Khi nào Bắt đầu điều trị HIV bằng phác đồ HAART

Khi đã quyết định cần điều trị HAART, thì câu hỏi tiếp theo là bắt đầu bằng thuốc nào? Hiện đã có hơn 24 loại thuốc được lưu hành, và số lượng các khả năng phối hợp thuốc về lý thuyết thoạt nhìn là rất phức tạp. Trong nhiều hướng dẫn điều trị, có tới vài chục cách phối hợp khác nhau được khuyến cáo.

Do đó, nếu được thì mọi bệnh nhân chưa từng điều trị đều nên tham gia một nghiên cứu lâm sàng. Đây là cách duy nhất để cải thiện phác đồ HAART. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng không phải lúc nào cũng đưa được bệnh nhân vào khuôn khổ các thử nghiệm lâm sàng. Đối với những bệnh nhân này, cần tổng hợp những kiến thức hiện có.

Sơ bộ về các phác đồ ban đầu (bậc 1) được khuyến cáo

Các phối hợp thuốc mà chúng tôi khuyến cáo cho phác đồ bậc 1 (tính tới tháng 1/2007) được liệt kê trong bảng 6.1.

Các phối hợp NRTI ở cột bên trái có thể phối hợp thêm với NNRTI/PI (cột bên phải) và ngược lại.

*    Các dữ liệu đáng thuyết phục khi phối hợp efavirenz.

**  Khi phối hợp NNRTI mà không xác định HLA có thể gây dị ứng

*** Lưu ý ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ

**** Lưu ý độc tính gan khi CD4+ cao (nữ > 250, nam > 400/µl).

Ngoài ra, nhiều phối hợp khác cũng có thể được áp dụng và cũng đã được cấp phép. Những phối hợp đó có thể dùng cho những ca cụ thể hoặc trong các nghiên cứu thăm dò, nhưng không thể đưa ra khuyến cáo chung cho chúng. Các phối hợp thuốc “có vấn đề” không nên sử dụng được liệt kê ở cuối chương.

Tiếp cận thực tiễn phác đồ bậc 1 – các nguyên tắc quan trọng

Mọi phác đồ bậc 1 hiện nay đều chứa 2 NRTI, phối hợp với hoặc 1 PI tăng cường (boosted PI), một NNRTI hoặc một NRTI thứ ba (rất hạn chế). Chưa có phối hợp nào vượt trội hơn hẳn so với phối hợp khác, không có tiêu chuẩn vàng nào cả. Khi chọn phác đồ khởi đầu, ngoài yếu tố độ mạnh của thuốc và tính dung nạp, cần chú ý đến nhiều yếu tố khác nữa. Đặc điểm của từng bệnh nhân, ví dụ tính tuân thủ, các bệnh kèm theo, các thuốc đang sử dụng và các yêu cầu của bệnh nhân đều cần được tính tới. Lưu ý rằng phác đồ ban đầu vô cùng quan trọng và phải được chuẩn bị kỹ. Đây chính là thời điểm khả năng ức chế virus là cao nhất.

Hướng dẫn chọn phác đồ bậc 1:

Cần phải làm rõ những gì trước khi bắt đầu?

Liều lượng thuốc

Liệu có thể tin tưởng bệnh nhân uống thuốc đúng liều không? Điều đó có khả thi với tính cách, nghề nghiệp hoặc tình trạng xã hội của bệnh nhân không? Bệnh nhân sinh hoạt, ăn, ngủ ra sao? Nếu nghi ngờ, nên ưu tiên những phác đồ đơn giản hơn. Ví dụ, thường khó có hy vọng một người nghiện chích sẽ uống thuốc vài lần mỗi ngày theo một quy trình nghiêm  ngặt. Tuy nhiên, đã có những thành công với các phác đồ ngày 1 lần cho người nghiện (Staszewski 2001) và có thể áp dụng được DOT (Điều trị có kiểm soát trực tiếp) kết hợp với methadone (chất thay thế heroin).

Đối với nhiều bệnh nhân, số lượng viên thuốc hoặc các liên quan đến bữa ăn là rất quan trọng. Các phác đồ bậc 1 được khuyến cáo hiện nay có thể từ 2 viên đến 13 viên mỗi ngày. Một số bệnh nhân không thể uống thuốc vào các thời điểm nhất định trong ngày với các thức ăn có mỡ. Bệnh nhân ngày nay có nhiều đòi hỏi hơn. Tuy vậy hiện đã có các phương án khác nhau đáp ứng cho từng trường hợp. Thậm chí kích cỡ viên thuốc cũng là vấn đề. Những vấn đề đó cần được thảo luận trước khi bắt đầu điều trị.

Các bệnh kèm theo

Trước khi điều trị, cần xác định các bệnh kèm theo bởi chúng có thể ảnh hưởng tới lựa chọn thuốc (xem Bảng 6.2). Ví dụ, một bệnh nhân đang ỉa chảy có thể không dung nạp được nelfinavir, fosamprenavir hoặc lopinavir. ddI bị chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Lưu ý TDF và IDV trong bệnh thận! Bệnh lý đa dây thần kinh cần tránh các thuốc “d” (ddI, d4T); các thuốc này chỉ được dùng cho phác đồ bậc 1 trong các tình huống ngoại lệ.

Tiểu đường không phụ thuộc insulin có thể trở thành phụ thuộc insulin khi điều trị PI.

Nguy cơ nhiễm độc gan nặng khi dùng NVP hoặc ritonavir sẽ là cao nhất ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan và viêm gan mạn tính (Den Brinker 2000, Sulkowski 2000). Cũng cần lưu ý với PI tăng cường (boosted PI). Tuy nhiên, một nghiên cứu tiến hành trên 1000 bệnh nhân đã không thấy sự khác biệt giữa LPV/r và PI không tăng cường (unboosted PI) như nelfinavir ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV (Sulkowski 2004). Trong trường hợp đồng nhiễm HBV, 3TC hoặc FTC phối hợp với TDF là lý tưởng nhất.

Tương tác thuốc

Tương tác thuốc rất quan trọng trong việc chọn phác đồ phối hợp. Trong khi tương tác giữa các ARV đã được biết rõ, tương tác với các thuốc khác hiện chưa được hiểu hết (xem chương “Tương tác thuốc”). Nhu cầu cấp thiết cho các nghiên cứu sâu hơn đã được thể hiện rõ trong một nghiên cứu đánh giá tương tác giữa HAART và statin. Ở người tình nguyện khỏe mạnh, đo nồng độ thuốc huyết tương cho thấy nồng độ simvastatin đã tăng lên 3059% sau khi uống cùng ritonavir hoặc saquinavir (Fichtenbaum 2002). Một ca tiêu cơ vân gây tử vong do phối hợp simvastatin và nelfinavir đã được công bố (Hare 2002).

Nhiều thuốc nên tránh phối hợp với một số ARV cụ thể do những tương tác không tính trước được có thể xảy ra, ví dụ một số thuốc tránh thai. Thậm chí những thuốc có vẻ không vấn đề gì vẫn có thể có các tương tác không có lợi: ví dụ nồng độ huyết tương của saquinavir có thể bị giảm một nửa khi dùng đồng thời với viên tỏi (Piscitelli 2002). Kể cả các thuốc vô hại như vitamin C cũng có thể làm giảm rõ nồng độ indinavir (Slain 2005).

Các thuốc chống đông dẫn chất coumarin như warfarin cũng có thể là vấn đề; ritonavir có thể làm giảm rõ nồng độ huyết tương (Llibre 2002). Các thuốc “có vấn đề” khác là thuốc chữa  đau nửa đầu, thuốc tăng nhu động và các thuốc an thần/gây ngủ. Một ca tử vong đã được mô tả sau khi phối hợp ergotamine và ritonavir (Pardo 2003). Dùng đồng thời HAART và thuốc ức chế PDE-5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil) cũng là vấn đề, xem chương về “Rối loạn chức năng tình dục”.

Các thuốc gây nghiện hoặc ruợu cũng có thể tương tác với HAART. Với những bệnh nhân trong các chương trình điều trị thay thế, liều methadone có thể phải tăng lên nếu điều trị cùng với các ARV như NVP và EFV (Clarke 2001). Điều này cũng đúng với ritonavir và  nelfinavir nhưng ở mức độ thấp hơn. Dữ liệu về lopinavir không nhất quán, nhưng cũng có thể phải chỉnh liều (McCance-Katz 2003, Stevens 2003). TDF có lẽ không có tương tác đáng kể với methadone (Smith 2004).

Các tương tác khác thậm chí còn nguy hiểm hơn. Một số ca tử vong đã được báo cáo sau khi điều trị cùng lúc ritonavir và amphetamines hoặc MDMA/ecstasy, hoặc loại ma túy rất thông dụng là gamma hydroxybutyric acid (GHB, Samsonit™ hoặc “ecstasy lỏng”; Henry 1998, Harrington 1999, Hales 2000). Ritonavir ức chế chuyển hóa của amphetamine (MDMA/ectasy), ketamine hoặc LSD (tổng quan trong: Antoniou 2002). Bác sỹ và bệnh nhân cần thảo luận cởi mở về thuốc gây nghiện trước khi bắt đầu điều trị. Marijuana và THC ít có khả năng tương tác (Kosel 2002). Amphetamine tỏ ra rất nguy hiểm và gây độc thần kinh cho bệnh nhân HIV (Langford 2003).

Không thể thảo luận mọi thuốc ở đây. Nhiều thuốc sẽ được thảo luận ở những phần riêng biệt cho từng thuốc. Luôn phải kiểm tra thông tin kê toa. Việc bắt đầu HAART là một cơ hội tốt để đánh giá lại các thuốc đang uống.

Độc tính phụ trội

Một số độc tính phụ trội cần được xem xét khi lựa chọn điều trị. Nếu cần điều trị các thuốc gây độc tủy xương (valganciclovir!), thì phải lưu ý AZT. Tương tự với cotrimoxazole và dapsone. Khi điều trị viêm gan C bằng interferon và ribavirin, cần tránh ddI, và nếu được thì tránh cả AZT và d4T.

Cũng không nên bắt đầu phác đồ bằng các thuốc dễ gây dị ứng nếu cần phải điều trị dự phòng bằng co-trimoxazole hay các sulfonamide khác. Các thuốc này bao gồm NVP, EFV và ABC (có thể cả fosamprenavir). Để tránh ảnh hưởng tới dự phòng, nên tránh các thuốc đó, nếu không có thể sẽ rất khó xác định thuốc nào gây phát ban dị ứng.

Nhóm thuốc nào sẽ được dùng?

Các phối hợp thuốc đang dùng hiện nay đều bao gồm 2 dẫn chất nucleoside và một PI hoặc một NNRTI. Một nucleoside thứ ba chỉ được dùng trong những trường hợp rất hiếm. Ba chiến lược đó gần như tương đương về khả năng làm giảm nguy cơ mắc AIDS (Olsen 2005).

Các phối hợp thuốc khác đều đang trong giai đoạn thử nghiệm hoặc chưa được áp dụng ngoài phạm vi các nghiên cứu lâm sàng. Ưu nhược điểm của 3 chiến lược được liệt kê trong Bảng 6.3.

Có rất ít các nghiên cứu so sánh 3 chiến lược. Ngoài ra, phối hợp được nghiên cứu nhiều nhất thì nay ít dùng nên giá trị của các nghiên cứu đó cũng bị hạn chế. Điều này áp dụng cho nghiên cứu ATLANTIC (Van Leeuwen 2003), CLASS trial (Bartlett 2004) và một số nghiên cứu khác (Gerstoft 2003).

Trong năm 2006, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ACTG 5142 đã được công bố. Nghiên cứu này so sánh lopinavir/r với efavirenz (Riddler 2006) – đây là hai loại thuốc hay dùng nhất hiện nay. 753 bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu này ở Mỹ theo 3 nhóm. Hai nhóm được uống 2 NRTI (lựa chọn tự do, nhưng thường là 3TC phối hợp AZT, TDF hoặc d4T- XR) với hoặc efavirenz hoặc lopinavir/r, nhóm còn lại uống efavirenz+lopinavir/r (không có NRTI).

* định nghĩa là VL > 200 bản sao/ml hoặc VL giảm ít hơn 1 log sau 32 tuần hoặc thay đổi phác đồ do tác dụng phụ

Sự khác biệt về hiệu lực kháng virus giữa EFV+NRTI và LPV/r+NRTI là rõ rệt với tỷ lệ  dưới 50 bản sao/ml sau 96 tuần chênh nhau giữa 2 nhóm là 12%. Nhóm không NRTI nằm ở giữa hai nhóm kia. Tuy nhiên nhóm EFV+NRTI, tỷ lệ thất bại về virus học thấp hơn – nếu thất bại thì nhóm LPV/r gặp nhiều đột biến hơn. Lượng CD4 tăng lên cao hơn ở nhóm LPV/r so với nhóm EFV. Điều ngạc nhiên ở đây là kết quả khá tốt của nhóm không NRTI. Như vậy ACTG 5142 chưa thể trả lời được chính xác cho câu hỏi phác đồ khởi đầu nào là tốt nhất và mỗi chiến lược đều có ưu nhược điểm

Các chiến lược khác nhau cho phác đồ bậc 1 sẽ được thảo luận chi tiết ở đây, bao gồm:

1. 2 NRTI + NNRTI

2. 2 NRTI + PI

3. 3 NRTI

4. Phối hợp ngày 1 lần

5. Các phối hợp thử nghiệm (không NRTI, tiếp cận tăng cường)

6. Các phác đồ “có vấn đề” cần tránh

2 nuke + NNRTI

NNRTI tương đương, thậm chí có phần tốt hơn, so với PI khi xét trên hiệu lực kháng virus. NNRTI khá tốt trong nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên: các phác đồ chứa EFV trong các nghiên cứu như 006, ACTG 384, ACTG 5095 hay CLASS đều trội hơn so với indinavir, nelfinavir, amprenavir/r hay 3 NRTI (Staszewski 1999, Robbins 2003, Gulick 2004, Bartlett 2004).

Các nghiên cứu mới hơn như ACTG 5142 (xem trên) hoặc FIRST đều ủng hộ tính vượt trội của NNRTI (MacArthur 2006, Riddler 2006). Phác đồ chứa NVP trong COMBINE hay ATLANTIC có hiệu lực tương đương với NFV và IDV, và tốt hơn phác đồ 3 nuke (Podzamczer 2002, van Leeuwen 2003). So sánh trực tiếp EFV và NVP trong nghiên cứu 2NN đã không thấy có khác biệt lớn (van Leth 2004).

Ưu điểm của phác đồ NNRTI là số viên thuốc ít và dung nạp tốt. Ngược lại với PI, chưa có các dữ kiện với kết cục lâm sàng. Chưa hề có các nghiên cứu dài hơi cũng như các nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng. Nhược điểm của NNRTI là kháng thuốc chéo xuất hiện rất nhanh. Dị ứng với NNRTI cũng đã được mô tả kỹ. Nevirapine cần được dùng theo liệu trình 2 pha tăng liều do nó tự kích ứng chuyển hóa bản thân; đối với efavirenz thì các rối loạn về thần kinh trung ương là khá phổ biến.

TDF+3TC/FTC + efavirenz (hoặc nevirapine)

Theo chúng tôi, phác đồ này là một trong những phối hợp nên được ưu tiên. Trong nghiên  cứu ngẫu nhiên mù đôi Gilead 903, hiệu lực về virus tương đương với d4T+3TC (kết hợp EFV), mặc dù tính dung nạp tốt hơn nhiều (Gallant 2004). Độc tính giảm đi, bệnh lý đa dây thần kinh, rối loạn phân bố mỡ và rối loạn mỡ máu ít hơn hẳn ở nhánh TDF. Trong nghiên cứu Gilead 934, TDF+3TC+EFV có hiệu quả hơn AZT+3TC+EFV sau 48 tuần bởi có tính dung nạp tốt hơn (Gallant 2006). Hiện chưa có các dữ kiện đáng tin cậy về phối hợp NVP với TDF+3TC/FTC. Tuy nhiên, người ta mong đợi cũng không có khác biệt gì lớn. Với mọi phác đồ chứa TDF, cần theo dõi chặt chức năng thận hàng tháng.

AZT+3TC + efavirenz hoặc nevirapine

Các phác đồ này là những phác đồ phổ biến nhất và đã được nghiên cứu ở nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn mang tính then chốt (006, COMBINE, ACTG 384, 5095, 934). Các tác dụng phụ có thể xảy ra trong những tuần đầu và thường do AZT. Trong nghiên cứu 934, thiếu máu và rối loạn tiêu hóa thường xảy ra, khiến hiệu quả của AZT+3TC giảm đi so với TDF+3TC (Gallant 2006, Pozniak 2006). Cần nhớ là AZT phải được uống ngày 2 lần do đó không thể  có phác đồ ngày 1 lần chứa AZT.

d4T+3TC + efavirenz hoặc nevirapine

Từ khi có nghiên cứu 903 (xem trên) và nghiên cứu ABCDE (Podzamczer 2006), việc sử  dụng d4T+3TC trở nên hạn chế. Phác đồ này chỉ có ích trong những trường hợp bệnh nhân có vấn đề về thận hoặc hệ tạo máu (thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu) từ khi bắt đầu điều trị, ví dụ các bệnh nhân dùng hóa trị liệu hoặc ganciclovir. Trong nghiên cứu 2NN, d4T+3TC+efavirenz và d4T+3TC+nevirapine là tương đương (Van Leth 2004).

Phác đồ 2 nuke + PI

Phối hợp 2 NRTI + 1 PI là phối hợp duy nhất có đủ dữ kiện từ các nghiên cứu ngẫu nhiên có kết cục lâm sàng (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Các dữ kiện có thời gian theo dõi dài hơn so với các phối hợp khác khi một số nghiên cứu đã kéo dài tới trên 5-6 năm (Gulick 2003, Hicks 2003). Những chuyên gia vẫn ưa dùng các phối hợp đó, đặc biệt ở bệnh nhân AIDS hoặc bệnh nhân có VL cao do một ưu thế của boosted PI là hàng rào kháng thuốc cao. Nhược điểm của phác đồ bậc 1 chứa PI là số viên thuốc và tác dụng phụ, khiến việc tuân thủ trở nên khó khăn. Xin mô tả một số phối hợp hay dùng:

2 NRTI + lopinavir/r

Phác đồ này có trong nhiều hướng dẫn với tư cách là một phối hợp được ưu tiên so với các phác đồ khác. Hiệu quả lâu dài cũng tốt (Hicks 2003). Tới nay chưa có báo cáo nào về kháng thuốc với phác đồ bậc 1 đó. Phối hợp d4T+3TC+lopinavir/r có hiệu quả cao hơn so với d4T+3TC+nelfinavir trong nghiên cứu so sánh duy nhất có được tới nay. Sau 48 tuần, 67% so với 52% bệnh nhân có VL dưới 50 bản sao/ml (Walmsley 2002). Sau các nghiên cứu   KLEAN và Gemini, lopinavir/r cũng không phải là hiệu quả hơn so với các PI tăng cường khác khi dùng cho phác đồ bậc 1 (Eron 2006, Slim 2006). Theo nghiên cứu ACTG 5142 thì thậm chí efavirenz còn ưu việt hơn (Riddler 2006, xem trên). Xương sống nuke được dùng trong phần lớn các nghiên cứu là TDF+3TC (Johnson 2006).

ABC+3TC+fosamprenavir

Viên kết hợp liều cố định Kivexa™ (US: Epzicom™) trong các nghiên cứu NEAT và SOLO, tỏ ra có hiệu lực tốt khi phối hợp với fosamprenavir (Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Trong nghiên cứu KLEAN, không thấy có sự khác biệt giữa lopinavir/r và fosamprenavir/r,  kể cả về hiệu lực lẫn khả năng dung nạp. Ỉa chảy và tăng cholesterol không hề ít gặp hơn (Eron 2006). Trong nghiên cứu ALERT, fosamprenavir/r cũng hiệu quả tương đương atazanavir/r khi phối hợp với TDF+FTC (Smith 2006).

2 NRTI + saquinavir/r

Phối hợp AZT+ddC+saquinavir-HGC là phối hợp chứa PI đầu tiên được chứng tỏ là có tác dụng tốt tới tỷ lệ sống sót (Stellbrink 2000). Tuy nhiên, SQV vẫn đang được dùng với các NRTI khác chứ không phải là AZT+ddC nữa, và chỉ dưới dạng tăng cường (SQV/r 1000/100 bid). Tính dung nạp có lẽ tốt hơn so với IDV/r (Dragstedt 2003). Khi phối hợp saquinavir thì dữ kiện về xương sống NRTI chứa AZT hiện nhiều hơn so với dữ kiện về NRTI chứa TDF. Tuy nhiên, trong nghiên cứu nhỏ GEMINI, saquinavir/r khi phối hợp TDF/FTC không hề kém hơn so với lopinavir (Slim 2006).

2 nuke + nelfinavir

Phối hợp có NFV trước đây là một trong các phác đồ thường dùng nhất. Các nghiên cứu dẫn tới cấp phép cho thuốc chủ yếu thử nghiệm NFV kết hợp AZT+3TC (Saag 2001, Gartland 2001). Trong nghiên cứu COMBINE, NFV có xu hướng yếu hơn so với NVP (Podczamzer 2002); trong nghiên cứu INITIO, nó yếu hơn rõ rệt so với EFV (Yeni 2006). Khi so sánh trực tiếp với các boosted PI khác như lopinavir/r hay fosamprenavir/r, nelfinavir cũng yếu hơn (Walmsley 2002, Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Do số viên thuốc mỗi ngày nhiều và gây ỉa chảy rất khó chịu, NFV không còn được khuyến cáo cho phác đồ bậc 1 nữa.

Phác đồ 3 NRTI

Phác đồ phối hợp 2 NRTI có một số ưu điểm: số viên thuốc ít, tương tác thuốc ít, không có tác dụng phụ của NNRTI và PI, và có thể để dành các nhóm thuốc còn lại cho tương lai.

Nhược điểm lớn của phác đồ 3 nuke là ức chế virus yếu hơn so với các phối hợp khác. Với những hiểu biết hiện nay về độc tính ty thể của các NRTI, một số đặc tính hấp dẫn của phác đồ 3 NRTI đã mất đi.

AZT+3TC+ABC

Phối hợp AZT+3TC+ABC trong 1 viên duy nhất Trizivir™ (ngày 2 lần) là phác đồ 3 nuke cổ điển và đơn giản. Trizivir™ không mạnh bằng các phối hợp thuốc từ nhiều nhóm. Ban đầu  thì phối hợp 2 NRTI với các PI không tăng cường như atazanavir hoặc nelfinavir (Matheron 2003, Kumar 2006) hoặc indinavir (Staszewski 2001, Vibhagool 2004) cũng được chấp nhận, nhưng từ khi có ACTG 5095, Trizivir™ không còn là phác đồ bậc 1 nữa (Gulick 2004).

Trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi này, 1147 bệnh nhân chưa từng điều trị đã được uống hoặc AZT+3TC+ABC, hoặc AZT+3TC + efavirenz, hoặc AZT+3TC+ABC + efavirenz.

Điểm kết là thất bại về virus, định nghĩa bằng VL trên 200 bản sao/ml sau 16 tuần hoặc muộn hơn. Sau 32 tuần nghiên cứu, 21% số bệnh nhân điều trị Trizivir™ có VL trên 200 bản  sao/ml – ở các nhánh phối hợp EFV, tỷ lệ chỉ là 11%. Sự khác biệt là có ý nghĩa, và nhánh 3 NRTI đã bị dừng. Trizivir™ thường dung nạp tốt, mặc dù vậy vẫn cần tư vấn đầy đủ về phản ứng quá mẫn với ABC. Về liều AZT, cũng tương tự như Combivir™: liều AZT trong Trizivir™ có thể quá cao đối với một số bệnh nhân.

TDF+3TC+ABC/ddI

Nên tránh phối hợp này (Jemsek 2004, Gallant 2005, Khanlou 2005). Nguy cơ thất bại gặp ở 49% bệnh nhân, có lẽ do hàng rào kháng thuốc thấp (Landman 2005). Kết quả này cũng áp dụng cho những bệnh nhân đã từng điều trị nay muốn đơn giản hóa HAART (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005).

TDF+AZT+3TC(+ABC)

Chúng tôi đã có những kết quả tốt với AZT+3TC+tenofovir trong một nghiên cứu hồi cứu (Mauss 2005). Dẫn chất thymidine có lẽ có tác dụng bảo vệ tránh các đột biến do TDF do chúng có các con đường đột biến khác nhau (Rey 2006, xem thêm chương “Kháng thuốc”).

Một số nghiên cứu thử nghiệm đã thông báo tỷ lệ thất bại về virus là thấp khi dùng phác đồ 4 nuke AZT+3TC+abacavir+tenofovir (Elion 2006, Moyle 2006), tuy nhiên độc tính lâu dài và hiệu quả lâu dài của phác đồ này hiện còn chưa rõ.

Ngoài Trizivir™ và phác đồ chứa tenofovir, một số phác đồ 3 nuke khác cũng đã được đánh giá, chủ yếu là với d4T và ddI (Gerstoft 2003, Van Leeuwen 2003, Bartlett 2004). Tuy nhiên, ngày nay chúng còn rất ít giá trị ứng dụng thực tiễn.

Tổng kết về phác đồ 3 NRTI: rất khó để chiến lược này sẽ tiếp tục cầm lá cờ tiên phong trong phác đồ bậc 1. Chiến lược này chỉ có ích cho những bệnh nhân có vấn đề về tuân thủ hoặc bệnh nhân phải uống các thuốc kèm theo với nguy cơ tương tác cao (lao, MAC). Phác đồ 3 nuke vẫn có thể được tính đến cho điều trị duy trì (xem các chương sau).

Phác đồ ngày 1 lần

Trong những năm gần đây, rất nhiều thuốc đã được cấp phép dùng ngày 1 lần (xem bảng 6.5). Kết quả là rất nhiều lựa chọn ngày 1 lần cho phác đồ bậc 1 đã được tạo ra, ví dụ TDF+FTC(3TC)+EFV (Saag 2004, Gallant 2006), ABC+3TC+EFV (Moyle 2005), và TDF+FTC+LPV/r (Johnson 2006).

Bảng 6.5: Thuốc ARV và cách dùng ngày 1 lần (OD)

Unboosted ritonavir, amprenavir và ddC không còn được nhắc đến.

Về lý thuyết, nhiều chuyên gia vẫn e ngại rằng uống thuốc ngày 1 lần là không có lợi xét về mặt kháng thuốc. Nếu quên 1 liều là mất cả 1 ngày thuốc. Như thế các phác đồ ngày 1 lần sẽ có vấn đề với những bệnh nhân kém tuân thủ. Tuy nhiên, với chương trình điều trị có kiểm soát trực tiếp (DOT), phác đồ ngày 1 lần có thể sẽ giúp ích cho những bệnh nhân này (Staszewski 2000, Mitty 2005 + 2006). Nhưng trong nghiên cứu ACTG 5073, DOT với lopinavir/r+FTC+d4T-XR không hề ưu việt mà trên thực tế còn kém hiệu quả hơn (Mildvan 2007).

Cũng chưa khẳng định được liệu các phác đồ ngày 1 lần có thực sự cải thiện tuân thủ. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, giảm từ 3 xuống 2 liều là một bước tiến dài hơn so với từ 2 xuống Một phân tích meta (Claxton 2001) cho thấy phác đồ ngày 1 lần khiến tuân thủ tốt hơn so với ngày 3 hay 4 lần, nhưng cũng không khác nhiều so với ngày 2 lần. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy phác đồ ngày 1 lần và ngày 2 lần cũng không khác nhau nếu phác đồ ngày 2 lần đơn giản và dung nạp tốt (Stone 2004). Bệnh nhân thường yêu cầu phác đồ ngày 1 lần nếu không có ảnh hưởng tới bữa ăn và số viên thuốc ít (Moyle 2003). Một số phối hợp PI ngày 1 lần có số viên thuốc nhiều ví dụ saquinavir/r và lopinavir/r cũng làm hạn chế sự phổ biến của chúng cho dù đã có nhiều dữ kiện tốt (Mildvan 2007).

Nồng độ đỉnh cao hơn cũng có thể làm giảm tính dung nạp và điều này đã được một số nghiên cứu đưa ra. Trong nghiên cứu 418, lopinavir ngày 1 lần gây ỉa chảy nhiều hơn so với ngày 2 lần (Johnson 2006). Nhưng phác đồ ngày 1 lần không chỉ ảnh hưởng nồng độ đỉnh – khoảng cách dài giữa các liều cũng khiến nồng độ thấp nhất hạ xuống, đặc biệt đối với các PI tăng cường (Gibbons 2005). Điều này có thể là vấn đề với bệnh nhân đã từng điều trị nhiều (Elston 2004, la Porte 2005), nhưng không ảnh hưởng tới phác đồ bậc 1.

Tóm lại: Không phải mọi bệnh nhân đều cần phác đồ ngày 1 lần. Cần tôn trọng mong muốn của bệnh nhân. Đặc biệt, uống thuốc ngày 2 lần vào những giờ nhất định có thể là khó khăn cho những bệnh nhân phải làm ca hoặc có cách sống lạ thường. Tuy nhiên, những bệnh nhân đó cần được tư vấn kỹ rằng uống thuốc ngày 1 lần cũng phải uống đúng giờ, và điều này rất quan trọng.

Các phối hợp đang được thử nghiệm

HAART cần phải đơn giản hơn và dung nạp tốt hơn. Tuy nhiên, không phải luôn có thời gian để chờ chế tạo thuốc mới. Do đó, có 2 biện pháp hiện được đánh giá: phối hợp không có NRTI, và liệu pháp “kích ứng” chứa các phối hợp của trên 3 thuốc hoặc thuốc từ 3 nhóm  khác nhau.

Phác đồ không nuke

Các phác đồ HAART cho tới nay đều chứa một “xương sống” gồm 2 NRTI. Điều này có các lý do về lịch sử: NRTI là các thuốc lưu hành sớm nhất, và khi NNRTI và PI đang được chế tạo, phác đồ 2 NRTI được coi là tiêu chuẩn. Khi các kiến thức về độc tính ty thể của NRTI ngày càng nhiều, phác đồ không nuke, kể cả cho phác đồ ban đầu, đang được thảo luận ngày càng nhiều (xem Bảng 6.6). Một số ít nghiên cứu trên bệnh nhân đã từng điều trị đã thử nghiệm thành công phác đồ không nuke (xem “Khi nào thay đổi HAART”), và phác đồ cứu cánh với 2 PI cũng đã được đánh giá.

Thế có áp dụng được cho phác đồ bậc 1 không? Từ khi một phối hợp không nuke gồm indinavir+efavirenz tỏ ra khá tồi trong nghiên cứu 006 (Staszewski 1999), phác đồ không nuke có vẻ đã trở thành dĩ vãng. Tuy nhiên áp lực lên các NRTI ngày càng tăng. Nghiên cứu lớn nhất về phác đồ không NRTI là ACTG 5142 (Riddler 2006, xem trên). Nghiên cứu này cho thấy phối hợp lopinavir/r và efavirenz không hề kém hơn so với phác đồ 2 NRTI + efavirenz hoặc lopinavir/r. ACTG 5142 hiển nhiên sẽ kéo theo các nghiên cứu thêm để khẳng định vai trò của phác đồ không NRTI trong điều trị ban đầu.

Ngoài ACTG 5142 và 006, chỉ có một số ít nghiên cứu ngẫu nhiên được tiến hành cho tới hiện tại. Nghiên cứu EASIER điều trị bệnh nhân bằng indinavir/r và efavirenz có hoặc không kèm theo d4T. Phân tích sau 48 tuần cho thấy hiệu quả là tương đương nếu xét tới chỉ số phụ  và d4T không có bất cứ hiệu quả bổ trợ nào. Tuy nhiên, nghiên cứu này có nhược điểm là tỷ lệ bỏ trị cao (Stek 2003). Hai nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ khác cũng không thấy khác biệt giữa phác đồ không nuke và phác đồ tiêu chuẩn (Harris 2005, Cameron 2005).

Còn chưa rõ liệu các tác dụng phụ có thực sự được cải thiện khi không có nuke. Nghiên cứu HIVNAT009 cho thấy teo mỡ được giải quyết (Boyd 2003b); trong nghiên cứu CTN 177, phác đồ không nuke có hiệu quả tốt lên lactate (Harris 2005). Trong ACTG 5142, tỷ lệ teo mỡ giảm, nhưng khả năng dung nạp cũng không hề tốt hơn so với phác đồ truyền thống.

Thậm chí rối loạn mỡ máu còn gặp nhiều hơn (Riddler 2006, Haubrich 2007).

Cho dù có các kết quả này, vẫn còn quá sớm để khuyến cáo phác đồ không nuke trở thành một phác đồ thay thế đúng nghĩa.

*Bệnh nhân chưa từng điều trị PI. **22/42 có VL dưới 50 bản sao/ml tại thời điểm chuyển phác đồ. Số bệnh nhân chưa từng điều trị bất cứ thuốc nào đặt trong ngoặc. na = không có số liệu.

Các phác đồ đơn trị, điều trị thay đổi

Liệu chúng có đơn giản hơn? Một khái niệm rất mới được đưa ra vào mùa hè 2003: đơn trị liệu bằng PI tăng cường (boosted PI). Chính hàng rào kháng thuốc rất cao của PI khiến kết quả rất đáng khích lệ (xem chương “Thay đổi HAART ra sao?”). Do ngày càng có nhiều loại thuốc dung nạp tốt nên không có lý do để dùng đơn trị cho phác đồ bậc 1.

Một biện pháp khác là điều trị thay đổi. Trong nghiên cứu SWATCH, 161 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị d4T+ddI+efavirenz hoặc AZT+3TC+nelfinavir (Martinez-Picado 2003). Nhóm thứ ba điều trị đổi 2 phác đồ đó mỗi 3 tháng ngay khi VL dưới ngưỡng phát hiện. Sau 48 tuần, thất bại điều trị ở nhóm thay đổi giảm đi rõ rệt. Không có sự khác biệt về các chỉ số khác (CD4, tác dụng phụ, tuân thủ, chất lượng cuộc sống). Tuy nhiên, do có nhiều thuốc mới dễ dung nạp nên những cách thay đổi như vậy sẽ khó còn chỗ đứng bởi chúng quá phức tạp đối với bệnh nhân.

Điều trị tăng cường (kích ứng) bằng 4 hoặc 5 thuốc

Luôn có một câu hỏi đặt ra là liệu một cách tiếp cận mạnh hơn (phối hợp trên 3 loại thuốc) có cần thiết ở một vài bệnh nhân có tải lượng virus cao. Do nguy cơ kháng thuốc xuất hiện  nhanh hơn, một số bác sỹ đã bắt đầu điều trị “kích ứng” bằng 4 hoặc thậm chí 5 thuốc, sau đó đơn giản hóa còn 3 thuốc sau vài tháng khi VL đã giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện. Cách tiếp cận này chưa được xác nhận, và chủ yếu chỉ dựa trên các giả thuyết về lý thuyết hoặc các nghiên cứu nhỏ, vốn chỉ chứng minh được VL giảm nhanh hơn khi điều trị tăng cường so với điều trị tiêu chuẩn 3 thuốc (Ramratnam 2004).

Biện pháp dùng nhiều thuốc đơn lẻ cần được phân biệt với biện pháp trong đó cả 3 nhóm thuốc đều được dùng.

Cách dùng nhiều thuốc đơn lẻ

Các dữ kiện hiện nay cho thấy không có lợi ích nào khi dùng chiến lược này. Dùng 2 PI hoặc 2 NNRTI đôi khi còn gây kết quả không tốt (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Cũng có ít bằng chứng ủng hộ việc uống 3 NRTI thay vì 2 (Staszewski 2003, Orkin 2004).

Trong ACTG 5095, không có sự khác biệt giữa Combivir™+efavirenz và Trizivir™+efavirenz, kể cả ở bệnh nhân có VL cao (Gulick 2005).

Dùng nhiều nhóm thuốc hơn

Dữ kiện về việc nên dùng 3 hay 2 nhóm thuốc hiện còn chưa rõ.

ACTG 388: 517 bệnh nhân ở giai đoạn khá muộn của HIV đã được điều trị bằng indinavir, indinavir+efavirenz hoặc indinavir+nelfinavir (Fischl 2003). Sau 2 năm, thất bại điều trị ở nhóm indinavir+efavirenz ít hơn rõ rệt so với 2 nhóm kia. Kết quả tồi nhất là của nhóm IDV+NFV. Do đó, ACTG388 cho thấy có ưu thế của phác đồ 3 nhóm thuốc so với phác đồ 2 nhóm thuốc. Tuy nhiên, một số bệnh nhân trong nghiên cứu này đã từng điều trị và khoảng 10% đã có đột biến kháng thuốc từ ban đầu.

ACTG 384: 980 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 6 nhóm (Robbins 2003, Shafer 2003): AZT+3TC hoặc d4T+ddI phối hợp với efavirenz, nelfinavir hoặc efavirenz+nelfinavir. Các NRTI được làm mù; các thuốc khác được mở. Kết quả sơ bộ sau 28 tháng theo dõi đã        thực sự gây bối rối: AZT+3TC hiệu quả hơn so với d4T+ddI chỉ khi phối hợp với EFV,  không phải với NFV. Ngược lại, EFV tốt hơn NFV chỉ khi “xương sống” là AZT+3TC.

Nhóm 4 thuốc có kết quả tốt hơn mọi nhóm 3 thuốc khác, trừ nhóm hiệu quả nhất AZT+3TC+EFV.

INITIO: 911 bệnh nhân tham gia, so sánh EFV, NFV và EFV+NFV trên nền d4T+ddI, thiết kế mở. Không thấy có sự khác biệt giữa nhánh 3 thuốc và nhánh 4 thuốc (Yeni 2006). Nhược điểm của nghiên cứu này là phác đồ khá lỗi thời, và tỷ lệ bỏ cao.

ANRS 081 so sánh phác đồ 3 thuốc gồm d4T+nevirapine+indinavir với phác đồ truyền thống d4T+3TC+indinavir trên 145 bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc đã từng điều trị nhưng rất ít. Nhánh 3 nhóm thuốc có kết quả tồi hơn. Sau 72 tuần, 52% có VL dưới 20 bản sao/ml trong khi nhánh truyền thống là 79%. Có 43% ngừng phác đồ NVP (Launay 2002).

FIRST (CPCRA 058) 1397 bệnh nhân được điều trị 2 NRTI cộng với hoặc 1 NNRTI, hoặc 1 PI hoặc 1 NNRTI+1 PI. Do nghiên cứu này khởi động từ hơn 5 năm trước nên PI được dùng chủ yếu là nelfinavir, rất ít có PI tăng cường. Cho dù có những hạn chế, nghiên cứu này vẫn chứng tỏ NNRTI có hiệu quả vượt trội (MacArthur 2006).

Kết luận: các nghiên cứu nêu trên cho thấy hiệu quả cao hơn của các phác đồ là chưa được chứng minh, thậm chí các tác dụng phụ nhiều hơn của các phác đồ tăng cường còn ảnh hưởng không tốt tới tuân thủ điều trị.  Cụ thể là có nguy cơ làm bệnh nhân “sợ” do số viên thuốc quá nhiều và nhiều tác dụng phụ. Hiện còn chưa rõ liệu đối với các bệnh nhân bắt đầu điều trị HAART khi đang trong giai đoạn nặng của bệnh (“những người đến chậm”), việc sử dụng phác đồ tăng cường như vậy là có ích hay không.

Các phác đồ bậc 1 không tốt

Các phối hợp thuốc không tối ưu bao gồm mọi dạng phác đồ 1 hoặc 2 thuốc, đặc biệt là 2 NRTI. Thậm chí 1 NRTI + 1 NNRTI cũng không tốt theo như thử nghiệm INCAS (Montaner 1998). Khi sử dụng NRTI, cần đảm bảo chúng không cạnh tranh cùng 1 loại base. Do đó, phối hợp 2 dẫn chất thymidine (AZT và d4T) hay 2 dẫn chất cytidine (FTC, 3TC) là hoàn toàn    vô nghĩa. AZT và d4T thậm chí còn đối kháng nhau (Havlir 2000, Pollard 2002). Cũng       nên tránh (HIVID™), saquinavir-SGC (Fortovase™) và amprenavir (Agenerase™), là các thuốc đang dần được thu hồi. T-20, darunavir và tipranavir cũng như delavirdine và atazanavir (ở một số quốc gia) không được cấp phép sử dụng cho phác đồ tiên phát bậc 1.

Ritonavir liều đầy đủ (không dùng tăng cường) có thể được loại bỏ do tính dung nạp quá kém. Phối hợp d4T+ddI cũng không còn được khuyến cáo nữa do độc tính ty thể.

Bắt đầu abacavir và NNRTI cùng lúc

Một phác đồ mới có chứa abacavir không nên chứa một NNRTI mới. Cả 2 loại có thể gây dị ứng mà không thể phân biệt được. Trong trường hợp của abacavir, thậm chí chỉ cần nghi ngờ dị ứng thôi là đã không được dùng lại, và một thuốc quan trọng này có thể bị loại khỏi các lựa chọn phác đồ trong tương lai một cách không cần thiết. Trong nghiên cứu CNA30024 Study, tới 9% số bệnh nhân có phản ứng qua mẫn khi dùng ABC+3TC+efavirenz (DeJesus 2004).

Phối hợp các NNRTI

NNRTI tác dụng không cạnh tranh tại cùng 1 điểm, và đều có thể gây phát ban khiến chẩn đoán phân biệt trở nên khó khăn. Nồng độ EFV giảm đi đáng kể khi phối hợp EFV (Veldkamp 2001). Sau nghiên cứu 2NN, kết luận được rút ra là nên tránh phối hợp EFV và NVP. Nhánh dùng 2 thuốc này có kết quả tồi hơn rõ so với các nhánh khác, chủ yếu là do độc tính (Van Leth 2004).

Phác đồ 3 nuke chứa TDF

Không nên dùng TDF trong một phác đồ 3 nuke. Rất nhiều nghiên cứu đã thông báo tỷ lệ đáp ứng tồi, đặc biệt là khi phối hợp với ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Xem phần “3 NRTI”.

TDF+ddI

Rất hiếm khi 1 phối hợp thuốc bị loại bỏ chỉ sau vài tháng thu thập số liệu: có ít nhất 5 thử nghiệm lâm sàng với TDF+ddI+NNRTI có tỷ lệ thất bại điều trị cao, và một số thử nghiệm  đã bị ngừng sớm (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Hiệu quả kém nhất là ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng và VL cao. Công ty BMS thậm chí đã gửi một thông báo về TDF+ddI. Trong khi đó, còn có các báo cáo khác về tác động kém trên CD4 ngay cả khi đã đạt được hiệu quả tốt về virus (Kakuda 2004, Barrios 2005). Nguyên nhân của vấn đề này vẫn chưa được giải thích rõ. Các báo cáo về tỷ lệ độc  tính cao, đặc biệt là viêm tụy (Blanchard 2003, Martinez 2004, Masia 2005, Crane 2006), đã khẳng định phối hợp TDF+ddI không còn được khuyến cáo nữa.

Bắt đầu từ từ từng thuốc

Mọi thuốc phải được bắt đầu đồng thời. Trong một số nghiên cứu, hiệu quả là khác nhau rõ rệt giữa bệnh nhân uống 3 thuốc cùng lúc và bệnh nhân chỉ bắt đầu bằng 2 thuốc (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Nguy cơ thất bại điều trị về virus tăng gấp đôi sau thậm chí hàng năm nếu dùng phác đồ 2 thuốc chỉ trong vài tuần (Phillips 2002). Do đó, việc bắt đầu từng thuốc một là sai lầm và rất nguy hiểm, đáng tiếc là điều này đôi khi vẫn xảy ra do những lo ngại về tác dụng phụ. Cũng cần phải bắt đầu với liều đầy đủ của mỗi thuốc (trừ nevirapine, xem chương tương ứng)