Bệnh Đa u tủy xương và điều trị

Đa u tủy xương là một trong hai nhóm bệnh chính của ung thư tương bào- là tình trạng bệnh lý của các tế bào tiết kháng thể. Khi tế bào trở nên ác tính, chúng chỉ tiết một loại kháng thể đơn dòng (Monoclonal immunogammaglobuline) IgG, IgA, IgM… Các phân tử kháng thể đơn dòng này không có chức năng của một kháng thể đơn dòng bình thường, chúng có thể lắng đọng ở các tổ chức liên kết hoặc các cơ quan quan trọng của cơ thể, gây rối loạn chức năng của các cơ quan này. Mặt khác các globulin miễn dịch bình thường bị giảm nặng nên khả năng miễn dịch của bệnh nhân bị giảm sút.

Đa u tủy xương chiếm khoảng 8% các bệnh lý ác tính của hệ tạo huyết.

Mục lục

DỊCH TỄ HỌC

Giới: Tỷ lệ mắc bệnh nam cao hơn nữ với tỷ lệ 1,4/1.

Tuổi: Tuổi mắc bệnh trung bình là 65, mặc dù tuổi trung bình được ghi nhận trong các nghiên cứu là 60.

Yếu tố địa lý: Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh theo địa lý. ở Châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh cao ở Anh, Thuỵ Điển và Israel, tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn ở Pháp, Đức, Áo. Các nước đang phát triển có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất. Sự khác biệt này có thể do tuổi thọ trung bình kéo dài và theo dõi sức khoẻ thường xuyên hơn ở các nước phát triển.

Thời gian sống thêm: Thời gian sống thêm 5 năm cho tất cả các bệnh nhân khoảng 20-30%, tỷ lệ này thấp hơn ở những bệnh nhân trên 65 tuổi (20-25%) và cao hơn ở bệnh nhân dưới 65 tuổi (30-35%).

YẾU TỐ NGUY CƠ

Hiện tại chưa có yếu tố nguy cơ nào được xác định có liên quan đến sự phát triển bệnh Đa u tủy xương.

Mỏi trường: Một số yếu tố gợi ý liên quan đến bệnh như tiếp xúc với tia phóng xạ (các nhà chẩn đoán hình ảnh, các công nhân tiếp xúc phóng xạ), yếu tố ‘ nghề nghiệp (công nhân nông nghiệp, hoá học, cao su, sản xuất giấy…), và sự tiếp xúc với benzene, íormaldehyde, chất nhuộm tóc, sơn tường… Các yếu tố này qua các nghiên cứu chưa được chứng minh có sự liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh một cách có ý nghĩa thống kê, kết quả nghiên cún ban đầu ở Nhật Bản về tỷ lệ mắc bệnh Đa u tủy xương ở những nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom hạt nhân đã bị bác bỏ ở những nghiên cứu kéo dài hơn sau này.

Vi rus: Trong một nghiên cứu trước đây người ta cho rằng có sự liên quan về tý lệ mắc bệnh Đa u tủy xương và nhiễm vi rus Herpes 8 (HPV8) ở các tế bào thần kinh. Tuy nhiên, theo kết quả các nghiên cứu với số lượng lớn hơn sau này đã bác bỏ kết quả ban đầu và các bệnh nhân Đa u tủy xương không có đáp ứng miễn dịch kháng lại HPV8.

Yếu tốgetr. Mặc dù Đa u tủy xương không phải là bệnh di truyền, người ta có ghi nhận nhiều trường hợp mắc bệnh trong cùng gia đình. Tuy nhiên, các nghiên cứu không đưa ra kết luận về nguy cơ mắc bệnh Đa u tủy xương, bệnh lý hệ tạo máu hay bệnh ly ác tình khác ở họ hàng của các bệnh nhân Đa u tủy xương.

TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

Triệu chứng Đa u tủy xương khá đa dạng. Các triệu chứng gợi ý chẩn đoán bệnh bao gồm: tổn thương tiêu xương, thiếu máu, tăng urê huyết, tăng calci huyết và nhiễm khuẩn tái phát. Khoảng 30% các bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng và được phát hiện tình cờ.

Bệnh lý xương: Đau xương, đặc biệt chèn ép tuỷ hoặc gẫy xương sườn là các triệu chứng thường gặp nhất. Tại thời điểm chẩn đoán, 70% bệnh nhân có biểu hiện tiêu xương do tăng quá trình huỷ xương. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này bao gồm các yếu tố như: Interleukin 1B, yếu tô hoại tử u (TNF-a), IL-6, các cvtokine kích thích giải phóng TNF….

Thiếu máu: Thiếu máu bình sắc, hổng cầu bình thường là triệu chứng thường gặp ở khoảng 60% bệnh nhân. Nguyên nhân thường do sự xâm lấn u vào tuỷ xương làm giảm quá trình tạo hồng cầu, ngoài ra sự giảm Erythropoietin ở những bệnh nhân có hoặc không có suy thận cũng làm cho thiếu máu nặng lên.

Tăng calci huyết: Khoảng 20% bệnh nhân có tăng calci huyết thứ phát do tăng quá trình huỷ xương và do sự bất động kéo dài. Các triệu chứng gợi ý tăng Calci huyết ở bệnh nhân đa u tuý xương đặc biệt ở những bệnh nhân có khối u lớn như buồn nôn, mệt mỏi, lú lẫn, đa niệu hoặc táo bón. Tăng calci huyết được coi như một cấp cứu ung thư và cần được điều trị.

Suy thận: Khoảng 20% bệnh nhân có biểu hiện suy thận tại thời điểm chẩn đoán và khoảng 20% xuất hiện biến chứng suy thận ở những giai đoạn sau. Sự lắng đọng protein Bence Jones ở ống lượn xa là nguyên nhân chủ yếu gây suy thận, ngoài ra các yếu tô như tăng calci huyết, mất nước, tăng urê huyết hoặc ít gặp hơn như thoái hoá hoá dạng tinh bột, bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ, sử dụng thuốc giảm đau không steroid cũng góp phần gây suy thận.

Nhiễm khuẩn: Các bệnh nhân Đa u tủy xương có thể có nhiễm khuẩn nặng. Trước đây, các nguyên nhân nhiễm khuẩn thường gặp là vi khuẩn Gram (+) (Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureas) và Haemophilus ifluenzae, gần đây nhiễm khuẩn Gram (-) ngày càng trở nên phổ biến. Sự suy giảm sức đề kháng của người bệnh, giảm Globulin gamma, giảm bạch cầu hạt là những yếu tố góp phần nhiễm khuẩn.

CẬN LÂM SÀNG:

Các chỉ số xét nghiệm trong một số bệnh rối loạn tương bào.

Đa u tuỷ xương

Tỷ lệ tương bào tuỷ xương > 15%.

Tăng Globuline miễn dịch đơn dòng (đỉnh thường > 3g/dl).

Giảm các dòng Globuline miễn dịch khác.

Xuất hiện Protein Bence Jones.

Tổn thương tiêu xương hoặc thiểu năng xương lan toả.

U tuỷ xương thể tiềm ẩn

Bệnh không biểu hiện triệu chứng kèm theo:

Hemoglobine > 10,5 g/dl.

Tăng Globuline miễn dịch đơn dòng (đính < 4,5g/dl).

Calci huyết và Creatinine huyết bình thường.

Không có tổn thương xương.

U tương hào đơn độc ở xương

Tổn thương xương đơn độc do u tương bào.

Hệ thống xương và hình ảnh MRI xương sọ, cột sống, xương chậu bình thường.

Tỷ lệ tương bào tuỷ xương bình thường.

Không thiếu máu, không tăng Calci và không có bệnh lý thận.

Các dòng Globuline miễn dịch khác ở giới hạn binh thường.

Bệnh lý tăng đơn dòng gamma (MGUS)

Mức tăng Globuline miễn dịch đơn dòng < 3,0 g/dl.

Tỷ lệ tương bào tuỷ xương < 10%.

Không có tổn thương xương.

Không có triệu chứng gây ra do rối loạn tương bào.

Các dòng Globuline miễn dịch khác ở giới hạn bình thường.

Bệnh thoái hoá dạng tinh hột không kèm u tuỷ

Tương tự như MGUS kèm theo có bằng chứng thoái hoá dạng tinh bột trên bệnh phẩm sinh thiết.

SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN

Hiện tại chưa có biện pháp sàng lọc nào được xác định có hiệu quả trong bệnh đa u tuỷ xương.

Chẩn đoán thường dựa vào:

Xuất hiện tương bạo trong tuỷ xương.

Tăng protein đơn dòng trong nước tiểu hoặc trong huyết thanh.

Một dòng Globuline miễn dịch thường tăng cao trong khi các dòng khác suy giảm.

Quy trình chẩn đoán ở những bệnh nhân nghi ngờ có rối loạn tương bào bao gồm:

Công thức máu: Công thức bạch cầu và đếm số lượng tiểu cầu.

Xét nghiệm sinh hoá máu: Calci huyết, creatinine huyết…

Chọc tủy đồ: Tỷ lệ tương bào tuỷ thường tăng >15%. Các tế bào này dương tính mạnh với CD38, CD138 và bào tương globulin miễn dịch (clg: cytoplasmic immunoglobulin), âm tính với CD5, CD20 và globulin miễn dịch bề mặt (slg: suríace immunoglobulin). Xâm nhiễm tuỷ xương có thể khu trú đại thể, do đó đếm số lượng tương bào có thể bình thường và chọc tuỷ đổ có thể bỏ qua tổn thương thâm nhiễm của tương bào, trong trường hợp này, sinh thiết trực tiếp dưới hướng dẫn XQ sẽ cho kết quả chính xác.

Điện di protein huyết và cố định miễn dịch để xác định loại protein bệnh lý. Thường gặp nhất là tàng IgG (60%), IgA (20%), IgD (2%), IgE (< 0,1%) hoặc chi tăng chuỗi nhẹ K hoặc X (18%). Dưới 1% bệnh nhân có tăng 2 dòng globuline miễn dịch và dưới 5% không tăng globuline miễn dịch do tương bào không tiết globuline miễn dịch đơn dòng có thể phát hiện được.

Protein niệu 24h, điện di protein niệu và cố định miễn dịch.

Định lượng globuline miễn dịch.

Chụp phim xương đánh giá tình trạng tiêu xương. MRI là một xét nghiệm rất có giá trị trong đánh giá sự chèn ép hoặc xâm lấn tuỷ xương, ngoài ra MRI còn giúp đánh giá đáp ứng bệnh sau điều trị. Chụp MRI rất có ý nghĩa trong đánh giá giai đoạn các bệnh nhân không tăng tiết globuline miễn dịch mà chi biểu hiện bằng các tổn thương đại thể.

Di truyền học tế bào.

Ngoài ra, còn một số xét nghiệm khác giúp tiên lượng bệnh như: ị3₂– microglobulin (Ị3₂M), protein c phản ứng (PCR), men lactate dehydrogenase (LDH)…

ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN VÀ TIÊN LƯỢNG

Có nhiều hệ thống phân loại khác nhau được áp dụng cho bệnh Đa u tủy xương và phân loại Durie-Salmon được sử dụng nhiều nhất.

Phán loại Durie-Salmon

Giai đoạn	Tiêu chuẩn	Số lương tế bào u tuỷ (x10¹²TB/m²)
1	Hemoglobine >10g/dl Calci huyết bình thường Hình ảnh XQ xương bình thường hoặc có u tương bào đơn độc. IgG < 5g/dl IgA < 3g/dl Protein Bence-Jones < 4g/24h	<0,6 (thấp)
II	Không thuộc giai đoạn 1 hoặc 3	0,6-1,2 (trung binh)
III	Hemoglobine < 8,5g/dl Calci huyết cao > 12mg/dl XQ xương có nhiều ổ tiêu xương. IgG > 7g/dl IgA > 5g/dl Protein Bence-Jones >12g/24h	>1,2 (cao)
Dưới nhóm	Tiêu chuẩn
A	Chức năng thận bình thường (creatinine huyết <2,0 mg/dl)
B	Suy giảm chức năng thận (creatinine huyết > 2,0 mg/dl)

Tiên lượng

Bất thường gen- tế bào: Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu cho thấy các thay đổi NST là yếu tố tiên lượng quan trọng. Các bất thường NST đặc biệt mất hoàn toàn hoặc một phần NST 13 (13q) thường đi kèm với thời gian sống thêm thấp hơn sau điều trị hoá chất thông thường hoặc hoá chất liều cao.

Nồng độ /3₂M là yếu tố tiên lượng quan trọng đặc biệt trong trường hợp các nghiên cứu gen không xác định được. Tuy nhiên do Ị3₂M được tiết từ thận nên trong các trường hợp có kèm theo suy thận thì Ị3₂M tăng khó đánh giá được.

Nồng độ LDH huyết thanh: Nồng độ LDH tăng cao thường đi kèm với bệnh u tương bào non, tổn thương ngoài xương, Leucemie thể tương bào, bệnh kháng thuốc và thời gian sống thêm ngắn.

Các yếu tố tiên lượng khác: PCR, DNA, thể giải phẫu bệnh u tương bào non, biểu hiện các kháng nguyên bạch cầu lympho non (cALLA: common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen) là các yếu tố tiên lượng xấu liên quan đến sự đáp ứng hoá chất.

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khác nhau giữa các trung tâm nghiên cứu do đó việc so sánh kết quả khá khó khăn.

Các tiêu chuẩn đánh giá bệnh đáp ứng một phần:

Giảm trên 50% nồng độ protein u tuỷ trong huyết thanh Giảm trên 90% nồng độ protein Bence Jones Các tiêu chuẩn đánh giá bệnh đáp ứng hoàn toàn:

Không còn protein u tuỷ và protein Bence Jones qua xét nghiệm cố định miễn dịch.

Không có tương bào đơn dòng trong tuỷ xương.

ĐIỀU TRỊ

Với các biện pháp điều trị hiện có, chỉ khoảng 5-10% bệnh nhân Đa u tủy xương sống trên 10 năm.

Bệnh nhân được điều trị lần đầu

Hoá trị

MP (Melphalan + Prednisolon) là phác đồ chuẩn trong điều trị Đa u tủy xương. Các phác đồ phối hợp các chất alkyl hoá không cho hiệu quả cao hơn phác đồ MP ngay cả đối với các bệnh nhân tiên lượng xấu. Tỷ lệ đáp ứng khoảng 40% và thời gian sống thêm không bệnh là 18 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ là 3 năm.

Với những bệnh nhân có chỉ định điều trị hoá chất liều cao, nên tránh sử dụng Melphalan và các chất alkyl hoá trước do ảnh hướng đến khă năng phát triển của tuỷ xương và có thể dẫn đến hội chứng loạn sản tuỷ (MDS: Myelodysplastic Syndrome) hoặc leucemie cấp thể tuỷ (AML: Acute Myeloid Leukemia).

VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethasone): Thường được sử dụng như phác đồ “làm sạch tuỷ” trước điều trị hoá chất liều cao. Tỷ lệ đáp ứng đối với phác đồ VAD là 55% ở những bệnh nhân chưa được điều trị và đáp ứng điều trị đến sớm hơn so với phác đồ MP, do đó đối với các bệnh nhân có biến chứng tăng calci máu, suy thận hoặc đau xương, phác đồ VAD mang lại nhiều lợi ích.

Dexamethasone đơn thuần được sử dụng kết hợp cho các bệnh nhân có chỉ định điều trị xạ trị cột sống giảm đau do chèn ép tuỷ, do phác đồ này tránh được biến chứng suy tuỷ nặng.

Thaìiclomide được sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp với Dexamethasone cho tỷ lộ đáp ứng cao hơn (64%). Tuy nhiên phác đồ phối hợp này làm tăng nguy cơ bị viêm tắc tĩnh mạch và cần được điều trị dự phòng.

Hoá chất liều cao: Việc điều trị hoá chất liều cao sau phác đồ hoá chất diệt tuỷ làm tăng tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không bệnh (28 so với 18 tháng) và thời gian sống thêm toàn bộ (57 so với 42 tháng). Hoá chất liều cao (thường là Melphalan 200mg/m²) kết hợp truyền tế bào gốc máu ngoại vi hiện được coi là biện pháp điều trị chuẩn cho các bệnh nhân Đa u tủy xương có triệu chứng sau phác đồ hoá chất “làm sạch tuỷ”. Kết hợp xạ trị toàn thân không làm tăng tiên lượng bệnh nhưng làm tăng biến chứng điều trị và trong một số trường hợp có thể gây tử vong.

Xạ trị

Liều xạ 40-50 Gy được sử dụng với mục đích điều trị triệt căn với các khối u tương bào đơn độc ở xương hoặc ở ngoài tuỷ. Liều thấp hơn (20-30 Gy) được sử dụng với mục đích giảm đau với các trường hợp đau khu trú do u thâm nhiễm xương, gãy xương bệnh lý hoặc chèn ép tuỷ. Trong một số trường hợp, corticoide liều cao cũng giúp giảm đau đặc biệt với các bệnh nhân mới được chẩn đoán.

Điều trị khi bệnh tái phát hoặc tiến triển

Khoảng 50% bệnh nhân không đáp ứng điều trị hoá chất và trong số bệnh nhân có đáp ứng sẽ tiến triển hoặc tái phát sau điều trị. Phác đồ VAD là phác đồ được lựa chọn cho các bệnh nhân thất bại sau điều trị phác đồ MP với tỷ lệ đáp ứng là 40% và 25% với các bệnh nhân tái phát và không đáp úng sau điều trị ban đầu. Dexamethasone đơn thuần cho kết quả tương tự như VAD với những bệnh nhân kháng với hoá chất ban đầu (tỷ lệ đáp ứng là 25% so với 25-30%) nhưng thấp hơn VAD với các trường hợp bệnh nhân tái phát (tỷ lệ đáp ứng là 25% so với 40%).

Đa u tủy xương kháng với phác đồ VAD:

Hoá chất kết hợp:

Hoá chất liều cao với các chất alkyl hoá đơn thuần hoặc kết hợp có hiệu quả đối với 1/3 số trường hợp bệnh nhân tái phát sau phác đồ VAD. Melphalan tĩnh mạch (70-100mg/m²), kết hợp với Cyclophosphamide liều cao (Cytoxan, Neosar) và Etoposide là các phác đồ hay được sử dụng.

Thalidomide: Đã được chứng minh có hiệu quả trong điều trị Đa u tủy xương thất bại hoặc tái phát sau các phác đồ khác. Kết quả điều trị khác nhau trong từng nghiên cứu, tỷ lệ sống 2 năm không bệnh khoảng 25%. Trước đây, liều Thalidomide khởi đầu là 200mg tăng dần đến liều tối đa là 800mg. Ngày nay người ta sử dụng liều thấp hơn giúp tàng khả năng chịu đựng của bệnh nhân và mở rộng chỉ định điều trị. Qua các nghiên cứu về dược động học thuốc, kết hợp Thalidomide và các thuốc khác như Glucocorticoide và hoá chất cho kết quả điều trị cao hơn.

Các thuốc mới

IMiD (Revimid hay CC-5013) là phân tử nhỏ, có hiệu quả chống các dòng tế bào trong u tuỷ. Trong một nghiên cứu pha I, liều uống hàng ngày được nghiên cún là 5. 10, 15, 20, 25 và 50mg trên 25 bệnh nhân tái phát hoặc thất bại sau điều trị. Kết quả cho thấy, với liều 25-50 mg cho hiệu quả tốt nhất giúp làm giảm paraprotein. Tuy nhiên độc tính thường gặp là suy tuỷ sau 4 tuần điều trị, việc điều chỉnh liều, thời gian điều trị và sử dụng G-CSF giúp giải quyết vấn đề này và đang tiếp tục được nghiên cứu pha II.

Thuốc ức chế men Protease (Bortezomid) là thuốc ức chế chọn lọc men protease là một men có vai trò trong giáng hoá các protein có vai trò quan trọng trong kiểm soát sự phát triển và sống sót tế bào u. Liều thường được sử dụng là l,3mg/m² ngày 1, 4, 8 và 11 với chu kỳ 21 ngày cho thấy thuốc có hiệu quả điều trị cao với các bệnh nhân tái phát hoặc thất bại sau điều trị ngay cả sau điều trị bằng ghép tuỷ và điều trị bằng Thalidomide. Tác dụng phụ thường gặp là rối loạn tiêu hoá, bệnh lý thần kinh, mệt mỏi và suy tuỷ có hổi phục.Hiện nay người ta đang nghiên cứu điều trị kết hợp Bortezomid và các hoá chất khác như Doxorubicin dạng tương bào (Doxil) và Thalidomide.

Điều trị ghép tuỷ: điều trị các phác đồ hoá chất liều cao gây suy tuỷ kèm theo ghép tuý tự thân là biện pháp điều trị được lựa chọn và có hiệu quả đặc biệt đối với các bệnh nhân trẻ tuổi kèm theo có các yếu tố tiên lượng xấu. Tuy nhiên, hạnchế của biện pháp này là tỷ lệ tử vong liên quan điều trị cao.

Điều trị triệu chứng:

Thiếu máu mạn tính: Thiếu máu mạn tính do bệnh lý hoặc do suy thân gây nên có thể được điều trị bằng EPO (Erythropoietine) 40.000 đơn vị tiêm dưới da, 1 lần/tuần.

Nhiễm khuẩn: là biến chứng của tình trạng hạ bạch cầu hạt kéo dài do điều trị hoá chất liều cao. Việc sử dụng G-CSF, và trong một số trường hợp truyền gamma globuline hàng tháng ở những bệnh nhân có kèm theo giảm nồng độ IgG giúp hạn chế biến chứng này. Một nghiên cứu cho rằng điều trị dự phòng bằng Trimethoprim – Sulfamethoxazole (TMP-SMX) trong quá trình điều trị hoá chất liều cao giúp làm giảm nguy cơ nhiễm khuẩn, tuy nhiên làm tăng triệu chứng buồn nôn và phản ứng nổi mẩn ngoài da. Vai trò của điều trị kháng sinh dự phòng còn đang được nghiên cứu.

Đau xương và gãy xương bệnh lý: Điều trị bằng Biphosphonate như parmidronate (Aredia), alendronate (Fosamax), hoặc zoledronic acid (Zometa). Phẫu thuật tạo hình đốt sống qua da là biện pháp không những giúp giảm đau nhanh mà còn tăng cường đốt sống. Dưới gây mê toàn thân hoặc tại chỗ, phẫu thuật tiến hành bơm chất polymethyl methacrylat là một thành phần cơ bản của chất gắn kết xương vào thân đốt sống. Chống chỉ định tuyệt đối của phẫu thuật này là bệnh nhân có rối loạn đông máu.

Bệnh Đa u tủy xương không có biểu hiện triệu chứng

Khoảng 20% bệnh nhân Đa u tủy xương không có biểu hiện triệu chứng và được phát hiện tình cờ qua làm xét nghiệm có hàm lượng protein tăng cao. Hoá trị liệu có thể được trì hoãn cho tới khi bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng hoặc có biến chứng điều trị.