Thuốc Tân dược

Các thuốc NNRTI mới trong điều trị HIV

Đừng quên chia sẻ nếu bài viết hữu ích:

Hiện không còn chỗ cho các thuốc kiểu “tôi cũng vậy” – nghĩa là các thuốc giống với các NNRTI hiện có. Rất nhiều thuốc đã bị bỏ; con đường để một NNRTI được chấp nhận là rất dài và khó khăn. Kể từ khi efavirenz được cấp phép năm 1998, không một NNRTI mới nào được đưa ra thị trường. Đứng trên quan điểm kháng thuốc thì nhu cầu về thuốc NNRTI mới   là cấp thiết – không chỉ cho những bệnh nhân đã điều trị nhiều mà còn cho cả nghiên cứu  bệnh nhân chưa từng điều trị ARV: khoảng 10% bệnh nhân ở châu Âu mới nhiễm HIV có virus mang ít nhất một đột biến kháng NNRTI (Wensing 2005). Vấn đề quan trọng nhất khi phát triển một NRTTI mới là bằng chứng về tác dụng của thuốc trong nghiên cứu pha II/III. Trở ngại chủ yếu của vấn đề này là vấn đề hiệu chỉnh các thiết kế nghiên cứu, bởi lẽ xét về mặt y đức việc dùng một thuốc NNRTI đơn độc để thay thế cho một công thức đã thất bại là không được phép mà cần phải lựa chọn các liệu trình ART tối ưu, thường lại hiệu quả tới   mức mà không thể chứng minh rõ hiệu lực của các NNRTI mới. Một ví dụ gần đây nhất trong số đó là trường hợp của capravirine – một thuốc đã bị loại bỏ từ năm 2005 bởi những kết quả tệ hại trong nghiên cứu pha II (Pesano 2005).

Etravirine (TMC 125) được Tibotec phát triển và là thuốc được sản xuất hoàn chỉnh nhất.  Là một loại chất tương tự diarylpyrimidine (DAPY) và thuộc họ NNRTI thế hệ thứ 2, nó tác dụng tốt với các chủng virus hoang dã, các chủng có đột biến kháng thuốc và đặc biệt các chủng có các đột biến kháng thuốc cổ điển như K103N. Hàng rào kháng thuốc cao hơn hẳn

so với những loại NNRTI khác. Nhờ khả năng thay đổi cấu hình, etravirine có thể gắn rất linh hoạt với enzyme sao chép ngược của HIV-1 (Vingerhoets 2005). Do vậy các đột biến ở vị trí gắn enzym khó có thể tác động đến khả năng gắn của thuốc và nhờ thế đã tạo nên hiệu lực cao của thuốc này (Das 2004).

Nhiều nghiên cứu pha I, II đã thấy etravirine làm giảm tải lượng virus xuống trung bình 2.0 log sau chỉ 1 tuần điều trị ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị kháng virus (Gruzdev 2003), và tới 0,9 log ở những bệnh nhân có những đột biến kháng NNRTI (Gazzard 2003, Sankatsing 2003). Trong nghiên cứu C233, một nghiên cứu thử nghiệm pha II trên 199 bệnh nhân trước đó đã từng được điều trị kháng virus và có đột biến kháng NNRTI và PI đã thấy tải lượng virus thấp hơn rõ rệt so với nhóm dùng giả dược sau 48 tuần điều trị (Cohen 2006). Tuy vậy tác dụng kháng virus cũng bị giảm đi nếu số đột biến kháng NNRTI tăng thêm: có 1 đột biến thì VL giảm 1,38 log, nếu trên 2 đột biến thì chỉ 0,54 log. Nếu in vitro có Y181C cùng với đột biến ở các codon 101, 179, 190 và 230 thì kháng etravirine sẽ tăng lên (Vingerhoets 2006).

Một nghiên cứu pha II khác đã có kết quả không thuận lợi: 116 bệnh nhân thất bại điều trị NNRTI được điều trị etravirine hoặc một PI so sánh do các nghiên cứu viên chọn. Nghiên cứu bị dừng sớm bởi etravirine tỏ ra kém hơn rõ rệt (Woodfall 2006). Tibotec phản bác lại rằng đột biến ban đầu trước điều trị ở nghiên cứu này (tiến hành ở Thái Lan và Nam Phi) là nhiều hơn so với dự kiến. Etravirine liều 800 mg (2 viên nén 200 mg x 2 lần/ngày ) đang được nghiên cứu cùng với thuốc PI darunavir trong một thử nghiệm pha III (DUET). Nghiên cứu này sẽ cho biết giá trị thực của thuốc.

Etravirine có thể dung nạp tốt, mặc dù các vấn đề hay gặp với efavirenz cũng như các loại NNRTI (chóng mặt, ban da) cũng đã được tính đến. Trong nghiên cứu C233 chỉ 20 % số bệnh nhân tiến triển đến ban da và chỉ một số nhỏ phải dừng etravirine vì lý do này. Tuy nhiên phát ban đa số là nhẹ. Cũng không có nhiều tương tác thuốc đáng lo ngại, trừ một ngoại lệ: nồng độ etravirine giảm rõ khi dùng cùng tipranavir (Kakuda 2006). Chương trình tiếp cận mở rộng đã có từ 2/2007.

Rilpivirine (TMC 278) được ra mắt lần đầu vào tháng 2 năm 2005. Giống như etravirine, nó cũng là một chất DAPY-NNRTI (Janssen 2005). Rilpivirine có hiệu quả đối với hầu hết các virus kháng NNRTI. Ở 3 nghiên cứu đối chứng với giả dược để dò liều (tới liều 150 mg trong 14 ngày), thuốc này dung nạp tốt (de Bethune 2005). Một nghiên cứu pha IIa trên những bệnh nhân chưa từng được điều trị kháng virus, dùng rilpivirine đơn trị kéo dài 7 ngày thấy tải lượng virus giảm 1,2 log. Hơn nữa không thấy việc hiệu lực của thuốc phụ thuộc liều khi dùng từ 25 đến 150 mg (Goebel 2005). Một ưu điểm lớn của thuốc này là thời gian bán hủy rất dài (40 giờ). Nồng độ của rilpivirine tăng lên rõ rệt khi phối hợp cùng với lopinavir nên cần phải điều chỉnh liều (Hoetelmans 2005).

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha IIb, 368 bệnh nhân chưa từng điều trị ARV được dùng 2 NRTI, rilpivirine ở các liều khác nhau (25, 75, 150 mg) hoặc efavirenz (Pozniak 2007). Chỉ làm mù liều rilpivirine, không làm mù nhóm điều trị efavirenz hay rilpivirine. NRTI do các nghiên cứu viên chọn. Sau 48 tuần, hiệu quả của thuốc tương đương với efavirenz nhưng ít tác dụng phụ TK trung ương hơn và ít tăng lipd hơn. Cho dù thiết kế nghiên cứu có vẻ không bình thường, nhưng rilpivirine vẫn là một đối thủ đáng gờm của efavirenz và etravirine trong tương lai. Các nghiên cứu pha III đang được tiếp tục với liều 75 mg.

GW5634 là một thuốc loại benzophenone NNRTI, phát triển từ hai tiền chất của nó vốn là các thuốc khó hấp thu qua đường uống GW8248 và GW8635. GW5634 là tiền thân của GW8248 – một loại thuốc có hiệu lực trên invitro tốt đối với các virus kháng NNRTI (Freeman 2003, Romines 2003, Hazen 2003). Tuy vậy cũng đã xác định được có những đột biến đặc biệt gây kháng thuốc (V106I, P236L, E138KL) điều này cho thấy GW5634 không phải là thuốc không thể đánh bại. Từ năm 2005, các dữ liệu đầu tiên về GW5634 đã được công bố (Becker 2005). Tổng số 46 bệnh nhân HIV có các đột biến kháng NNRTI khác nhau được dùng thuốc trong 7 ngày, tải lượng virus giảm từ 1,2 đến 1,6 log – một kết quả đáng coi trọng đối với một loại thuốc NNRTI.

BIRL 355 BS là một thuốc NNRTI thế hệ 2 của Boehringer. Nó có vẻ có hiệu lực tốt và phổ rộng đối với các virus kháng thuốc (Coulombe 2005). Tuy vậy khi có sự hiện diện của các đột biến Y188L và Y181C/G190A thì hiệu quả của thuốc bị hạn chế (Wardrop 2005). Kết quả dược động học cho thấy tăng cường bằng ritonavir là không cần thiết (Huang 2006). Đã có kế hoạch cho một nghiên cứu pha IIa ở Đức trong 2007.

Calanolide A là một loại NNRTI được Sarawak MediChem Pharmaceuticals phát triển từ 1997. Đây là một NNRTI có nguồn gốc tự nhiên chiết xuất từ một loại cây mọc ở rừng nhiệt đới Malaysia, có tác dụng đối với những virus mang đột biến Y181C cũng như K103N (Quan 1999). Thuốc dung nạp tốt (Creagh 2001) và ở những bệnh nhân nhiễm HIV thấy tải lượng virus giảm xuống 0,8 log sau 14 ngày dùng thuốc (Shereer 2000). Theo hãng thuốc: nghiên cứu II/III đã được lên kế hoạch vào năm 2005 nhưng từ đó chưa có thêm thông tin gì nên   xuất hiện nghi ngờ rằng liệu thuốc này có đạt được kết quả gì không.

Các thuốc NNRTI sau đây đã không còn được phát triển:

  • Atevirdine của Upjohn, công ty dành ưu tiên để phát triển delavirdine (liệu quyết định này có đúng đắn không?)
  • DPC 083 (BMS-561390) – đã ngừng phát triển từ tháng 5 năm 2003 bởi dữ liệu dược động học kém và độ an toàn có vấn đề
  • DPC 961 – Gây ngộ độc ở người tình nguyện khỏe mạnh; DPC 963
  • Emivirine (MKC-442, Coactinone) – đã được tiến hành nghiên cứu khá sâu bởi Triangle nhưng tác dụng lại quá yếu
  • GW420867X – của GSK, lại là một thuốc kiểu “tôi cũng vậy”
  • GW8248 – của GSK, độ khả dụng sinh học kém.
  • HBY-097 của Hoechst-Bayer, không tốt do tác dụng phụ
  • Loviride của Janssen Pharmaceuticals, tác dụng quá yếu trên thử nghiệm lâm sàng (CAESAR Study)
  • MIV-150 của Medivir/Chiron, Độ khả dụng sinh học quá yếu, đang được phát triển tiếp thành chất sát trùng
  • PNU142721 của Pharmacia & Upjohn, quá giống efavirenz (me-too)
  • TMC120 (dapivirine) của Tibotec, độ khả dụng sinh học quá yếu
  • Capravirine (AG1549) quá yếu , Pfizer đã chuyển quyền sử dụng sang Shionogi từ tháng 7 năm Tương lai của thuốc này chưa chắc chắn.

Hỏi đáp - bình luận