Nhiễm Virus GBV-C

Bệnh truyền nhiễm

Gần một thế kỷ trước, nhà thần kinh học người Áo Julius Wagner von Jauregg đã thành công khi đạt được tiến bộ ở những bệnh nhân giang mai thần kinh giai đoạn muộn khi cho họ nhiễm ký sinh trùng sốt rét. Phương pháp này có vẻ xa lạ với các bác sỹ trong kỷ nguyên của kháng sinh. Tuy nhiên, vào thời điểm đó, phương pháp này là lựa chọn hiệu quả nhất và đã được trao giải Nobel y học năm 1927. Như vậy, thậm chí một mầm bệnh khi nhiễm có thể làm giảm tác hại của một số tình trạng bệnh lý.

GB virus C là một flavivirus rất giống với virus viêm gan C. Tên GB xuất phát từ các thực nghiệm lây truyền viêm gan cấp từ người cho khỉ marmoset. Tên của một trong những bệnh nhân đầu tiên có 2 chữ cái đầu là “G.B” và là một đồng nghiệp 34 tuổi của tác giả thực nghiệm (Deinhardt 1967). Sau đó, 2 virus ái tính với gan, GB virus A (GBV-A) and GB virus B (GBV-B), đã được phân lập từ những con khỉ đó. Hai nhóm nghiên cứu cùng lúc phát hiện ra GB virus C ở người mắc viêm gan vào giữa những năm 1990. Từ đó, GB virus C đã mở ra một vấn đề thảo luận là liệu diễn biến tự nhiên của HIV có thể khả quan hơn khi đồng nhiễm GB virus C hay không. Ngoài ra, do GB virus C được lần đầu phát hiện ở bệnh nhân viêm gan và do sự liên quan chặt chẽ của nó với các virus GBV-A và GBV-B, một nhóm tác giả đã    gọi GBV-C là virus viêm gan G. Tên này không còn được sử dụng nữa do hiện nay người ta đã biết GBV-C không gây viêm gan cũng không làm tình trạng viêm gan sẵn có tồi đi (Berenguer 1996, Tillmann 1998, Rambusch 1998, Stark 1999). Trên thực tế, GBV-C không phải là một virus ái tính với gan mà ái tính với lympho. Mặc dù đã được nghiên cứu rất kỹ, người ta chưa thấy GBV-C gây bất cứ bệnh lý nào.

Virus có 6 kiểu gen (Muerhoff 2006) và phân bố rộng khắp: khoảng 10-40% số người cho máu có kháng thể đặc hiệu kháng GBV-C và tới 5% trong số họ có virus đang nhân bản. Tạm coi virus không gây bệnh, người nhiễm không bị loại khỏi danh sách hiến máu và do đó, chẩn đoán huyết thanh GBV-C không được tiến hành thường quy. Hai dấu ấn của virus tồn tại trong huyết thanh: virus huyết (xác định bằng PCR) và kháng thể kháng vùng vỏ E2 (anti-E2) phát hiện bằng ELISA. Chỉ một trong 2 dấu ấn xuất hiện ở người nhiễm GBV-C. Trong đa số các ca, virus huyết thường thoáng qua và kết thúc bằng hiện tượng chuyển đảo huyết thanh anti-E2, gây miễn dịch với nhiễm virus mới. Tuy nhiên, miễn dịch không kéo dài suốt đời

(Bảng 1). GBV-C lây qua đường máu và niêm mạc, tương tự như HIV, HBV và HCV.

GBV-C: một virus thân thiện hay vô hại?

Thông báo đầu tiên về hiện tượng giảm tỷ lệ tử vong và chậm tiến triển của HIV ở bệnh nhân đồng nhiễm GBV-C là từ một nghiên cứu đơn trung tâm ở Đức năm 1998. Lúc đầu các kết quả này cũng không thu hút được nhiều sự chú ý, mặc dù chúng được các tác giả khác khẳng định lại (Toyoda 1998, Heringlake 1998). Năm 2001, hai nghiên cứu lớn hơn với thời gian theo dõi dài hơn đã cho thấy tiên lượng tốt ở những bệnh nhân HIV có virus GBV-C trong máu (virus huyết) (Tillmann 2001, Xiang 2001). Các kết quả đó đã tạo ra một làn sóng trong giới báo chí thế giới, thậm chí một số báo đã đưa tiêu đề “một virus tuyệt vời có thể chấm dứt AIDS”. Vì thế, một số bệnh nhân đã yêu cầu các bác sỹ cho biết nguồn lây nhiễm GBV-C và muốn được tự nhiễm virus đó. Tóm lại, câu chuyện về GBV-C đã trở nên mất tính khoa học do một số báo chí. Trong nội bộ giới khoa học cũng còn nhiều tranh cãi. Những năm gần đây đã có một số nghiên cứu tập trung vào ảnh hưởng của GBV-C lên các chỉ số và tiến triển lâm sàng của HIV.

Bảng 1: Các dấu ấn huyết thanh và giai đoạn của nhiễm GBV-C
Dấu ấn: Virus huyết (RNA) Kháng thể Anti-E2
Phương pháp: PCR / b-DNA ELISA
GBV-C âm tính âm tính âm tính
GBV-C đang nhân bản dương tính âm tính
Nhiễm GBV-C trong quá khứ âm tính dương tính

Sự không đồng nhất của các nhóm thuần tập bệnh nhân đồng nhiễm HIV/GBV-C là vấn đề phức tạp chính về mặt phương pháp khi so sánh các nghiên cứu được công bố gần đây. Một số nghiên cứu không theo dõi dọc tình trạng virus huyết của GBV-C. Tình trạng huyết thanh GBV-C có thể thay đổi theo thời gian và sự phân biệt 3 giai đoạn của GBV-C là rất quan trọng để phiên giải các kết quả nghiên cứu (xem bảng 1). Nói chung, mọi người đồng ý rằng không có sự khác biệt về diễn biến lâm sàng giữa người nhiễm HIV không nhiễm GBV-C (GBV-C âm tính) với người nhiễm HIV đã thải trừ GBV-C (anti-E2 dương tính). Tuy nhiên virus huyết (GBV-C RNA dương tính) thường kéo dài ở các ca nhiễm HIV. Bệnh nhân HIV có GBV-C RNA dương tính kéo dài thường tiến triển lâm sàng chậm hơn, tỷ lệ tử vong thấp hơn, giảm CD4 ít hơn, mức tăng HIV RNA chậm hơn và chất lượng cuộc sống tốt hơn – khi so sánh với bệnh nhân HIV không có GBV-C lưu hành trong máu (Zhang HIV Med 2006). Tác động còn rõ rệt hơn trong các nghiên cứu với thời gian theo dõi dài hơn. Các kết quả này được khẳng định trong một số nghiên cứu sau đó (Handelsman 2006, Mosam 2007, Yirell 2007, Souza 2006, Li 2006). Các nghiên cứu tiến cứu đang được tiến hành nhưng có lẽ cần thời gian theo dõi dài (Sheng 2007).

Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác với thời gian theo dõi dọc tương đối dài đã không thể tìm thấy tác động của GBV-C lên tình trạng nhiễm HIV (Sabin 1998, Birk 2002, Bjorkman 2004, Kaye 2005, Williams 2005, van der Bij 2005, Ryt-Hansen 2006). Có thể giải thích sự mâu thuẫn của các kết quả đó bằng các tác động đặc hiệu của tuổi, sự khác biệt về kiểu gen của virus, báo cáo quá mức số ca virus huyết mạn tính do bỏ theo dõi hoặc vì các lý do chưa rõ.

Một số nghiên cứu đã mô tả tác động kháng virus và miễn dịch mạnh hơn của HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) ở những bệnh nhân GBV-C RNA dương tính (Bjorkman 2007). Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại không thấy điều này (Tillmann 2005). Mặc dù vậy, chưa có nghiên cứu nào thấy GBV-C có ảnh hưởng xấu tới tác động của HAART.

Do đó, để tổng kết các nghiên cứu thuần tập nói trên, có thể kết luận thận trọng rằng diễn  biến thuận lợi của HIV ở bệnh nhân GBV-C RNA dương tính có lẽ chỉ ở bệnh nhân có GBV- C RNA nhân bản liên tục. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng cho tới nay, phần lớn các nghiên cứu là hồi cứu và chỉ tiến hành ở một số trung tâm. Do đó, chưa thể loại bỏ hoàn toàn khả năng mối tương quan giữa GBV-C và HIV cũng một phần bị sai số do các yếu tố khác.

Một vấn đề nữa còn tranh cãi: liệu GBV-C lưu hành trong máu là một hiện tượng phụ hay là căn nguyên thực sự gây ra các kết cục khác nhau của HIV. Nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng in vitro rằng tương tác giữa GBV-C và HIV rất phức tạp.

Các cơ chế gây bệnh được đưa ra: một câu hỏi nhiều câu trả lời  Một số cơ chế điều hoà miễn dịch hoặc kháng virus có thể được kích hoạt bởi GBV-C và có  lẽ đóng một vai trò tương tác với HIV: ở các tế bào máu ngoại vi nhiễm GBV-C, các thụ thể chemokine (CCR5 và CXCR4) đã giảm bộc lộ trên màng của CD4 và CD8. Cơ chế bệnh sinh của hiện tượng này là do protein E2 kích thích giải phóng RANTES từ lympho T nhờ khả năng gắn vào thụ thể CD81 (Tillmann 2002, Nattermann 2003, Xiang 2004), không phụ thuộc vào CD81 (Kaufmann 2007) hoặc theo các con đường khác (Jung 2007). Các thụ thể chemokine là đích của HIV. Do đó, giảm bộc lộ các thụ thể chemokine dẫn tới giảm nhân bản HIV. Thật ngạc nhiên là kháng thể anti-E2 còn có tác dụng ức chế nhân bản HIV in vitro (Xiang 2006b), điều này ngược với hiện tượng chuyển đảo huyết thanh anti-E2 thúc đẩy tiến triển của HIV. Một nghiên cứu khác cho thấy một peptide chứa tiểu đơn vị NS5A với 69 amino acid (là một protein của GBV-C) có khả năng kích thích RANTES in vitro từ đó giảm nhân bản HIV (Xiang 2006a). Hiện tượng rối loạn cytokine rất phức tạp đã được mô tả ở bệnh nhân HIV in vivo, nhưng ít thấy hơn ở bệnh nhân đồng nhiễm GBV-C/HIV (Nunnari 2003). Nếu tập trung vào miễn dịch bẩm sinh, mức CD69 bình thường (Fas-ligand) có thể được bộc lộ trên tế bào NK và ít rõ ràng hơn trên các lympho bào ở bệnh nhân nhiễm HIV có virus huyết GBV-C, dẫn đến giảm (down regulation) apoptosis (Mönkemeyer 2006). Các tế bào có nhánh dạng tương bào vốn có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch tế bào T chống lại mầm bệnh virus đã tăng lên ở bệnh nhân đồng nhiễm GBV-C/HIV (Bhatnagar 2007). Ngoài ra, các cơ chế trực tiếp và gián tiếp mà GBV-C và các thành phần của nó tác động lên sự nhân bản của HIV đã được mô tả. Sự không thống nhất giữa kết quả của các nhóm thuần tập có lẽ do sự khác nhau về ái tính với lympho bào của các kiểu gen GBV-C khác nhau hoặc do các yếu tố của vật chủ (Jung 2007).

Làm gì với hiện tượng GBV-C trong máu của bệnh nhân HIV?  Những mầm bệnh vi sinh có thể gây rất nhiều bệnh nguy hiểm. Virus GBV-C không gây hại cho vật chủ và có lẽ còn bảo vệ vật chủ khỏi tác động có hại của các mầm bệnh khác, phải chăng là một chuyện thêu dệt. Nhưng trước một câu chuyện thú vị về một nhiễm trùng có lợi, vẫn còn 3 câu hỏi:

  1. GBV-C có lẽ đóng vai trò bệnh nguyên phức tạp chứ hiện tượng nhân bản của nó không chỉ đơn thuần là một hiện tượng thứ phát. Nếu GBV-C là căn nguyên thì theo cơ chế bệnh sinh nào?
  2. Nếu chúng ta có thể xác định được cách mà GBV-C thay đổi quá trình bệnh lý của HIV, làm thế nào chúng ta chuyển kiến thức đó thành các biện pháp điều trị?
  3. Nếu quá trình nhiễm virus huyết GBV-C mạn tính làm chậm lại tiến triển của HIV, liệu có lợi ích gì khi duy trì sự nhân bản GBV-C trên bệnh nhân?

Một số tác giả đồng ý với giải thích rằng GBV-C là một hiện tượng phụ của tăng CD4. GBV- C nhân bản chủ yếu trong tế bào CD4 và do đó GBV-C RNA sẽ giảm nếu CD4 giảm (van the Bij 2005). Giả thuyết này không giải thích được tại sao bệnh nhân HIV không thể gây được đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu phụ thuộc CD4 chống lại protein vỏ E2 của GBV-C khi CD4 còn cao và khi hệ miễn dịch suy giảm thì kháng thể lại xuất hiện. Những bằng chứng đầu tiên về vai trò của GBV-C là từ các thực nghiệm in vitro trên các tế bào nuôi cấy nhiễm cả GBV-C và HIV (Xiang 2001). Sự nhân bản của HIV ở các tế bào nuôi cấy bị giảm đi nếu tế bào đã bị nhiễm GBV-C trước nhiễm HIV, nhưng tốc độ nhân bản của HIV sẽ vẫn giữ nguyên nếu tế bào bị nhiễm GBV-C sau khi nhiễm HIV.

Câu hỏi đặt ra là liệu điều trị viêm gan C bằng interferon (cũng làm GBV-C ngừng nhân bản) có gây hại gì cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV có virus huyết GBV-C. Một nghiên cứu không thấy bất lợi nào về miễn dịch và lâm sàng sau khi điều trị interferon nhưng các kiểu gen GBV-C khác nhau có tác động khác nhau (Schwarze-Zander 2006). Hai nghiên cứu ở bệnh nhân nhiễm HIV-2 không thấy tương quan nào giữa virus huyết GBV-C và tiến triển  của bệnh, chứng tỏ có vai trò của cả kiểu gen HIV (Descamps 2006). Bệnh nhân HIV có  virus huyết GBV-C sản xuất interferon nội sinh nhiều hơn, và điều này giải thích một phần tác động có lợi trên diễn biến của HIV (Capobianchi 2006). Cần thêm nhiều nghiên cứu nữa để hiểu  được liệu việc thải loại GBV-C trong máu khi điều trị interferon có gây tác động gì lên diễn biến của nhiễm HIV hay không. Trong khi chờ đợi, cần lưu ý tới việc tư vấn các trường hợp đồng nhiễm HIV, HCV và GBV-C. Tuy vậy, các xét nghiệm thường quy để xác định tình trạng GBV-C hiện vẫn chưa có, đồng thời độ nhạy và độ đặc hiệu của các xét nghiệm gần đây rất biến thiên (Souza 2006). Do đó, nhu cầu hiện nay là cần một xét nghiệm sàng lọc GBV-C, theo dõi dọc bệnh nhân, tư vấn trong khi điều trị interferon và trong các nghiên cứu đối chứng.

Lịch sử của GBV-C cũng như của HIV còn ngắn. Thông tin về cơ chế tương tác giữa HIV và GBV-C và vai trò của các yếu tố đặc hiệu của vật chủ cho chúng ta một cơ hội xem xét các con đường điều hoà của HIV. Điều này có thể giúp chúng ta phát triển những phương pháp điều trị mới ngoài HAART. Các phương pháp đó có thể sẽ rất đáng khích lệ do trong một số nghiên cứu, ích lợi của GBV-C là rõ ràng kể cả khi bệnh nhân đang điều trị HAART

Tìm kiếm điều bạn cần
Đừng quên chia sẻ nếu thông tin hữu ích

Hỏi đáp - bình luận