Hội chứng thực bào tế bào máu

1. KHÁI NIỆM

• Hội chứng thực bào máu (Hemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH) là một nhóm bệnh do tăng hoạt động của hệ thống đại thực bào-mono.

2. CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

• Triệu chứng chủ yếu là sốt kéo dài.
• Có thể có gan to, lách to.
• Hội chứng màng não.

Cận lâm sàng

a. Xét nghiệm tế bào và tổ chức học

• Phát hiện hình ảnh thực bào tế bào máu tại cơ quan tạo máu.

b. Xét nghiệm đông máu: Fibrinogen thường giảm.

c. Sinh hóa: Triglyceride, ferritin thường tăng.

d. Xét nghiệm miễn dịch: phát hiện giảm hoặc mất hoạt tính của tế bào NK, tăng nồng độ receptor interleukin-2 hòa tan (sCD25) bằng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy (Flow Cytometry).

e. Xét nghiệm chẩn đoán mức độ phân tử

• Phát hiện các đột biến gen liên quan đến protein perforin để chẩn đoán xác định HLH nguyên phát: PFR1, UNC13D, STX11,

f. Xét nghiệm có thể phát hiện nguyên nhân: bệnh nhiễm trùng, virus, tự miễn..

Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định:

Chẩn đoán xác định (theo tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng thực bào máu -2004) khi có 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau:

a.  Nhóm tiêu chuẩn về sinh học phân tử

• Người bệnh được chẩn đoán Hội chứng thực bào máu nguyên phát khi có tổn thương một trong các gen đặc hiệu: PFR1 (vị trì: 10q21-22), UNC13D (vị trì: 17q25), STX11 (vị trì: 6q24),

b.  Nhóm tiêu chuẩn về lâm sàng và xét nghiệm

Nếu không có tiêu chuẩn về sinh học phân tử, người bệnh được chẩn đoán Hội chứng thực bào máu khi có 5/8 tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn về lâm sàng:

–   Sốt kéo dài.-   Lách to.

Tiêu chuẩn về xét nghiệm:

– Giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu:+ Hemoglobin < 90 G/L (với trẻ nhỏ < 4 tuần tuổi thì hemoglobin < 100 G/L); + Số lượng tiểu cầu < 100 G/L; + Số lượng bạch cầu hạt trung tính < 1 G/L.

– Tăng triglycerid máu ≥ 3,0 mmol/l (tương đương ≥ 265 mg/dl) và/hoặc giảm fibrinogen< 1,5 G/L.

– Tăng Ferritin (≥ 500 ng/ml).

– Tế bào và tổ chức học: Hình ảnh đại thực bào đang thực bào tế bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch. Không kèm theo các tính trạng ác tính khác trong trường hợp hội chứng thực bào nguyên phát. Nếu không có thì không loại trừ và làm lại tủy đồ sau 1-2 tuần.

– Tế bào NK giảm hoặc mất hoạt tính.

– CD25 hòa tan (IL-2 receptor) ≥ 2400 U/ml.

Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt với một số bệnh cũng có biểu hiện giống với hội chứng thực bào:

• Bệnh mô bào Langerhan
• Hội chứng tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể X .
• Hội chứng Chesdiak-Higashi.
• Hội chứng Griseelli

3. ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc chung

Đa hóa trị liệu, nhiều đợt: tấn công, củng cố và ghép tế bào gốc tạo máu.

Điều trị cụ thể

a.   Điều trị hóa chất tấn công 8 tuần

• Hóa trị liệu toàn thân bao gồm: etoposide, dexamethasone; cyclosporin

Liều thuốc cụ thể:

	Etoposide	Dexamethasone	Cyclosporin A
Tuần 1	150 mg/m2 (TM)2 lần/tuần	10 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM	Khởi đầu 6 mg/kg/ngày, uống chia 2 lần, sau 1 tuần xét nghiệm chỉnh liều để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu 200 µG/L
Tuần 2	150 mg/m2 (TM)2 lần/tuần	10 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 3	150 mg/m2 (TM)1 lần/tuần	5 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 4	150 mg/m2 (TM)1 lần/tuần	5 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 5	150 mg/m2 (TM)1 lần/tuần	2,5 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 6	150 mg/m2 (TM)1 lần/tuần	2,5 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 7	150 mg/m2 (TM)1 lần/tuần	1,25 mg/m2/ ngày Đường uống hoặc TM
Tuần 8	150 mg/m2 (TM)1 lần/tuần	Giảm liều và dừng

• Tiêm tủy sống:

+ Chỉ định nếu sau 2 tuần điều trị, các bất thường về thần kinh vẫn tiến triển hoặc không cải thiện;

+ Tiêm tủy sống: 2 lần trong 1 đợt điều trị 4 tuần. Mỗi lần tiêm cần phối hợp:

< 1 tuổi: Methotrexate: 6mg, prednisolon: 4mg = 3,2 mg methylprednisolon. 1-2 tuổi: Methotrexate: 8mg, prednisolon: 6mg = 4,8 mg methylprednisolon. 2-3 tuổi: Methotrexate: 10mg, prednisolon: 8mg = 6,4 mg methylprednisolon.

> 3 tuổi: Methotrexate: 12mg, prednisolon: 10mg = 8mg methylprednisolon.

• Các hướng dẫn bổ sung:

+ Cyclosporin A: Gây độc cho thận, cần theo dõi chức năng thận để có điều chỉnh thích hợp, giảm liều theo mức lọc cầu thận;

+ Etoposide: Gây ức chế tủy, dừng thuốc hoặc giảm liều khi số lượng bạch cầu hạt trung tính < 0,5 G/L;

+ Dexamethasone: Gây ức chế miễn dịch, tổn thương dạ dày, cần bổ sung thuốc bảo vệ dạ dày và kháng sinh chống nấm, kháng virus dự phòng.

b. Điều trị củng cố:

• Áp dụng thường bắt đầu từ tuần 9 và kéo dài không quá tuần
• Liều thuốc cụ thể như sau:

+ Etoposide: 150 mg/m2 tĩnh mạch, 2 tuần/1 lần.

+ Dexamethasone 10 mg/m2 trong vòng 3 ngày, 2 tuần/1 đợt.

+ Cyclosporin A: Liều điều chỉnh tùy từng người bệnh để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu đạt 200 µG/L.

c.   Ghép tế bào gốc

Trong trường hợp dai dằng, tái phát, không đáp ứng, hoặc bệnh nguyên phát có tổn thương gen đặc hiệu.

d. Người bệnh không có điều kiện ghép tế bào gốc:

Tiếp tục điều trị duy trì trong không quá 40 tuần: phối hợp etoposide và dexamethasone hoặc cyclosporin A và dexamethasone luân phiên) sử dụng ATG, rituximab, alemtuzumab nếu không đáp ứng.

e. Điều trị hỗ trợ

• Điều trị hỗ trợ ban đầu:

+ Kháng sinh chống nấm, vi khuẩn, virus.

+ Gammaglobulin tĩnh mạch (0,5 g/kg, tĩnh mạch) 1 lần/4 tuần.

• Truyền chế phẩm máu điều trị thiếu máu, tiểu cầu, các rối loạn đông máu.
• Các hỗ trợ khác: Truyền dịch, thải độc, hạ acid uric, bảo vệ tế bào

4. TIẾN TRIỂN VÀ BIẾN CHỨNG

• Nếu không được điều trị, người bệnh HLH thường tử vong trong tình trạng nhiễm khuẩn nặng và suy đa phủ tạng trong vòng 2 tháng. Nếu điều trị đúng phác đồ, tỷ lệ sống > 2 năm khoảng 55-60%. Có 20-40% người bệnh có thể tử vong ngay trong các đợt điều trị tấn công do nhiều nguyên nhân, mà chủ yếu là nhiễm khuẩn.

• Tỷ lệ người bệnh sống > 3 năm sau ghép tế bào gốc đồng loại khoảng 60%.