Năm 1896 Beatson là người đầu tiên ghi nhận được trên một số bệnh nhân ung thư vú. bệnh thoái lui sau cắt buồng trứng. Từ đó người ta sử dụng nội tiết tố để điều trị một số ung thư được công nhận là có liên quan đến nội tiết. Cho đến nay, phương pháp điều trị nội tiết đã cho thấy nhiều đặc điểm ưu việt như: đơn giản, dễ thực hiện, giá thành không cao. tác dụng phụ thấp hoặc không đáng kể so với các phương pháp khác, về khả năng điều trị thì có tới 1/6 số trường hợp ung thư có thể điều trị bằng nội tiết. Với các tiến bộ về sinh học phân tử, các hiểu biết của chúng ta về cơ chế tác động của các nội tiết tố lên khối u ngày càng được mở rộng, để có thể tìm các biện pháp can thiệp ngày càng có hiệu quả hơn.
Cơ chế tác dụng của điều trị nội tiết trong ung thư
1. Các vị trí tổng hợp và điều hòa các hoóc-môn steroid
Dưới tác động của hoóc-môn kích thích hướng sinh dục từ lồi trung gian củ xám, thùy trước tuyến yên tổng hợp và tiết ra hoóc-môn hoàng thể hóa (LH) và hoóc-môn kích thích nang (FSH). Ngoài hoóc-môn kích thích hướng sinh dục, tuyến yên còn chịu tác động của một số hoóc-môn khác theo các đường hoàn ngược (feed back) dương và âm để điều hòa sự tiết LH và FSH. Inhibin là một polypeptid được tổng hợp bởi các tế bào ở vỏ trứng và các tế bào sertoli của tinh hoàn có tác dụng ức chế bài tiết FSH.
Ở buồng trứng, quá trình tổng hợp các steroid tạo estrogen và progesteron được kích thích bởi LH. Ở tinh hoàn, LH kiểm soát sự sản xuất testosterone của tố bào leydig. Sự tổng hợp các steroid ở tuyến thượng thận không do các hóc-môn LH và FSH tác động. Vùng dưới đồi tiết ra yếu tố phóng thích corticotropin (CRF). yếu tố này kích thích tuyến yên tiết ACTH. Sự tiết ACTH bị ức chế bởi con đường hoàn ngược âm. Cortisol lưu hành trong máu tác động lên cả vùng dưới đồi và tuyến yên để giảm tổng hợp và tiết ACTH. Tại thượng thận vỏ, ACTH điều khiển sự tổng hợp steroid từ cholesterol. Sau nhiều quá trình, thượng thận vỏ cho ra các sản phẩm là aldosterone, cortisol, androstenedione và estradiol. Các hoóc-môn này sẽ tác dụng lên các tổ chức đích khác nhau.
Sau mãn kinh, các nguồn hoóc-môn sinh dục chính bị giảm đi thì hệ thống men aromatase ngoại vi sẽ đóng vai trò chính trong việc sinh ra các steroid tạo estrogen. Hệ thống này nằm ó gan, cơ và mỡ sẽ tổng hợp ra androstenedion và chuyển chất này thành estrone và estrone sulphate. Ở nam giới, khi tuổi cao, việc sản xuất testosterone giảm dần dần, glogulin gắn hoóc-môn sinh dục tăng lên, vì vậy lượng testosterone tự do bị giảm.
2. Các thụ thể steroid và cơ chế tác dụng của steroid lên sự phân chia tế bào.
Thụ thể steroid là các protein có mặt ở các tế bào đích với nồng độ rất thấp (1.000-10.000 phân tử trong mỗi tế bào). Không giống với các protein vận chuyển steroid có khả năng gắn nhiều nhưng tính đặc hiệu thấp, các protein thụ thể có khả năng gắn thấp nhưng tính đặc hiệu cao với loại steroid.
Trước kia, người ta nghĩ rằng các thụ thể nội tiết nằm trong bào tương, sau khi gắn với steroid sẽ đưa hoóc-môn vào nhân tế bào để kích hoạt và tác động lên DNA. Đến nay nhờ sử dụng kháng thể đơn dòng người ta thấy gần như tất cả các thụ thể steroid nằm trong nhân tế bào và được coi như một trong những yếu tố điều hòa phiên mã qua lại. Sau khi gắn với hoóc-môn, phức hợp hoóc-môn thụ thể liên kết với các vùng đặc hiệu của các gien đích và mối liên kết này sẽ kích hoạt sự phiên mã.
Một số. loại tế bào ung thư, đặc biệt là các ung thư của giới tính phát triển dưới sự kích thích của các nội tiết tố theo cơ chế này.
Các nguyên lý điều trị nội tiết trong ung thư
Điều trị nội tiết trong ung thư thường được xem là phương pháp kìm tế bào. Cơ chế của đáp ứng với điều trị nội tiết của các ung thư vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Nói chung, diều trị nội tiết hiện nay được tiến hành theo các cách sau:
Loại bỏ các hoóc-môn trực tiếp kích thích khối u phát triển.
Ngăn chặn sự sản xuất hoặc tiết ra các yếu tố dinh dưỡng có tác dụng kích thích trực tiếp khối u phát triển. Các yếu tố này có thể được tạo ra bởi: Chính tế bào u, các tế bào ở ngay xung quanh, các tuyến nội tiết ở xa.
Sau khi được điều trị nội tiết, khối u có thể thoái lui hoặc bệnh nhân thấy giảm triệu chứng trong một thời gian. Sự phát triển trở lại của khối u là không tránh khỏi. Mặc dù sau đó khối u vẫn có thể đáp ứng với các biện pháp điều trị nội tiết khác nhưng cuối cùng khối u trở nên trơ với mọi liệu pháp nội tiết. Với các hiểu biết có được hiện nay. chúng ta tạm lý giải hiện tượng này như sau:
Các tế bào đầu dòng và các thế hệ sau về căn bản đã không nhạy cảm với điều trị nội tiết.
Tồn tại từ trước một số quần thể tế bào không đáp ứng với các nội tiết tố.
Quá trình điều trị đã tạo ra các dòng không đáp ứng.
Các phương pháp hiện nay chưa đủ để ức chế các yếu tố kích thích khối u phát triển đã được biết và chưa biết.
Các bệnh ung thư được điều trị nội tiết hiện nay
1. Ung thư vú
Các phương pháp điều trị nội tiết cổ điển cho ung thư vú bao gồm cắt bỏ buồng trứng ớ các bệnh nhân chưa mãn kinh và dùng một dạng estrogen liều thấp (thường là DES) ở bệnh nhân đã mãn kinh. Các phương pháp này dẫn đến lui bệnh ở 30-40% bệnh nhân. Điều trị tái phát thường dùng các progestein, androgen hoặc gluco corticoid, thậm chí phẫu thuật cắt bò tuyến thượng thận và tuyến yên. Đáp ứng lần 2 được thấy ở 50% số bệnh nhân tái phát.
Gần đây, các thuốc kháng estrogen như tamoxiíen đã được sử dụng rộng rãi cho các bệnh nhân ung thư vú cả trước và sau mãn kinh. Tỉ lộ đáp ứng so với các phương pháp điều trị trước không tăng nhưng giảm thiểu được độc tính và tránh được các phẫu thuật lớn VỚI nhiều biến chứng. Mặc dù toàn bộ cơ chế tác dụng của tamoxifen chưa được biết đầy đủ nhưng tác dụng chính là tranh chấp với estradiol tại các thụ thể và gắn với các thụ thể này. Hiện tượng gắn này không gây được phản ứng như tác dụng của estrogen. Tế bào trở nên trơ với các tác dụng của estrogen thực sự. Các tế bào ung thư tồn tại phụ thuộc estrogen sẽ bị chết.
Ngoài phương pháp sử dụng thuốc tranh chấp với nội tiết tố tại các tế bào đích, các phương pháp khác hiện nay là cắt nguồn estrogen. Người ta có thể làm giảm sự sản xuất estrogen hoặc trực tiếp (cắt bỏ buồng trứng), hoặc loại bỏ các chất tiền thân tạo ra estrogen (cắt bó tuyến thượng thận), hoặc loại bỏ các hoóc- môn ở “tuyến trên” đế tạo ra estrogen như ACTH, FSH và LH bằng cách cắt tuyến yên. Các thủ thuật cắt bỏ buồng trứng, tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hiện nay ít dùng bởi đã có những thuốc có tác dụng tương đương. Để ức chế tuyến yên tiết LH. người ta có thể sử dụng các chất đồng vận LHRH như goserelin. leuprolide. Đối với phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng ngừng tiết estrogen. Nguồn estrogen được tạo ra chủ yếu từ các chất tiền thân của estrogen qua xúc tác của men aromatase. Sử dụng các thuốc ức chế aromatase như anastrozole. letrozole sẽ ức chế được sản xuất estrogen.
Người ta thấy một số trường hợp khối u có thụ thể nội tiết tố dương tính nhưng không đáp ứng khi điều trị, có thể được giải thích như sau:
Phức hợp hoóc-môn – thụ thể đã không “trưởng thành” được.
Phức hợp hoóc-môn – thụ thể không gắn được với DNA .
Phức hợp hoóc-môn – thụ thể gắn được với DNA nhưng không thể khởi động các biến đổi bình thường liên quan với việc này.
Phức hợp hoóc-môn-thụ thể có thể hoạt động bình thường nhưng vẫn còn một chất chí điểm biệt hóa đồng thời liên quan với thứ khác mà chưa được biết, là phân tử có tác dụng thực sự.
Sự đáp ứng với điều trị nội tiết của các khối u thiếu thụ thể có thể do chủ quan như ít các tế bào biểu mô trong mẫu hoặc bảo quản và xử lý mẫu không thích hợp làm biến tính các thụ thể không bền với sức nóng.
Trong một khối u có sự khác nhau về thành phần thụ thể có lẽ do chọn lọc dòng tại chỗ. Sự khác nhau cũng xảy ra ở các dòng di căn từ cùng một khối u ban đầu. Xét nghiệm trên các lần sinh thiết khác nhau cho thấy khoảng 15-20% thành phần của cả thụ thể estrogen và progesteron sẽ chuyển từ âm tính thành dương tính và ngược lại. Vì vậy sẽ có một số bệnh nhân ban đầu có thụ thể nội tiết âm tính nhưng về sau lại đáp ứng với điều trị và cũng có một tỉ lệ tương đương các bệnh nhân lúc đầu có thụ thể nội tiết dương tính nhưng về sau không đáp ứng với điều trị nội tiết nữa.
2. Ung thư tuyến tiền liệt
Các androgen là các hoóc-môn cần thiết cho sự phát triển ung thư tuyến tiền liệt (tuyến tiền liệt). Các biện pháp điều trị nội tiết có mục đích là giảm nồng độ các androgen trong huyết thanh. Các kết quả điều trị cho thấy 80% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tiền liệt đã được cải thiện triệu chứng nhờ điều trị nội tiết. Điều trị nội tiết trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt bao gồm cắt bỏ tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến yên cũng như dùng các estrogen hoặc các anti-androgen. Gần đây các chất đồng vận LHRH đã được sử dụng kết hợp hoặc không kết hợp đồng thời với các antiandrogen.
Phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn sẽ loại bỏ được 95% các androgen lưu hành trong cơ thể. Kế tiếp, cắt bỏ tuyến thượng thận sẽ lấy bỏ thêm 5% còn lại cũng như các androgen yếu hơn khác, dẫn đến đáp ứng thêm ở một số bệnh nhân.
Dùng estrogen cũng có tác dụng điều trị như cắt bỏ tinh hoàn. Cơ chế tác dụng của estrogen là ức chế LH do đó sẽ làm tinh hoàn giảm tiết dần các androgen nội sinh. Ngoài ra estrogen có thể có một số tác dụng trực tiếp lên khối u tuyến tiền liệt.
Hai thuốc antiandrogen là cyproterone acetate và Aung thuamide đã được sử dụng để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Các thuốc này có nhiều tác dụng nhưng tác dụng cơ bản là ứcchế gắn testosterone hoặc dihydrotestosterone vào thụ thể androgen.
Điều trị bằng các chất đồng vận LHRH ban đầu làm tăng phóng thích LH và FSH dẫn đến tăng testosterọn. Tuy vậy, nếu dùng liên tục chất đồng vận LHRH nhiều tiến bộ. Với các kỹ thuật về di truyền học như tái tổ hợp DNA và lai ghép đã cho ra một số lượng lớn các thuốc. Bên cạnh một số thuốc đã được áp dụng rộng rãi hoặc đang trong các thử nghiệm lâm sàng, hiện nay còn nhiều thuốc đang được nghiên cứu và có nhiều khả năng được đưa ra trong những năm tới.
Các nhóm thuốc sinh học
1. Các cytokine
Đây là các protein có vai trò trong sự phát triển các tế bào hệ tạo máu và hệ lympho. Đôi khi có sự lầm lẫn về cách gọi tên các protein loại này. Cytokine là một loại protein được sản xuất và tiết ra ở tế bào. Lymphokine là cytokine do lympho bào sản xuất, về chức năng, ngoài tác dụng kích thích sự phát triển các tế bào có các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt, các cytokine còn có vai trò trong chống tăng sinh, gây biệt hóa và các tác dụng hoạt hóa chức năng.
Các Interferon
- lnterferon alpha (INF- a):
+ Một số Interferon đã tỏ ra hữu ích trong điều trị ung thư, trong đó Interferon alpha (INF-a) được nghiên cứu nhiều nhất.
+ Tác dụng điều biến miễn dịch của INF-a bao gồm hoạt hóa tế bào diệt tự nhiên (NK Cell), điều biến sự sản xuất kháng thể của lympho B và tạo trẽn bề mặt tế bào các kháng nguyên phức hợp, phù hợp tổ chức chính yếu (MHC) làm cho khối u nhạy cảm hơn với việc tiêu diệt qua miễn dịch trung gian. Tuy vậy, các tác dụng chống u chính của INF-oc có thể liên quan tới các tác dụng trực tiếp chống tăng sinh.
+ INF-a có tác dụng tốt trong bệnh bạch cầu tế bào tóc và trong giai đoạn sớm của bệnh bạch cầu tủy mãn. Thuốc cũng có hoạt tính cao ở u lympho ác tính không Hodgkin độ ác tính thấp, đa u tủy xương và u lympho tế bào T ớ da. Ngoài ung thư hắc tố và ung thư biểu mô tế bào thận, một số ung thư biểu mô tế bào vẩy và tế bào đáy của da cũng đáp ứng với INF-a. Các chí định khác của INF-a bao gồm nhiễm trùng mãn với viêm gan c. Condvlom mào gà và carcinomatosis thanh quản ớ tuổi thiếu niẽn.
- Interferon gamma:
+ Interferon gamma (INF-y) làm tăng mức biểu hiện trên bề mặt của MHC và các kháng nguyên liên quan với khối u. INF-y hầu như không có tác dụng chống u khi sử dụng đơn thuần. Hiện tại INF-y mới được dùng trong bệnh dạng u hạt (grarulomatous disease) mãn tính do có tác dụng phòng ngừa làm giảm khả năng nhiễm trùng nặng.
Các lnterleukin
- Interleukin-2 (IL-2):
+ IL-2 là một lymphokine, sản phẩm của các tế bào T được hoạt hóa, có khả năng gắn với các thụ thể bề mặt tế bào đặc hiệu nằm trên các limphô bào T. Ngoài ra, IL-2 còn có khả năng hoạt hóa các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK Cell). Với các tính chất kích thích miễn dịch, IL-2 đã được nghiên cứu về khả năng chống u.
+ Trên các thử nghiệm lâm sàng, IL-2 khi dùng đơn thuần có tác dụng chống ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư hắc tố. Tác dụng chống u cao nhất được thấy khi điều trị IL-2 liều cao. IL-2 đơn thuần với liều 600.000 hoặc 720.000 IU cách nhau 8 giờ trong 5 ngày đã được nghiên cứu và áp dụng cho điều trị ung thư biểu mô tế bào thận di căn. Điều trị liều cao như vậy chỉ được dùng cho các bệnh nhân được chọn lọc kỹ lưỡng về tình trạng tim phổi và do các thầy thuốc có kinh nghiệm sử dụng IL-2 theo dõi. IL-2 cũng được nghiên cứu dùng kết hợp với các vắc xin chống ung thư.
Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin- 7 (IL-7) và Interleukin-12 (IL-12): cũng đang được nghiên cứu trong điều trị và hỗ trợ cho các phương pháp điều trị ung thư.
- Yếu tố hoại tử u (TNF)
TNF-a và TNF-β là các sản phẩm của đại thực bào được hoạt hóa, có chung một loại thụ thể và có nhiều tác dụng sinh học. Các tác dụng điều hòa miễn dịch bao gồm thúc đẩy các kháng nguyên MHC bề mặt và tác động qua lại với các cytokine khác như IL-2. TNF có thể gây độc trực tiếp cho một số tế bào và đóng vai trò làm suy yếu khối u. Khi dùng đơn thuần, TNF không có hoạt tính chống ung thư, có lẽ do các độc tính, chủ yếu là hạ huyết áp, đã làm giới hạn liều. Gần đây TNF được sử dụng thành công hơn trong điều trị ung thư hắc tố ở da tái phát khi được truyền biệt lập chi cùng với melphalan.
2. Các yếu tố tăng trưởng hệ tạo máu
Erythropoietin
Erythropoietin thúc đẩy quá trình tăng sinh và biệt hóa của các tế bào tiền thân dòng hồng cầu. Yếu tố này có thể làm giảm được nhu cầu truyền máu và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư có thiếu máu.
Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF)
Đây là yếu tố có hoạt tính tăng sinh các tế bào tiền thân tủy xương sinh ra dòng bạch cầu hạt. Thuốc đã được sử dụng rộng rãi trong phòng và điều trị giảm bạch cầu hạt khi điều trị hoá chất hoặc xạ trị.
Yếu tố kích thích dòng hạch cầu hụt-dại thực hào (GM-CSF)
GM-CSF có tác dụng tăng sinh nổi trội trên các tế bào gốc đa năng. Tuy vậy protein này cũng ứcchế di chuyển bạch cầu hạt. kích thích các chức năng của bạch cầu hạt và đại thưc bào, dẫn đến sản sinh ra một loạt các cytokine từ các tế bào này khi kích hoạt. Thực tế, GM-CSF được sử dụng như các thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu trong điều trị hoá chất, xạ trị.
lnterleukin-3 (IL-3)
IL-3 cũng được coi là “CSF đa năng” vì nó có khả năng kích thích các tế bào gốc đa năng của tủy xương khi còn rất sớm. Các tác dụng của IL-3 và GM-CSF trên các tế bào gốc “non” này có thể được tăng lên nhờ IL-1 và IL-6. Vì vậy trong tương lai có thể phối hợp các chất này để tăng hiệu quá điều trị.
Yếu tố kích thích dòng đại thực bào
Đấy là yếu tố tương đối đặc hiệu theo dòng có vai trò trong tăng sinh và kích hoạt các bạch cầu đơn nhân.
Thromhopoiclin (TPO)
Yếu tố này đã được phân lập và đưa vào các thử nghiệm lâm sàng để phòng và điều trị giảm tiểu cầu.
3. Các kháng thể đơn dòng
Từ những năm 80. kháng thể đơn dòng đã được đề xuất và nghiên cứu ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị. Các kháng thể gắn với các kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào u có thể phá hủy tế bào u qua một số cơchế khác nhau. Ngoài những cơ chế chung, mỗi loại kháng thể đơn dòng còn có những cơ chế tác dụng riêng có khả năng tiêu diệt tế bào ác tính hoặc chặn đứng sự phân bào của các tế bào này. Bằng việc tác dụng đặc hiệu chỉ với một vài loại kháng nguyên mà những tế bào lành tránh được những tổn thương do điều trị (liệu pháp trúng đích – Targeted therapy).
Hơn nữa. các kháng thể đơn dòng có thể được sử dụng như những phương tiện chuyên chở các đồng vị phóng xạ, các chất độc. thuốc hoá chất hoặc các cytokine để tiêu diệt tế bào u. Với phương pháp này có thể làm tăng phân phối thuốc đến khối u trong khi giảm được tiếp xúc với toàn thân. Kỹ thuật kháng thể đơn dòng cho phép nghiên cứu các kháng nguyên liên quan với biệt hóa và các đặc điểm về kiểu hình của cả các khối u đặc và bệnh ác tính của hệ tạo máu. Các kháng nguyên có tính đặc hiệu trên bề mặt tế bào u đã được coi như các mục tiêu cho những ứng dụng của kháng thể vào việc điều trị.
Ngày càng có nhiều kháng thể đơn dòng được bào chế và ứng dụng điều trị các loại ung thư khác nhau.
Kháng thể đơn dòng không gắn với các chất khác (unconjugated monocional cmtibodies)
Cơ chế tác dụng của các kháng thể đơn dòng không gắn với các chất khác trong điều trị ung thư có thể đơn giản hoá là phản ứng kết hợp kháng thể với kháng nguyên đặc hiệu làm khởi phát một loạt các phản ứng. quá trình miễn dịch dẫn đến tiêu diệt kháng nguyên. Hai quá trình miễn dịch có vai trò quan trọng trong cơ chế tác dụng của kháng thể đơn dòng là: gàv độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (Antibody-dependent cellular cytotoxicity-ADCC) và gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (Complement-dependent cvtotoxicity- CDC). Các kháng thể đơn dòng đã được ứng dụng và nghiên cứu trên lâm sàng hiện nay gồm:
Trastuzumab (Herceptin): Her-2/neu (c-erbB-2) là một thành viên trong họ các thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR). Có khoảng 25-30% bệnh nhân ung thư vú có thụ thể Her-2/neu dương tính. Các trường hợp ung thư vú có thụ thể này dương tính có tiên lượng xấu và mang nguy cơ tái phát, di căn cao hơn. Trastuzumab là kháng thể đơn dòng chống Her-2/neu chỉ có tác dụng đối với các trường hợp Her-2/neu dương tính. Kết quả bước đầu cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng khi dùng trastuzumab đơn thuần cho các trường hợp ung thư vú di căn kháng với hoá chất có anthracycline là 21%. Khi trastuzumab phối hợp với hoá chất, tỷ lệ đáp ứng lên tới 62% so với 36.2% khi dùng hoá chất đơn thuần.
Rituximab (Mabthera, Rituxan): Đây là kháng thể đơn dòng chống kháng nguyên CD20 có trên các tế bào lympho B. được sử dụng trong điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B. Kết quả bước đầu cho thấy tỷ lệ đáp ứng với thuốc này đạt từ 20-50%. Một số trung tâm cũng đang thử nghiệm thuốc này trên các bệnh nhân bệnh bạch cầu Iympho mạn.
Cetuximab (Erbitux): Là kháng thể đơn dòng chống thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR). EGFR có trên bề mặt của một số loại tế bào u, thường bộc lộ quá mức ở các tế bào ung thư biểu mô đại trực tràng, phổi, đầu cổ. EGFR đóng vai trò điều hoà sự phát triển tế bào, tăng khả năng di căn và làm giảm thời gian sống của bệnh nhân. Khi kháng thể gắn với các thụ thể này sẽ làm ức chế tế bào phát triển và chết theo chương trình. Trên lâm sàng, cetuximab được sử dụng điều trị ung thư đại trực tràng di căn cho đáp ứng khoáng 10,8% khi dùng đơn độc và 22,9% khi phối hợp với irinotecan. Thuốc cũng được nghiên cứu điều trị ung thư phổi và ung thư đầu cổ.
Bevacizumab (Avastin): Là kháng thể đơn dòng nhằm vào một loại protein gọi là yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF). VEGF có vai trò trong tăng sinh mạch. Thông qua tác dụng chống VEGF, bevacizumab làm ức chế sự hình thành và phát triển các mạch máu mới của khối u. Thuốc đã được chấp thuận sử dụng trong ung thư đại trực tràng di căn. Khi phối hợp với hoá chất phác đồ ILF cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn, thời gian sống toàn bộ trung bình đạt 20,3 tháng so với 15.6 tháng khi chỉ điều trị hoá chất ILF.
Alemtuzumab (Campath): Đây là kháng thể đơn dòng gắn chọn lọc với CD52, có mặt trên các tế bào dòng B và T ác tính. Thuốc có tác dụng làm giảm số lượng tế bào ác tính lưu hành ở bệnh nhân bệnh bạch cầu lympho mạn tế bào B. Alemtuzumab đã được FDA chấp thuận sử dụng điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn tế bào B đã kháng với các thuốc alkyl hoá và fludarabine.
Kháng thể đơn dòng gắn với đồng vị phóng xạ
Phương pháp sử dụng các kháng thể đặc hiệu gắn với các đồng vị phóng xạ còn có tên là miễn dịch phóng xạ. Các đồng vị phóng xạ khi được kháng thể mang tới đích sẽ phát huy tác dụng tiêu diệt tế bào u. Các đồng vị phóng xạ tạo các tia beta như I131, Y90 và Cu67 hay được dùng hơn cả vì khả năng tiêu diệt tế bào u lân cận cao. Việc tổng hợp phức hợp kháng thể – đồng vị phóng xạ đòi hỏi chuyên môn hoá sâu để đảm bảo cho các kháng thể vẫn giữ được các tính chất miễn dịch của nó, đặc biệt là gắn với kháng nguyên u.
Việc điều trị miễn dịch phóng xạ bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố. Sự có mặt của các kháng nguyên lưu hành trong máu đã kết hợp với kháng thể phức hợp kháng thể-đồng vị phóng xạ không tới đích. Việc gắn không đặc hiệu vào các thụ thể Fc trong tế bào gan hoặc các tế bào võng nội mô cũng làm giảm hiệu quả điều trị. Ngoài ra còn có một số yếu tố như phức hợp không thâm nhập được sâu vào trong u do kích thước u quá lớn. sự phức tạp của kháng nguyên u và không bộc lộ hết kháng nguyên của u, tế bào u điều chỉnh lại không sinh kháng nguyên nữa sau khi tiếp xúc kháng thể và cả hiện tượng cơ thể sinh kháng thể chống lại kháng thể ngoại lai.
Vào năm 2002, kháng thể đơn dòng có gắn đồng vị phóng xạ đầu tiên là ibritumomab tiuxetan chống CD20 gắn với I131 hoặc Y90 (Zevalin) được FDA chấp thuận trong điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B đã kháng với điều trị thông thường. Kháng thể thứ hai, tositumomab cũng chống CD20 gắn với I131(Bexxar) cũng được FDA chấp thuận vào năm 2003 cho điều trị u lympho ác tính không Hodgkin kháng VỚI rituximab và thuốc hoá chất.
Kháng thể đơn dòng gắn với độc tố
Phương pháp còn được gọi là gây độc miễn dịch trong đó sử dụng các độc tố (chiết xuất từ cây cỏ hoặc vi khuẩn) gắn với kháng thể đơn dòng. Các độc tố miễn dịch đã cho thấy chúng có khả năng làm thu nhỏ khối u đặc biệt là các u lympho ác tính. Mặc dù đã có các thử nghiệm trên các loại độc tố miễn dịch khác nhau nhưng hiện mới chỉ có gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) được FDA chấp thuận trong điều trị. Phức hợp này bao gồm một độc tố có tên calicheamicin được gắn với kháng thể đơn dòng chống CD33, một kháng nguyên trên các tế bào non ở 80% trường hợp bệnh bạch cầu tuỷ cấp. Mylotarg được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu tuỷ cấp tái phát, có CD33 dương tính ở người trên 60 tuổi hoặc không thể điều trị hoá chất. Một độc tố miễn dịch khác là BL22 cũng đang được nghiên cứu và tỏ ra có triển vọng trong điều trị bệnh bạch cầu tế bào tóc.
4. Các chất ức chế tyrosine kinase
Gần đây, các nhà khoa học trên thế giới đi sâu vào nghiên cứu các chất ứcchế tyrosine kinase. Imatinib mesylate (Gleevec), một chất ức chế tyrosine kinase Bcr-Abl, sản phẩm lai ghép chủ yếu sinh ra từ nhiễm sắc thể Philadelphia trong bệnh bạch cầu tuỷ mạn. Bcr-Abl cũng bộc lộ quá mức ở các khối u đệm của đường tiêu hoá. Imatinib đã được thử nghiệm rất thành công trong điều trị bệnh bạch cầu tuỷ mạn. Thuốc không những gây lui bệnh về huyết học mà còn cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về di truyền học tế bào rất cao.
Các tyrosine kinase có trên các thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) cũng đã được phát hiện và ứng dụng trong điều trị ug thư. Như phần kháng thể đơn dòng đã đề cập, EGFR có biểu .hiện ớ một số loại tế bào u và đóng vai trò quan trọng trong sự tăng sinh của các tế bào này. Hai thuốc hiện được nghiên cứu là gefinitib(Iressa), eiionitib (Tarceva) với tác dụng ức chế men tyrosine kinase làm ngăn chặn EGFR truyền tín hiệu đến nhân tế bào. Đối với ung thư phổi đã kháng với điều trị, tỷ lệ đáp ứng của gefinitib là 11% và erlonitib là 13%.
Một thuốc có khả năng ức chế tyrosine kinase của cả yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF) và của EGFR là vandetanib (Zactima). Với khả năng ứcchế VEGF qua tyrosine kinase, thuốc có khả năng chống tăng sinh mạch máu tại khối u. làm khối u thoái triển. Với tác dụng trên EGFR, vandetanib cũng có thêm cơ chế tác dụng tương tự gefinitib và errlonitib.
Các độc tính của điều trị sinh học
Nói chung các độc tính của thuốc sinh học có thể biết trước liên quan với liều và liệu trình. Dùng interferon theo liệu trình hàng ngày có thể sẽ xuất hiện các triệu chứng toàn thân như sốt, mệt mỏi, đau cơ. Các thuốc chống viêm không phải steroid và acetaminophen có tác dụng làm giảm các triệu chứng này. Độc tính của IL-2 phụ thuộc liều điều trị. Cho dù bệnh nhân được chọn lọc kĩ để điều trị IL-2 liều cao. các biến chứng về tim mạch bao gồm hạ huyết áp và hội chứng rò mao mạch vẫn có thể xảy ra. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm giảm albumin huyết thanh, tăng cân và xuất hiện phù ngoại vi khi truyền dịch để nâng huyết áp . Sự quá tải về dịch có thể làm hại đến phổi. Các biến chứng khác về tim của IL-2 liều cao bao gồm các loạn nhịp, chủ yếu tâm thất và nhồi máu cơ tim. Biến chứng sau phần lớn tránh được nếu sàng lọc các bệnh nhân vốn bị thiếu máu cơ tim.
Các bệnh nhân đang điều trị IL-2 xuất hiện ban đỏ đặc trưng sau có thể chuyển thành tróc vảy da. IL-2 cũng có thể làm nặng thêm bệnh vảy nến có từ trước và có liên quan nhưng hiểm với sự xuất hiện hội chứng giống Pem-phi-gút. Bệnh nhân đang điều trị IL-2 cũng bị giảm ngon miệng và có thể xuất hiện buồn nôn và thi thoảng có ỉa chảy. Suy giáp cũng được mô tả là liên quan với điều trị IL-2 và hiếm khi liên quan với interferon cần tạm ngừng điều trị IL-2 khi xuất hiện các thay đổi về thần kinh tâm thần như nhầm lẫn. Cũng như các tác dụng phụ khác của IL-2, rối loạn này có khả năng hồi phục nhưng sẽ vẫn còn kéo dài một thời gian sau khi ngừng thuốc.
Các corticosteroid ngăn ngừa hoặc giảm hầu hết các tác dụng phụ liên quan với 1L-2. có lẽ bởi ngăn chặn việc phóng thích các cytokine do IL-2 kích thích như TNF và IFN-y. Vì vậy corticosteroid có thể làm giảm tác dụng chống u của IL-2 và chỉ sử dụng trong các tình huống thật cần thiết.
Dùng kháng thể đơn dòng liên quan với hạ huyết áp và thở nông. Nguy cơ phản vệ lớn hơn khi dùng lặp lại nên đã dẫn đến việc thử test tĩnh mạch thận trọng với epinephrine, các steroid và các thuốc kháng histamine sẵn có trong tay.
