trong não, bên cạnh đó còn gây hyperammoniemia.
Ngựợc lại, methotrexat không gây tổn thương não nên có thể dùng theo đường dịch não tủy đôi với các bệnh nhân u não. Cytosin – ạrabinosid có thể đi qua hàng rào máu não như methotrexat. Cyclophosphamid cũng như liều thấp của metomycin c và thio – TEPA không có tác dụng độc đặc hiệu trên não.
Điều trị: vì cơ chế tác dụng của các thuốc ức chế tế bào trên não còn chưa được rõ ràng nên không có các phương pháp điều trị đặc hiệu. Hướng điều trị chỉ là ngừng thuốc và điều trị triệu chứng.
- Tác dụng gián tiếp
Tác dụng không mong muốn gián tiếp thường gặp hơn. Hay gặp thiếu oxy não do tuần hoàn, Dùng 0,p – DDD gây giảm adrenalin dẫn đến giảm huyết áp và ngủ gà ờ bệnh nhân. Khi dùng các hóa dược qua đường dịch não tủy có thể gây co giật. Truyền SP – I vào động mạch thái dương nông để điều trị cục bộ có thể gây liệt dây VII, liệt hai chân, liệt nửa người hoặc liệt một chi. Điều trị tại chỗ đối với các u não còn có thể gây các cơn co giật (có thể thấy thay đổi trên điện não), liệt và rối loạn thăng bằng.
Khi điều trị leucose, có thể thấy áp – xe não (đe dọa vỡ vào não thất và gây tử vong), chảy máu não (có thể ờ dạng xuất huyết đốm nhưng có thể chảy máu mạnh gây ổ máu tụ lớn). Các trường hợp trên bệnh nhân có đau đầu dữ dội, hội chứng màng não và hội chứng tăng áp lực nội sọ.
Điều trị: liệu pháp corticoid đối với trường hợp giảm tiểu cầu, làm vững thành mạch (rutin, styptanon, premarin, vitamin C), có thể cho cohnsche fraction I và fibrinogen.
Tác dụng trên hệ thần kinh ngoại vi
Tác dụng trực tiếp
Thường hiếm gặp, trừ trường hợp vincaalcaloid. Khi dùng liều sanamycin rất cao sệ thấy viêm đa dây thần kinh với triệu chứng đau dữ dội các ngón tay, bàn chân và cẳng chân, rối loạn cảm giác, giảm phản xạ gân xương…
Điều trị: cắt thuốc, dùng các vitamin nhóm B và c liều cao, kéo dài.
- Bệnh thần kinh ngoại vi do vincristin:
+ Tác dụng không mong muốn quen thuộc nhất.
+ Khởi đầu bằng giảm phản xạ gân xương, trước hết là giảm phản xạ gân gót, sau đó là dị cảm ngọn chi, hiếm khi có đau; yếu hai chân, dáng đi chân đế rộng; liệt mềm hai chi dưới và các dây thần kinh sọ não; đau cơ nhất là cơ nhai, cơ cắn, cơ bụng, co thắt ruột, rối loạn tiểu tiện, co giật, rối loạn thị lực, thậm chí có cả rối loạn tâm thần.
+ Mức độ của các triệu chứng phụ thuộc vào liều thuốc một cách rõ rệt: với liều 10mg sẽ gây giảm hoặc mất phản xạ gân xương; 20mg sẽ gây liệt ngọn chi, nếu tiếp tục điều trị, có thể gây liệt vĩnh viễn.
+ Thông thường bệnh này thuyên giảm sau vài tuần, có khi đến vài tháng.
+ Chẩn đoán điện dương tính: tăng thời gian tiềm các điện thế vận động và cảm giác.
+ Điều trị: cắt ngay thuốc, dùng vitamin nhóm B và vitamin c. Phương pháp điều trị tốt nhất là dự phòng, không nên dùng quá liều 20mg, kiểm tra bệnh nhân thường xuyên.
- Vincaalcaloid vinblastin: cũng có tác dụng không mong muốn tương tự và cách xử lý cũng như trên.
Tác dụng gián tiếp
Tác dụng này thường rất hiếm và thường do sai lầm trong điều trị (như tiêm gần dây thần kinh quá làm hoại tử phần mềm và gây liệt).
