Tóm lược
Các dẫn chất leucotrienes là những chất trung gian tạo thành từ acide arachidonique, được giải phóng từ tác động của men phospholipases trên phospholipides màng tế bào. Các tác dụng cận tiết của các chất trung gian này, mà chủ yếu là các leucotrienes B4, C4, D4 và E4 (viết tắt lần lượt là LTB4, LTC4, LTD4 và LTE4), cho thấy chúng có thể gây ra sự tắc nghẽn phế quản trong hen. Thật vậy, LTC4 và LTD4 tác động lên 3 thành tố của tắc nghẽn phế quản là cơ trơn, mạch máu và tế bào tiết nhầy, trong khi LTB4 là một yếu tố hóa hướng động mạnh trên bạch cầu đa nhân trung tính và, ít hơn một chút, trên các bạch cầu đa nhân ái toan. Hơn nữa, có sự gia tăng bài tiết trong nước tiểu LTE4 trong những đợt kịch phát hen hoặc sau khi làm thử nghiệm kích thích phế quản với các kích thích tố khác nhau. Tuy nhiên, sự tăng tổng hợp leucotrienes trong hen không hàm ý có mối liên hệ nhân quả. Điều này có vẻ đúng khi chúng ta xem kết quả của một số nghiên cứu thử nghiệm điều trị với các thuốc đối vận cạnh tranh với LTC4 và LTD4 và thuốc ức chế men 5-lipoxygenase (5-LO). Việc điều trị trước với các thuốc ức chế LTC4 và ức chế 5-LO làm giảm đáp ứng với thử nghiệm gắng sức, thử nghiệm tăng thông khí và với aspirine ở những người không dung nạp, tương tự với sự đáp ứng sớm và muộn với thử nghiệm kích thích phế quản bằng dị nguyên. Cần phải chờ kết quả của các thử nghiệm điều trị ở mức độ lớn và kéo dài hơn trước khi có thể khẳng định vai trò của các thuốc này trong điều trị hen.
Từ khóa: Leucotrienes. Hen. Tăng tính kích thích phế quản.
Dẫn nhập
Vào năm 1990, một nhóm chuyên gia của Hội Phổi nói tiếng Pháp đã định nghĩa hen là « khó thở từng cơn, thường xuất hiện về đêm, tự hồi phục hoặc do điều trị và gây ra bởi sự tắc nghẽn phế quản thứ phát do các cơ chế miễn dịch hay cơ chế khác. Một đặc trưng của hội chứng là tính tăng kích thich phế quản với một số chất đồng vận » (1). Năm 1991, trong các khuyến cáo về hen của « Viện Tim, Phổi và Huyết học Quốc gia Hoa kỳ » định nghĩa rằng « hen là một bệnh lý phổi có các đặc tính sau đây: 1) Tắc nghẽn đường dẫn khí có hồi phục (nhưng không hoàn toàn ở một số bệnh nhân) tự nhiên hoặc do điều trị ; 2) Viêm đường dẫn khí ; 3) Tăng đáp ứng phế quản với một số kích thích tố » (2).
Trong hai định nghĩa này, chúng ta thấy có 3 yếu tố chung: 1) sử dụng từ tắc nghẽn phế quản hơn là co thắt phế quản; 2) tính chất hồi phục của sự tắc nghẽn phế quản; 3) không có tính đặc trưng về cơ chế bệnh sinh. Hơn nữa, có vài sự khác biệt giữa 2 định nghĩa này: 1) trong định nghĩa thứ hai, hen là một bệnh, trong cái đầu tiên lại là một hội chứng, có nghĩa là một nhóm các triệu chứng xảy ra đồng thời ở một số bệnh lý khác; như vậy vấn đề thực thể của hen được đặt ra một cách rõ ràng. 2) trong định nghĩa thứ hai đặt ra tình trạng viêm khí đạo, danh từ khá mơ hồ và trong định nghĩa thứ nhất là cơ chế miễn dịch hay cơ chế khác, mà điều này lại ít cụ thể hơn nữa. Và sự khó khăn trong định nghĩa hen còn lớn hơn nữa ở các bác sĩ nhi khoa, mà theo họ « hen là một bệnh lý trong đó các ran rít và/hoặc các đợt ho xuất hiện trong một bối cảnh lâm sàng mà hen có thể xảy ra và các bệnh lý khác hiếm gặp hơn đã được loại trừ » (3).
Chúng ta cũng không khỏi ngạc nhiên khi thấy không đề cập đến việc hen là một bệnh lý đa yếu tố có tính chất gia đình trong đó tác dụng của các yếu tố di truyền (4,5) có thể là đa gen và của các yếu tố môi trường có liên quan mật thiết với
Hen và tình trạng viêm phế quản
Một tiến bộ có tính chất quyết định trong sự hiểu biết về hen đã xảy ra trong thập kỷ vừa qua. Đó là từ khoảng mươi năm nay việc tiến hành nội soi phế quản trong hen đã phát triển, cho phép phân tích dịch rửa phế quản và nhất là sinh thiết phế quản. Nhờ vào sự tiến bộ kỹ thuật này mà hai vấn đề thiết yếu đã được tìm ra. Đầu tiên là « … hen ngay cả trong các thể lành tính, là một bệnh lý viêm mãn tính và kéo dài (của khí đạo), gây ra phần lớn (nếu không muốn nói là tất cả) các triệu chứng và các bất thường về chức năng của đường dẫn khí mà trước đây đã được mô tả bởi các bác sĩ và các nhà sinh lý học » (7). Điều thứ hai là các tổn thương mô bệnh học rất đặc hiệu và tương tự như trong hen dị ứng, hen nội sinh và trong hen do tiếp xúc nghề nghiệp với các chất vi phân (7,8).
Trong hen ổn định, tính chất đặc hiệu của các sang thương dựa vào sự có mặt của ba loại tế bào: tế bào lympho hoạt hóa, tế bào đa nhân ái toan và tế bào mast ; dựa vào sự tăng sản của các tế bào sợi dạng cơ trơn trong lớp dưới niêm mạc, là những tế bào chịu trách nhiệm tăng tiết và lắng đọng collagen loại I, III và V làm dày màng đáy của tế bào nền niêm mạc. Đọc giả sẽ tìm thấy trong các tạp chí tổng quan (7,8) hay trong các quyển kỷ yếu hội nghị (9,10) gần đây những chi tiết về các tổn thương mô học và rất nhiều tài liệu tham khảo về đề tài này.
Ngược lại với một ý kiến khá phổ biến, các tế bào bạch cầu đa nhân trung tính không vắng mặt trong dịch viêm của phế quản trong bệnh hen. Bạch cầu đa nhân trung tính cũng là một loại tế bào chủ yếu có mặt trong các mẫu sinh thiết thu thập được trong lúc phản ứng phế quản muộn bằng một kích thích dị nguyên ở phòng thí nghiệm và có nhiều khả năng xảy ra thứ phát sau sự tiếp xúc tự nhiên với một dị nguyên đường thở mà người bệnh nhạy cảm, như trong hen kịch phát, với phấn hoa chẳng hạn. Như vậy trong phế quản của những bệnh nhân hen có nhiều loại tế bào có khả năng tương tác lẫn nhau nhờ vào mạng lưới các cytokines và có khả năng tác động vào các thành tố của sự tắc nghẽn phế quản. Để minh họa tầm quan trọng của mạng lưới cytokines, chỉ cần kể ra sự sản xuất từ các tế bào lympho T loại Th2 các cytokines IL-3, 4, 5, 10, 13 và “yếu tố kích thích tủy sinh mô bào/đại thực bào”, sự sản xuất IL-4, IL-5, IL-6 và cytokine tiền viêm TNF-α bởi tế bào mast, sự sản xuất cytokine tiền viêm IL-1, IL- 8 và yếu tố kích thích tủy sinh mô bào/đại thực bào (GM-CSF) bởi các tế bào nội mạc cũng như nhiều cytokines của tế bào sợi (11). Trong khi đó IL-3 thúc đẩy sự trưởng thành và biệt hóa tế bào mast, GM-CSF và IL-5 có cùng vai trò với bạch cầu đa nhân ái toan, IL-4 là không thể thiếu được để chuyển các tế bào lympho B sang sản xuất kháng thể IgE. IL-8 là yếu tố hóa hướng động của bạch cầu đa nhân trung tính, TNF-α và IL- 1 là các cytokines tiền viêm.
Các tế bào gây tổn thương viêm trong hen cũng sản xuất các dẫn chất trung gian cận tiết tác dụng theo chuỗi đến các thành tố của tắc nghẽn phế quản, cơ trơn, mạch máu và các tuyến nhầy phế quản. Quan trọng nhất là các dẫn chất tiết bởi tế bào mast, một số được tổng hợp trước như histamine và các proteases chymase và tryptase, một số khác được tổng hợp mới như là prostaglandine D2 và leucotriene C4 (LTC4). Bạch cầu ái toan sản xuất LTC4 một loại protein chính có tính kiềm, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF-acéther), bạch cầu đa nhân trung tính sản xuất elastase, leutriene B4 (LTB4) và tế bào biểu mô sản xuất prostaglandine E2 và các dẫn chất của acide arachidonique bằng con đường 5-lipoxygénase. Tiến trình giải phóng các dẫn chất này được hiểu rõ ràng nhất trong chuỗi phản ứng sau khi kích thích phế quản bằng dị nguyên. Sự đáp ứng sớm chủ yếu dựa vào sự giải phóng các dẫn chất từ các bạch cầu đa nhân ái toan và một phần từ bạch cầu đa nhân trung tính (7).
Một chuỗi những hiện tượng tương tự đã được chứng minh trong hen liên quan đến sự tiếp xúc với các chất vi phân (8,12). Cũng có những luận cứ chắc chắn cho sự giải phóng LTC4 sau khi uống aspirine trong hen khi có bất dung nạp aspirine (13,14) và trong hen sau gắng sức (15) cho dù sự tham gia của các dẫn chất từ tế bào mast không rõ ràng bằng trong trường hợp kích thích với dị nguyên (16,17). Người ta đã biết một cách tương đối các chất nào được bài tiết và trình tự xuất hiện của chúng sau một thử nghiệm kích thích phế quản ; tuy nhiên trong hen ổn định các cơ chế này ít được biết rõ hơn. Tuy nhiên cũng có những bằng chứng cho thấy có sự giải phóng LTC4 trong trường hợp này (bài tổng hợp số 18). Bạch cầu đa nhân ái toan trong máu ngoại biên sản xuất LTC4 rất nhiều sau kích thích phế quản giống như trong các trường hợp bệnh hen rất nặng (19). Nhưng khi xem xét sự đa dạng của các tế bào viêm trong hen ổn định, không hoàn toàn hợp lý khi suy diễn rằng một dẫn chất duy nhất, sản xuất bởi một loại tế bào nào đó, có thể chịu trách nhiệm hoàn toàn về sự tắc nghẽn phế quản. Ngược lại, có thể hợp lý hơn khi nghĩ rằng có sự sản xuất, tùy theo tình huống, một hỗn hợp các dẫn chất gây ra và duy trì sự tắc nghẽn phế quản.
Tầm quan trọng của hiện tượng thâm nhiễm viêm trong việc sinh ra các triệu chứng hen được chứng minh bằng tác dụng tốt của điều trị với glucocorticoïdes. Điều trị lâu dài có thể làm giảm nhẹ sau vài tuần (20) và biến mất sau nhiều năm (21) các tổn thương mô học đặc hiệu của hen. Hơn nữa, kết quả của các công trình nghiên cứu cho thấy sau vài tuần điều trị bằng glucocorticoïdes sự giảm sản xuất chất GM-CSF của tế bào biểu mô (22) và số lượng tế bào thu thập được trong dịch rửa phế quản, các tế bào mà có chứa các phiên bản gen của IL-4 và IL-5 (23). Ngược lại, khi không điều trị bằng glucocorticoïdes, các tổn thương điển hình của hen kéo dài vì người ta đã tìm thấy chúng ở các bệnh nhân mắc hen nghề nghiệp ngay cả 3 đến 24 tuần sau khi đã ngừng tiếp xúc với các chất độc hại.
Tóm lại, với những kiến thức hiện hành, viêm trong hen khá đặc thù. Trong mọi trường hợp, nó giữ vai trò quan trọng trong tắc nghẽn phế quản và các triệu chứng liên quan đến tắc nghẽn. Nhưng dù sao đi nữa vẫn còn rất nhiều đường dẫn đến cái mà chúng ta có thể mệnh danh là «con đường viêm chung cuối cùng», mà trong số đó được biết rõ nhất là đường dẫn của hen kéo dài hay kịch phát. Chúng ta vẫn chưa có khái niệm rõ về những cơ chế nguyên phát của hen nội tại hay của hen do phản ứng với các chất vi phân mà đóng vai trò làm hapten. Cũng chắc chắn rằng viêm khí đạo không thể giải thích được tất cả ; một kết luận mà từ đó dẫn tới việc nhận thấy các tổn thương trên phế quản giống như những tổn thương trong hen lành tính hay ngay cả trong hen mức độ vừa ở những người có cơ địa dị ứng mà hoàn toàn không có triệu chứng của hen, ngay cả khi các tiêu chuẩn hoạt hóa tế bào lympho đều giảm thiểu trong trường hợp này (25).
Các ứng dụng điều trị
Vì không nắm bắt được các cơ chế tế bào và phân tử cơ bản, khoảng 5% đến 10% số người sống trong những điều kiện môi trường bên trong và ngoài thế giới phương Tây mắc bệnh hen, không có phương thức điều trị nguyên nhân. Tuy nhiên chúng ta có những phương thuốc khá là hiệu quả trên phần lớn các bệnh nhân hen. các biện pháp điều trị này có thể phân thành 2 loại (26): – một là điều trị kiểm soát triệu chứng mà chủ yếu là dùng thuốc đồng vận giao cảm β2 – một đằng khác là điều trị nhằm làm giảm hoặc ngay cả loại trừ các rối loạn miễn dịch và viêm của phế quản: tránh tiếp xúc với những yếu tố môi trường và điều trị chống viêm, mà đầu ngành là corticoïdes, khá hiệu quả trong đa số các trường hợp. Sử dụng bằng đường hít ở liều trung bình, nhất là đối với các thuốc chịu tác dụng của chuyển hóa gan sớm qua chu trình gan-ruột, các thuốc corticoïdes dạng hít không gây tác dụng phụ quan trọng, nhất là ở trẻ em (27). Tuy nhiên, việc sử dụng corticoïdes đường uống và cũng có thể ở những liều hít thật cao cần cho những trường hợp hen nặng khó kiểm soát có thể gây ra nhiều tác dụng phụ của cường vỏ thượng thận do điều trị.
Chính vì điều này mà người ta tiếp tục nghiên cứu các thuốc điều trị mới cho bệnh hen. Điều chắc chắn rằng không có một chất trung gian duy nhất nào gây ra bệnh hen ; tuy nhiên có thể suy ra rằng một số dẫn chất có tầm quan trọng đặc biệt trong sinh lý bệnh của hen và do đó trở nên mục tiêu chính ưu tiên cho các thuốc trị hen. Tỉ dụ như các dẫn chất trung gian sản xuất bởi các tế bào viêm nằm ở cuối đường dẫn viêm và do đó tác động lên các thành tố của sự tắc nghẽn phế quản. Trong số các chất đặc thù này, leucotrienes hiện nay giữ vai trò quan trọng và những bài báo viết về tác dụng của thuốc chống leucotrienes trong hen đang ngày càng gia tăng. Đọc giả quan tâm có thể tìm thấy 3 bài báo mới nhất, thuộc dạng bài tổng quan hơn là nghiên cứu tổng hợp, một dạng phân tích kết quả từ nhiều bài nghiên cứu khác về leucotrienes trong hen và nhiều thư mục tham khảo khác (18,28,29).
Sulfidopeptides leucotriènes và hen
Sinh tổng hợp
Leucotrienes là những chất trung gian tổng hợp tức thì từ acide arachidonique được giải phóng nhờ tác dụng của men phospholipases từ phospholipides màng tế bào. Giai đoạn đầu tiên là chuyển dạng từ acide arachidonique thành acide 5-hydroperoxy-eicosatétraénoïque dưới tác dụng của men 5-lipoxygenase (5-LO) sau đó thành một chất trung gian không bền, leucotriene A4 (LTA4), dưới tác dụng của men 5-LO và một protein hoạt hóa men này, FLAP (five lipoxygenase activating protein). Thủy phân chất LTA4 bằng men hydrolase của LTA4 sinh ra leucotriene B4 trong khi liên kết với glucathion dưới tác dụng của men LTC4 synthase sinh ra LTC4, một chất peptidyl leucotriene. LTC4 sau đó được chuyển thành LTD4 rồi LTE4 dưới tác dụng của các men peptidases.
Sự tổng hợp leucotrienes phụ thuộc vào sự hiện diện của các men cần thiết (29). Men 5-LO chỉ có trong các tế bào dòng tủy. Bạch cầu đơn nhân và đại thực bào sinh LTB4 và LTC4 trong khi bạch cầu đa nhân ái toan là tế bào duy nhất tổng hợp LTC4 và bạch cầu đa nhân trung tính chủ yếu sinh LTB4 (30). Các men LTA4 hydrolase và LTC4 synthetase đã được tìm thấy trong các dịch tiết sinh học và trong nhiều loại tế bào. Điều này cho phép việc sản xuất LTC4 nhờ vào sự hợp tác giữa các tế bào mà khi chúng hoạt động độc lập với nhau không thể có toàn bộ các men cần thiết, như các loại tế bào viêm, tế bào nội mạc, tế bào biểu mô của khí đạo (31,32). Nếu tập hợp các dữ liệu sinh hóa và sinh học tế bào của các tổn thương của phế quản người hen, chúng ta dễ dàng nhận thấy rằng có thể có sự sản xuất quá độ leucotrienes trong hen (xem phần bên dưới). Hơn nữa, có sự gia tăng tổng hợp LTB4 trong bạch cầu đa nhân trung tính trong máu ngoại biên sau một cơn hen do gắng sức (33) và LTC4 bởi bạch cầu đa nhân ái toan trong máu của các bệnh nhân hen (19). Hoạt tính của men 5-LO của bạch cầu đa nhân trung tính trong máu ngoại biên gia tăng trong hen dị ứng hay hen nội sinh (34). Dường như không có sự gia tăng sản xuất của LTC4 do tế bào mast lấy từ dịch rửa phế quản trong hen sau gắng sức (17) và do đại thực bào phế nang ở người bệnh hen (35). Vả lại, các tế bào đơn nhân lưu hành trong máu của bệnh nhân hen do bất dung nạp aspirine sinh ra nhiều LTB4 và LTC4 hơn là ở những người bình thường dưới tác dụng của sự kích thích bằng dung dịch chứa ion canxi (36). Sự kích thích ngoài cơ thể bởi một dị nguyên đặc hiệu của mô phổi hoặc phế quản của bệnh nhân hen dẫn đến sự co thắt phế quản đi kèm với sự giải phóng LTC4, D4 và E4, hiện tượng này bị ức chế bởi chất ức chế tổng hợp leucotrienes (37).
Tác dụng của leucotrienes trên các thành phần của vách phế quản
Nhiều tác dụng cận tiết của leucotrienes cho thấy chúng có vai trò, ít nhất là một phần, trong tắc nghẽn phế quản ở bệnh nhân hen (38). LTB4 là một yếu tố hóa hướng động mạnh đối với bạch cầu đa nhân trung tính và, yếu hơn một chút, đối với bạch cầu đa nhân ái toan (bài tổng quan số 39). Tác dụng hóa hướng động của LTE4 đã được chứng minh trong cơ thể của bệnh nhân hen; 4 giờ sau khi hít LTE4 số lượng bạch cầu đa nhân ái toan và trung tính gia tăng mạnh trong lớp màng đáy của phế quản trong khi số lượng của tế bào lympho và tế bào mast thì không thay đổi (40). Hiện tượng này, dù cơ chế không rõ, có thể gây tác dụng điều hòa dương tính đối với sự sản xuất leucotrienes tại chỗ, góp phần làm gia tăng số lượng tế bào bạch cầu hạt mà bản thân chúng lại gây tăng tiết leucotrienes (40).
Leucotrienes tác dụng lên ba thành phần của tắc nghẽn phế quản là tế bào cơ trơn, các mạch máu và các tế bào tuyến tiết nhầy. Các leucotrienes LTC4, D4 và E4 làm tăng tính thấm vi mạch, chủ yếu ở các tĩnh mạch sau mau mạch. Hiện tượng này khá phổ biến đã được tìm thấy trong phế quản của chuột thí nghiệm Cobaye (41-43). Tuy nhiên, vai trò của sự xuất tiết huyết tương trong các đường dẫn khí vẫn còn mơ hồ. Sự xuất tiết huyết tương ra khỏi thành mạch máu là một yếu tố của phản ứng viêm khí đạo và sự dày thành bên trong vòng cơ trơn, là hậu quả của nó, có thể không đủ mạnh để gây tắc nghẽn phế quản, nếu chỉ có một mình nó. Điều này làm củng cố thêm tác dụng của sự co thắt phế quản bởi sự rút ngắn các cơ trơn phế quản (44). Ngược lại, có thể sự xuất tiết huyết tương là một cơ chế phòng vệ góp phần vào việc thanh lọc lớp mô dưới niêm mạc và lấy đi các dẫn chất trung gian cận tiết có hại (45). Các dẫn chất khác, cũng bị « nghi phạm » trong hen như histamine và bradykinine, thúc đẩy sự xuất tiết huyết tương và ngoài ra còn gây giãn mạch đối với tuần hoàn khí phế quản (46), trong khi leucotrienes lại có tính chất co mạch (47,48); chúng có thể giữ một vai trò quan trọng hơn cả leucotrienes trong những bất thường của vi tuần hoàn phế quản trong bệnh hen. Thực vậy, một khái niệm sinh lý cổ điển cho rằng sự giãn mạch phía trước thúc đẩy sự thoát huyết tương trong khi sự co mạch làm giảm nó.
Các leucotrienes C4, D4 và E4 gây ra sự co thắt cơ trơn phế quản và nhu mô phổi ở người ở nồng độ hàng trăm lần thấp hơn so với histamine và có độ mạnh gần như bằng nhau (37,49- 51). Tuy nhiên dường như không có sự khác biệt về khả năng đáp ứng co thắt ngoài cơ thể của cơ trơn phế quản giữa bệnh nhân hen và người không có bệnh (37,52). Leucotrienes C4 và D4 kích thích tiết nhầy ở phế quản người sau khi lấy ra khỏi cơ thể, tác dụng này gia tăng khi tăng nồng độ của các chất đồng vận và bị loại trừ bởi chất đối vận đặc hiệu (53,54). Hơn nữa, ức chế men 5-LO loại trừ tác dụng kích thích của chất PAF-acéther trên sự bài tiết chất nhầy bởi các mẫu phế quản người ngoài cơ thể (55).
Thụ thể của leucotrienes
Gần đây người ta đã chứng minh được có 2 loại thụ thể của leucotrienes trong phổi người (56): một là thụ thể LT-1, gây ra sự co thắt cơ trơn của phế quản người ngoài cơ thể, một tác dụng bị ức chế bởi các chất đối vận của leucotrienes đã được biết ; một loại khác gọi là thụ thể LT-2, gây co thắt các tĩnh mạch phổi người ngoài cơ thể; nhưng khác với các thụ thể của phế quản, nó đề kháng với các chất đối vận hiện hành (56). Cho đến ngày hôm nay, người ta vẫn không biết các thụ thể của động mạch phế quản người thuộc vào loại nào. Người ta có thể cho rằng các leucotrienes nội sinh chống lại với tác dụng giãn mạch các khí đạo, là một thành tố của hen. Nếu như các thụ thể của mạch máu khí phế quản là loại LT-1, sự loại bỏ tác dụng co mạch của leucotrienes có thể làm nặng thêm yếu tố mạch máu của tắc nghẽn phế quản; trong khi đó tác dụng phụ này sẽ không xảy ra nếu như các thụ thể của mạch máu phế quản thuộc loại thứ 2, LT-2. Do đó, chúng ta hy vọng rằng sự phân lập các thụ thể leucotrienes trên mạch máu phế quản người sẽ được tiến hành nay mai.
Cuối cùng, người ta vừa chứng minh được rằng LTD4 qua một protein tăng trưởng IGF-1 (insulin-like growth factor-1) kích thích sự tăng sinh của tế bào cơ trơn phế quản của thỏ qua trung gian của sự giảm sản xuất protein liên kết của protein IGF-1 này (IGF binding protein-2 hay IGF BP-2). Nhờ đó mà các leucotrienes vào liệt vào nhóm các dẫn chất thúc đẩy tăng sinh tế bào cơ trơn trong các đường dẫn khí (57).
Từ bài viết ngắn này các tác dụng trên tế bào trong phòng thí nghiệm và trên cơ thể sống của bạch cầu, chúng ta có thể suy ra rằng các dẫn chất cận tiết có khả năng thu hút bạch cầu hạt đến thành của đường dẫn khí và gây ra sự co thắt cơ trơn phế quản, tăng tính thấm của hệ vi mạch máu của phế quản và sự bài tiết chất nhầy phế quản. Điều này ủng hộ cho vai trò của nó trong hen ở người nhưng không đủ để minh chứng cho điều đó. Trên thực tế về kiến thức y khoa hiện tại, bằng chứng chỉ có thể đem tới từ nghiên cứu lâm sàng.
Leucotriènes và hen trong nghiên cứu lâm sàng
Những lập luận rút ra từ nghiên cứu lâm sàng và ủng hộ vai trò của leucotrienes trong hen đã được trình bày một cách rất đầy đủ gần đây (18, 29) và sẽ không được bàn luận chi tiết ở đây. Những lập luận này là kết quả một phần từ nhận xét của các bệnh nhân hen và phần khác từ các thử nghiệm lâm sàng.
Có sự tăng thải trừ LTE4 trong nước tiểu sau một đáp ứng sớm với kích thích phế quản bằng một kháng nguyên (58-60), sau một cơn hen do gắng sức (61), sau một kích thích phế quản bằng chất PAF-acéther (62) và sau kích thích bằng aspirine đường uống hay qua phế quản ở những người không dung nạp aspirine (59). Mặc dù một số kết quả không thống nhất (15), dường như đã khá rõ ràng là phần lớn các thử nghiệm kích thích phế quản gián tiếp đi kèm với sự sản xuất quá mức LTC4 ; và việc người ta đã tìm thấy một lượng lớn chất này trong dịch rửa phế quản (63-65) cho thấy chúng được sản xuất trong các đường dẫn khí, ít nhất là một phần và điều này, cho dù có mâu thuẫn trong một số kết quả, xảy ra chủ yếu trong hen sau gắng sức (17). Kết quả của một nghiên cứu gần đây đã khẳng định vai trò của leucotrienes trong hen gắng sức. Nhiều bệnh nhân hen có một giai đoạn « đề kháng » sau một cơn hen gắng sức, khi họ làm tiếp một lần gắng sức thứ hai, giống với lần đầu trong vòng hai giờ sau lần gắng sức đầu tiên, thì phản ứng của phế quản giảm mạnh hoặc thậm chí biến mất. Giai đoạn « đề kháng » cũng xuất hiện ở những bệnh nhân hen sau khi hít LTD4, được diễn giải như là phản ứng phản vệ đối với chất leucotriene này. Giai đoạn « đề kháng » có phản ứng chéo ; đáp ứng phế quản với LTD4 giảm mạnh sau hen do gắng sức và ngược lại. Trong cả hai trường hợp, sự bảo vệ có được từ kích thích đầu tiên đối với kích thích lần hai bị giảm đi bởi indométacine. Các kết quả này được diễn giải rằng sự gắng sức, cũng như LTD4, ở bệnh nhân hen gây phóng thích prostaglandines và chất này bảo vệ phế quản chống lại tác dụng sau đó của leucotrienes ngoại sinh hoặc nội sinh (66). Cũng có một lượng lớn chất LTE4 sinh ra trong nước tiểu trong các đợt cấp của hen (58,67) và trong nước tiểu ban đêm của những người bệnh lên cơn hen trong đêm (68). Vả lại, lượng LTE4 thải ra trong nước tiểu của bệnh nhân hen ổn định, ngoài các cơn hen, thì bằng với lượng chất này trong nước tiểu của người không có bệnh (bình thường) (58,69).
Sự tăng sản xuất leucotrienes trong hen không bắt buộc là có mối liên quan nhân quả. Điều này trở nên đúng dựa vào kết quả của các thử nghiệm lâm sàng dùng thuốc đối vận cạnh tranh với LTC4 và LTD4 và chất ức chế men 5-LO. Để có một cái nhìn tổng quát về các kết quả công bố từ năm 1990, bạn đọc có thể tham khảo nhiều hơn ở các bảng 1, 2 và 3 trong bài báo của Chung (32). Ngày nay người ta đã chứng minh rõ ràng là điều trị trước bằng các thuốc đối vận LTC4 và bằng các thuốc ức chế men 5-LO làm giảm đáp ứng phế quản với gắng sức, với tăng thông khí và với aspirine ở những người không dung nạp, tương tự đối với phản ứng sớm và muộn với phản ứng dị nguyên (18, 29).
Một nghiên cứu đã được tiến hành với ICI 204219 hay zafirlukast về tác dụng điều trị với những liều lập lại trong hen ổn định (70). Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, có kiểm soát và bệnh nhân được bắt thăm để nhận vào 4 nhóm điều trị song song. Các nhóm bệnh nhân có từ 68 đến 70 người uống hoặc giả dược hoặc zafirlukast với liều 10, 20 hoặc 40 mg trong 6 tuần. Mọi bệnh nhân nghiên cứu đều được điều trị bằng thuốc đồng vận giao cảm ß2 đơn thuần hoặc kết hợp với théophylline ; giá trị của thể tích khí thở ra giây đầu (FEV1) trước điều trị trong khoảng từ 40% đến 75% giá trị lý thuyết ước tính ; tất cả đều tăng ít nhất 15% của FEV1 sau khi hít thuốc đồng vận β2 giao cảm hoặc có tính tăng kích thích phế quản khi tiếp xúc với méthacholine ; họ được xếp vào nhóm hen nhẹ hoặc vừa. Nhìn chung, có sự giảm thiểu số lần thức giấc do hen, các triệu chứng hen buổi sáng và trong ngày và cải thiện nhẹ FEV1. Xem xét các bảng kết quả chính gốc với các giá trị trung bình và khoảng dao động chuẩn của chúng, người ta nhận thấy có sự khác nhau lớn trong đáp ứng điều trị giữa các bệnh nhân. Rõ ràng là có sự khác nhau lớn trong tác dụng bảo vệ của liều duy nhất thuốc chống leucotriene đối với thử nghiệm kích thích phế quản. Một số người được bảo vệ rất rõ, một số chỉ được bảo vệ một phần và một số khác thì hoàn toàn không được bảo vệ. Tương tự như vậy đối với sự kích thích phế quản bằng dị nguyên (xem hình 2 trong bài ref. 71), với hen sau khi tiếp xúc với aspirine (xem hình 1 trong bài ref. 72) và với hen sau gắng sức (xem hình 2 trong bài ref. 73 và hình 2 trong bài ref. 74). Các kết quả tương tự cũng được tìm thấy đối với các thuốc tương tự : zileuton (75) và pranlukast (76). Cho dù vai trò của LTB4 trong hen vẫn chưa được chứng minh rõ ràng (77), một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng việc sử dụng một thuốc đối kháng đặc hiệu như là LY 293111, làm giảm đáng kể sự thâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính trong hen do dị nguyên (78). Tuy nhiên, có sự bất đồng giữa tác dụng chống viêm quan sát được và sự thiếu cải thiện đáng kể của FEV1 trên những bệnh nhân được thử nghiệm (78).
Về vấn đề dung nạp, trong các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành cho đến nay, các thuốc đối vận leucotrienes gây ra rất ít tác dụng phụ. Các kết quả này cần được khẳng định bằng việc sử dụng thuốc trên bình diện rộng hơn.
Kết luận
Tóm lại, leucotrienes chắc chắn giữ một vai trò trong bệnh lý hen. Tuy nhiên, có vẻ như là ở một số bệnh nhân hen, các chất cysteinyl leucotrienes là yếu tố chính gây co thắt phế quản trong khi ở một số bệnh nhân khác, không cách nào phân biệt được họ trên lâm sàng, các dẫn chất trung gian khác sẽ gây ra tắc nghẽn phế quản (nhiều hơn là leucotrienes) (79). Và dựa theo kết quả các thử nghiệm điều trị đã được công bố hiện nay, điều này gây khó khăn cho việc nhận định vai trò của thuốc đối vận leucotrienes và thuốc ức chế men 5-LO trong điều trị tận gốc hen.
Để tiến xa hơn trong lĩnh vực này, có ba khả năng có thể hướng tới. Đầu tiên là làm phân tích tổng hợp của nhiều thử nghiệm lâm sàng khi đã có đủ số lượng bài được công bố, để tìm ra các chỉ số cho phép nhận dạng một hay nhiều nhóm bệnh nhân trong đó leucotrienes là dẫn chất trung gian chủ yếu của tắc nghẽn phế quản. Hướng thứ hai là mô tả rõ đặc tính của các thụ thể của leucotrienes trên đường dẫn khí ở người để định ra chính xác vị trí và mật độ của 2 nhóm thụ thể LT-1 và LT-2 mà đã được biết rõ hiện nay. Hướng thứ ba là thử tìm cách giải thích lý do có sự khác biệt về hiệu quả điều trị bởi thuốc đối vận leucotrienes và thuốc ức chế men 5-LO trong hen tự phát hay trong các thử nghiệm kích thích phế quản gián tiếp như gắng sức hoặc kích thích bằng dị nguyên mà đối tượng có nhạy cảm ; hoặc các hiện tượng đa kiểu hình của một hoặc nhiều gen « chìa khóa » trong tổng hợp leucotrienes hay các thụ thể của chúng, hoặc một sự khác biệt về sự chuyển hóa thuốc được thử nghiệm gây ra sự đào thải thuốc nhanh hay chậm hơn thành các chuyển hóa chất tăng hay giảm tác dụng so với thuốc ban đầu.
Trong khi chờ đợi kết quả của các nghiên cứu lý giải, chúng ta nên khuyến khích các thử nghiệm lâm sàng trên bình diện rộng và trong thời gian dài để có thể xác định (bằng kinh nghiệm) vị trí của các loại thuốc này trong phác đồ điều trị hen mà hiện nay chủ yếu còn dựa vào sự phối hợp của corticoïdes và thuốc đồng vận giao cảm β-2.