Bệnh truyền nhiễm

Bệnh U lympho ác tính

Đừng quên chia sẻ nếu bài viết hữu ích:

Các u lympho ác tính là bệnh lý tân sản của hệ bạch huyết tiến triển nhanh và nặng, dẫn tới tử vong trong vài tuần hoặc vài tháng nếu không điều trị. Bệnh Hodgkin khác với các u lympho không Hodgkin (NHL). Khi so sánh với quần thể dân cư chung, bệnh nhân HIV có tỷ lệ mắc các loại u lympho cao hơn rõ rệt (xem Bảng 1) – nguy cơ cao nhất là NHL tế bào B. Từ khi có HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) tỷ lệ mắc u lympho đã giảm nhưng mức độ giảm không ấn tượng bằng Sarcoma Kaposi hoặc các nhiễm trùng cơ hội khác (Clarke 2001, Little 2001), khiến tỷ lệ u lympho trong số các bệnh liên quan tới AIDS lại tăng lên . Sự giảm tỷ lệ mắc chỉ đúng với các dưới nhóm chủ yếu xảy ra khi suy giảm miễn dịch nặng (Kirk 2001).

Trong một số nhóm thuần tập, u lympho ác tính đã chiếm chỗ của Sarcoma Kaposi và trở thành loại bệnh lý ác tính thường gặp nhất. Trong nghiên cứu EuroSIDA, tỷ lệ u lympho ác tính trong số các bệnh chỉ điểm AIDS đã tăng từ dưới 4% năm 1994 lên tới 16% năm 1998 (Mocroft 2000). Ở Pháp, u lympho chiếm 11% số tử vong ở bệnh nhân HIV năm 2000 (Bonnet 2004).

Bảng 1. Nguy cơ tương đối mắc các loại u lympho khác nhau ở bệnh nhân HIV khi so với quần thể người bình thường (từ Goedert 2000)
NHL ác tính nói chung 165
NHL ác tính mức độ cao 348
NHL thể nguyên bào miễn dịch 652
Burkitt’s NHL 261
Không phân loại được 580
U lympho tiên phát hệ TKTW (PCNSL) > 1,000
NHL ác tính mức độ thấp 14
U tương bào 5
Bệnh Hodgkin 8

U lympho ác tính ở bệnh nhân HIV rất không đồng nhất về sinh học. Tần suất và mức độ đột biến tạo u hoặc rối loạn điều hòa cytokine là khác nhau, và nguồn gốc mô học di truyền của các tế bào ác tính cũng khác nhau (Porcu 2000). Ngoài ra, mối liên quan tới EBV và các virus gây ung thư khác như HHV-8 hay SV40 là biến thiên. Mức độ suy giảm miễn dịch cũng khác nhau rõ. U lympho Burkitt và bệnh Hodgkin thường xảy ra khi miễn dịch còn tốt, còn u lympho ác tính dạng nguyên bào miễn dịch (immunoblastic) và PCNSL thường gặp khi suy giảm miễn dịch nặng.

Tuy nhiên, các u lympho ác tính ở bệnh nhân HIV – cả NHL và bệnh Hodgkin – đều có nhiều đặc điểm lâm sàng giống nhau. Các đặc điểm đó bao gồm tốc độ phát triển nhanh, chẩn đoán thường ở giai đoạn muộn với các biểu hiện ngoài hạch, đáp ứng điều trị kém, tỷ lệ tái phát  cao và tiên lượng nói chung tồi (Levine 2000).

Thậm chí trong kỷ nguyên của HAART, điều trị u lympho ác tính vẫn còn nhiều thách thức. Mặc dù hóa trị liệu có thể áp dụng ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch, phương pháp này vẫn phức tạp và cần phối hợp chặt chẽ giữa bác sỹ HIV và bác sỹ huyết học/ung thư.

Chương này sẽ thảo luận NHL, PCNSL và u lympho Hodgkin thành 3 phần riêng biệt. Bệnh Castleman đa ổ cũng được bàn đến mặc dù đây không được coi là u lympho ác tính. NHL độ ác tính thấp rất hiếm ở bệnh nhân HIV và do đó sẽ không được thảo luận ở đây. Điều trị các ca đó vẫn tuân theo các khuyến cáo như ở bệnh nhân không nhiễm HIV.

U lympho ác tính không Hodgkin (NHL)

Mối liên quan giữa NHL và AIDS đã được mô tả từ lâu – ca đầu tiên được thông báo chỉ 1 năm sau khi AIDS được mô tả và thậm chí còn trước khi phát hiện ra virus HIV (Ziegler 1982). NHL tế bào B độ ác tính cao đã là bệnh chỉ điểm của AIDS từ 1985.

Trên 90% số ca NHL ở bệnh nhân HIV có nguồn gốc từ tế bào B. Gần như toàn bộ các ca này có độ ác tính cao. Có 2 type mô học chính: theo phân loại của WHO đó là u lympho     Burkitt chiếm 30-40% số ca và u lympho tế bào B lớn lan tỏa, chiếm 40-60%. Tuy nhiên một tỷ lệ khá lớn các u lympho ác tính ở bệnh nhân HIV (tới 30%) không thể phân loại được, ngay cả khi có các nhà mô bệnh học nhiều kinh nghiệm để tham chiếu. Một tỷ lệ nhỏ các NHL (1-3%) là các u lympho ác tính lan tỏa hoặc ở các khoang cơ thể và được xếp vào một mục riêng (xem dưới).

Tiên lượng bệnh nhân NHL rất tồi khi chưa có HAART, thường 6-9 tháng (Levine 2000). Từ khi có HAART, điều này đã thay đổi (xem dưới). Tuy nhiên còn chưa rõ liệu bệnh cảnh lâm sàng và mô bệnh học của NHL có thay đổi theo không.

Các triệu chứng và dấu hiệu

Triệu chứng chính là hạch to. Các hạch thường chắc, không di động hoặc di động ít và không đau. Một tỷ lệ lớn các bệnh nhân đã ở giai đoạn muộn khi chẩn đoán. Giai đoạn Ann Arbor III-IV gần như đã thành quy luật, và các triệu chứng B (sốt, mồ hôi trộm và/hoặc sụt cân) gặp ở đa số các ca (60-80%). Mệt mỏi, suy nhược và suy sụp nhanh về thể chất rất phổ biến. Các biểu hiện ngoài hạch cũng hay gặp, đôi khi rất kỳ cục. Trong nhóm bệnh nhân của chúng tôi, 81% trong số 203 bệnh nhân có ít nhất một vị trí ngoài hạch (Hoffmann 2003). Ổ mắt, tinh hoàn, tim, vú, bàng quang, thận, cơ, xương đều có thể chịu ảnh hưởng. Đường tiêu hóa, gan và tủy xương là những nơi hay gặp nhất. Tổn thương thứ phát ở hệ TKTW cũng có thể xảy ra. Với biểu hiện ngoài hạch, các triệu chứng khác tùy từng vị trí tổn thương, ví dụ đau bụng do gan lách to, xuất huyết hoặc các biểu hiện tắc ruột do tổn thương ở ruột, đau xương khi có thâm nhiễm vào xương hoặc đau đầu do có tổn thương não.

Chẩn đoán

Chẩn đoán mô học nhanh chóng là rất quan trọng. Nếu sinh thiết tủy xương không đem đến chẩn đoán chắc chắn, cần bóc một hạch (cổ, nách hoặc bẹn). Sinh thiết hạch đơn thuần thường không đủ để định dưới nhóm.

Cần gửi bệnh phẩm tới một phòng xét nghiệm có kinh nghiệm về bệnh học của hạch. Chẩn đoán mô bệnh học cần đưa ra được dưới nhóm (Burkitt?), tốc độ tăng sinh và đặc điểm bộc lộ (phải có CD20, nếu thêm được CD10, CD138, MUM-1 thì tốt) do những đặc tính này đều quyết định vấn đề điều trị (xem dưới). Đối với bác sỹ lâm sàng, không nên chấp nhận ngay chẩn đoán mô bệnh học mà cần thảo luận với nhà giải phẫu bệnh học, đặc biệt là khi có  những mâu thuẫn với bệnh cảnh lâm sàng.

Mọi bệnh nhân NHL cần được chia giai đoạn theo bảng chia Ann Arbor (Bảng 2a, b).

Bảng 2a. Chia giai đoạn theo phân loạn Ann-Arbor
I Biểu hiện ở một vùng hạch (I) hoặc một cơ quan/vị trí ngoài hạch (IE)
II Biểu hiện ở 2 vùng hạch cùng bên cơ hoành (II) hoặc ở một cơ quan/vị trí ngoài hạch kèm theo hạch vùng ở vị trí đó, không hoặc có kèm theo hạch ở các vùng khác cùng bên cơ hoành (IIE)
III Hạch ở 2 bên cơ hoành (III), có thể kèm theo biểu hiện tại chỗ ở một cơ quan ngoài hạch (IIIE) hoặc ở lách (IIIS) hoặc cả hai (IIIE+S)
IV Biểu hiện lan tỏa ở một hoặc nhiều cơ quan ngoài hạch có hoặc không có hạch vùng gần đó; hoặc biểu hiện ở một cơ quan ngoài hạch với hạch xa vùng đó

Các xét nghiệm cần thiết để xác định giai đoạn là X quang phổi, siêu âm bụng, sinh thiết tủy xương (tủy đồ đơn thuần là không đủ) và CT vùng cổ, ngực và bụng. Ngoài các xét nghiệm đánh giá tình trạng miễn dịch và VL, cần làm thêm công thức máu, máu lắng, CRP, acid uric, LDH, chức năng gan thận và điện giải. Điện tâm đồ và siêu âm tim cũng quan trọng. Các thuốc hóa trị liệu gây độc cho tim như các anthracycline chỉ theo dõi được khi các xét nghiệm về tim mạch được làm từ trước điều trị. Chức năng phổi cần được kiểm tra trước khi điều trị bleomycin.

Bảng 2b. Mỗi giai đoạn đều được chia thành mức A và B
A Không triệu chứng
B Các triệu chứng toàn thân:

a)  sút cân không rõ nguyên nhân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng vừa qua và/hoặc

b)  sốt kéo dài hoặc hồi quy không rõ nguyên nhân với nhiệt độ

trên 38°C và/hoặc

c)  mồ hôi trộm nhiều

Sau 2 chu kỳ hóa trị liệu, cần đánh giá lại giai đoạn để xem đáp ứng điều trị ra sao. Việc đánh giá giai đoạn cần dựa vào vị trí gốc của u lympho. Sau khi hoàn thành liệu trình, cần sinh thiết tủy xương để xác định giai đoạn một cách hoàn chỉnh (nếu có tổn thương tủy xương) và       tất cả các CT scan cần thiết. Khi có thoái triển hoàn toàn, đánh giá lại giai đoạn cần thực hiện mỗi 3 tháng. Có thể cân nhắc khoảng thời gian dài hơn tới 6 tháng sau 1 năm điều trị và 12 tháng sau 2 năm. Tái phát sau 3 năm là rất hiếm.

Trong giai đoạn nặng của bệnh (Ann Arbor III-IV), và đặc biệt khi có tổn thương tai mũi họng, chọc DNT để chẩn đoán là cần thiết trước khi hóa trị liệu để loại trừ u lan vào màng não. Cùng lúc đó, có thể tiêm nội tủy 15 mg methotrexate để dự phòng. Cách làm này tuy được các nhà ung thư học chấp nhận nhưng cũng chưa có nghiên cứu đối chứng nào xác định nó có đem lại hiệu quả thực sự hay không.

Điều trị

Do khả năng lan nhanh, kể cả các u “giai đoạn sớm” cũng rất hiếm khi khu trú. Giai đoạn  thực sự của bệnh thường bị đánh giá thấp – do đó mọi u lympho ác tính ở bệnh nhân HIV cần được điều trị bằng hóa trị liệu toàn thân với mục tiêu là chữa khỏi. Phẫu thuật hoặc tia xạ đơn thuần thường không đủ. Cần điều trị sớm do u lympho ác tính thường tiến triển rất nhanh.

Đặc biệt không nên tốn thời gian vào việc phân loại giai đoạn. Mọi xét nghiệm nên hoàn thành trong vòng 1 tuần.

Ở châu Âu, NHL thể tế bào lớn lan tỏa đã được điều trị bằng phác đồ cơ bản là CHOP trong nhiều năm (thường 4-6 chu kỳ, xem bảng). CHOP là tên viết tắt của phác đồ hóa trị liệu gồm cyclophosphamide, adriamycin (hydroxydoxorubicin), vincristine (oncovin) and prednisolone. Cho tới nay chưa có phác đồ nào tỏ ra ưu việt hơn. CHOP có thể dùng ngay cả tại những cơ sở ngoại trú và tương đối dễ dung nạp. Cần ít nhất 4 chu kỳ, sau khi đã đạt thoái triển hoàn toàn, thêm 2 chu kỳ nữa.

Phác đồ CHOP tiêu chuẩn 3 tuần (CHOP-21) được trình bày trong Bảng 3. Sau khi đã có thành công của CHOP-14 ở bệnh nhân HIV âm tính (Pfreundschuh 2004), CHOP-21 có thể được rút ngắn: trong CHOP-14 (một chu kỳ mỗi 2 tuần), việc sử dụng hormone tăng trưởng G-CSF (ví dụ Filgastrim 30-48 triệu đơn vị hoặc Neupogen™ 300/480 µg s.c. hàng ngày vào ngày từ 4 đến 13) làm giảm thời gian hạ bạch cầu. Cách làm này không chỉ làm giảm tính nhạy cảm với nhiễm trùng, mà còn tăng mật độ liều thuốc của phác đồ. Tuy nhiên chưa có dữ liệu so sánh ở bệnh nhân HIV. Chúng tôi đã có nhiều kinh nghiệm tốt với cách làm này – ở bệnh nhân HIV, có thể làm ngắn khoảng cách liều.

Chúng tôi khuyến cáo sử dụng co-trimoxazole phụ trợ cho tới ít nhất 1 tháng sau khi hoàn thành hóa trị liệu (960 mg tuần 3 lần), không phụ thuộc vào CD4. Nên súc miệng bằng nước súc miệng và các thuốc kháng nấm dùng tại chỗ như amphotericin. Tuân thủ điều trị là một yếu tố quan trọng. Trong thời gian hóa trị liệu, ít nhất cần theo dõi tình trạng bệnh nhân, công thức máu và chức năng gan thận 2 lần mỗi tuần. Điều trị có thể được tiếp tục với liều đầy đủ theo quy trình nếu bạch cầu trên 3,000/µl và tiểu cầu trên 80,000/µl vào ngày điều trị theo kế hoạch. Cần khuyên bệnh nhân theo dõi nhiệt độ hàng ngày và đến khám ngay nếu có sốt.

Bảng 3: Phác đồ CHOP (4-6 chu kỳ mỗi 3 tuần, lặp lại vào ngày 22) *
Cyclophospha mide Endoxan® 750 mg/m2 i.v. Ngày 1
Doxorubicin Doxo-Cell®, Adriblastin® 50 mg/m2 i.v. Ngày 1
Vincristine Vincristin® 1.4 mg/m2 (cao nhất 2 mg) i.v. Ngày 1
Prednisolone Decortin H® 2 viên tổng cộng 50 mg uống, Ngày 1-5
Mesna Uromitexan® 20 % liều cyclophosphamide vào giờ 0, 4, 8 (lưu ý truyền tĩnh mạch cyclophosphamide trong thời gian ngắn hoặc uống)
  • Phác đồ CHOP tiêu chuẩn (“CHOP 21”). Lặp lại vào ngày Một cách khác là với CHOP-14, chu kỳ được rút ngắn nhờ có G-CSF (xem phần lời).

Rituximab trong nhiễm HIV?

Sự kiện kháng thể đơn dòng CD20 với tên rituximab (MabThera™ hoặc RituxanTM) ra đời là một trong những tiến bộ lớn nhất của ung thư học trong những năm gần đây. Trong nhiều loại u lympho, kháng thể này gắn đặc hiệu vào các tế bào B mang CD20 (CD20 được bộc lộ ở hầu hết các tế bào u lympho) và cải thiện đáng kể hiệu quả và thời gian đáp ứng điều trị đối với hóa trị liệu truyền thống. Phối hợp CHOP và rituximab (“R-CHOP”) đã trở thành tiêu chuẩn trong điều trị nhiều u lympho ác tính. Rituximab nói chung dung nạp tốt, nhưng thường dẫn tới giảm tế bào B kéo dài và đôi khi dẫn tới hạ bạch cầu nặng (Voog 2003).  Hiện chưa rõ liệu rituximab có tác dụng trên lâm sàng lớn lao như vậy hay không ở bệnh nhân HIV. Kết quả từ nghiên cứu AMC 010, một nghiên cứu đa trung tâm ở Mỹ, đã có một vài nghi ngờ (Kaplan 2005). Tổng số 143 bệnh nhân AIDS mắc NHL có CD20 đã được chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị CHOP và nhóm điều trị R-CHOP (rituximab liều thông thường 375 mg/m² vào ngày 1 sau đó duy trì hàng tháng sau 3 tháng điều trị hóa chất). Ngoài điều trị hóa chất, mọi bệnh nhân đều được dùng G-CSF, co-trimoxazole dự phòng và phác đồ HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) không có AZT. Cả hai nhóm đều có rất ít sự khác biệt về các yếu tố ban đầu trước điều trị. Ở nhóm rituximab, CD4 thấp hơn tuy không có ý nghĩa thống kê (128 so với 158/µl). Các chỉ số khác như mô học, giai đoạn bệnh… đều không có khác biệt. Thậm chí các chu kỳ CHOP đã được tiến hành theo cùng mật độ ở cả 2 nhóm, và chỉ cần giảm liều rất ít.

Về kết quả điều trị, không có sự khác biệt về độ dài thời gian đáp ứng, thời gian không có bệnh hoặc tỷ lệ sống sót chung. Tuy nhiên, hạ bạch cầu và tỷ lệ mắc các nhiễm trùng (đặc  biệt nhiễm trùng nặng) là cao hơn ở nhóm rituximab. Trong số 15 bệnh nhân tử vong vì nhiễm trùng, 14 là trong nhóm điều trị rituximab. Nguyên nhân tử vong là nhiễm trùng huyết do các loại vi khuẩn khác nhau – cả vi khuẩn gram âm và gram dương đều đã được thông báo. Tử vong xảy ra ở 8/15 bệnh nhân trong 2 chu kỳ đầu, mặc dù có 6 ca tử vong vào thời điểm cuối của hóa trị liệu. Các ca tử vong gặp ở mọi trung tâm nghiên cứu và do đó không phải là do thiếu kinh nghiệm. Một yếu tố nguy cơ khác nữa là CD4 thấp – 8/13 bệnh nhân có CD4 thấp hơn 50 tế bào/µl. Nguyên nhân gây nhiễm trùng nặng hiện còn chưa rõ. Về mặt sinh lý bệnh, có lẽ trong hoàn cảnh suy giảm tế bào T ở bệnh nhân HIV, hiện tượng suy giảm kéo dài tế bào B do rituximab hoặc giảm globulin đã gây ra tác động xấu (Miles 2005).

Từ những kết quả đó, rituximab có vẻ không đem lại hiệu quả rõ rệt ở bệnh nhân HIV mắc u lympho ác tính, và nếu có hiệu quả chăng nữa thì hiệu quả đó lại bị nguy cơ nhiễm trùng làm mất đi. Trong một nghiên cứu ở Ý, rituximab được kết hợp với CDE (cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide), biến chứng nhiễm trùng gây tử vong đã xảy ra ở 8% bệnh nhân (Spina 2005). Ngược lại, trong một nghiên cứu ở Pháp, tỷ lệ nhiễm trùng không hề tăng lên và tỷ lệ thoái triển hoàn toàn cao tới 77% (Boue 2006).

Theo ý kiến của chúng tôi, ở bệnh nhân HIV, rituximab chỉ nên dùng trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trên các bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhẹ. Ngoài ra, cần có thêm nhiều số liệu. Vì lý do này, một nghiên cứu đa trung tâm đã được khởi động tại Đức từ năm 2006 và đang cố gắng thu thập càng nhiều bệnh nhân càng tốt.

Các phác đồ hóa trị liệu mạnh hơn CHOP

Các nghiên cứu trước đây cho thấy hóa trị liệu mạnh dẫn tới nguy cơ nhiễm trùng và nhiễm độc cao (Kaplan 1997), và một xu hướng tồn tại trong thời gian dài là hoãn điều trị bệnh nhân HIV hoặc điều trị với liều thấp hơn. Xu hướng này đã thay đổi từ khi có HAART. Một vài nghiên cứu dọc đã cho thấy sự dung nạp hóa trị liệu đã tăng lên khi có HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) (Powles 2002, Sparano 2004).

Trong vài năm qua, một số nghiên cứu thử nghiệm đã được công bố, trong đó bệnh nhân HIV được điều trị bằng CHOP. Cũng có các nghiên cứu sử dụng doxorubicin dưới dạng liposomal Caelyx™ (Levine 2004) hoặc tăng liều cyclophosphamide (Costello 2004). Ngoài ra, CDE khi được truyền trong vài ngày đã giúp tránh được nguy cơ kháng hóa trị liệu của tế bào u  lympho (Sparano 2004). Tỷ lệ thoái triển hoàn toàn trong các nghiên cứu đó là 50-75%. Liệu các phương pháp này có thực sự tốt hơn CHOP đơn thuần hay không vẫn còn chưa rõ. Theo chúng tôi, chúng chưa sẵn sàng cho sử dụng ngoài phạm vi các nghiên cứu lâm sàng.

Thậm chí ghép tế bào gốc hiện đã có thể thực hiện ở bệnh nhân HIV – điều mà vài năm trước không thể nghĩ đến. Liều hóa trị liệu rất cao kết hợp với HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) cũng dung nạp tốt (Gabarre 2000 + 2004, Kang 2002, Re 2003, Krishnan 2005). Đối với bệnh nhân u lympho Burkitt, các quy trình tăng cường vốn được áp dụng cho bệnh nhân HIV nay cũng đã thành công ở bệnh nhân HIV dương tính (xem dưới).

Vì vậy hiện nay, câu hỏi về hóa trị liệu tăng cường ở bệnh nhân HIV không phải ở chỗ liệu  có áp dụng được không mà ở chỗ bệnh nhân nào thực sự cần và bệnh nhân nào sẽ đáp ứng tốt với liều cao.

HAART các yếu tố nguy cơ cổ điển

Khởi đầu người ta thấy tác động của HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) lên tiên lượng NHL ở bệnh nhân HIV có vẻ mâu thuẫn. Ít nhất có 4 nghiên cứu thuần tập cho kết quả nghiêm túc (Conti 2000, Levine 2000, Matthews 2000, Chow 2001). Các kết quả đó ngược lại với các nghiên cứu dọc nhỏ hơn nhưng phân tích kỹ hơn. Chúng cho thấy HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) có tác dụng cải thiện rõ rệt tiên lượng (Thiessard 2000, Antinori 2001, Besson 2001, Ratner 2001, Powles 2002, Vilchez 2002, Navarro 2003, Vaccher 2003, Sparano 2004). Ngoài tỷ lệ sống sót, một số nghiên cứu còn thấy tăng thời gian sống không có bệnh, tỷ lệ đáp ứng điều trị và thậm chí là tăng khả năng dung nạp hóa trị liệu.

Các yếu tố nguy cơ sống sót ở NHL “cổ điển” (giai đoạn Ann Arbor, LDH, tuổi, điểm Karnofsky) ít có giá trị đối với bệnh nhân HIV so với các yếu tố liên quan tới HIV (CD4, tiền sử AIDS), nhưng khi có HAART, bản thân các yếu tố nguy cơ HIV này cũng giảm giá trị (Hoffmann 2003, Lim 2005). Trong nhóm thuần tập đa trung tâm của chúng tôi với trên 200 bệnh nhân, thành công về miễn dịch và virus của HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) là một yếu tố quan trọng và độc lập để tiên lượng bệnh nhân (Hoffmann 2003). Điều này cũng đúng cho bệnh nhân với hệ miễn dịch còn tốt (CD4>200 tại thời điểm có u lympho ác tính). Yếu tố nguy cơ duy nhất xuất hiện thêm là bệnh lý ngoài hạch và tiền sử AIDS, tuy nhiên cũng chỉ có giá trị dự báo thấp.Tuy nhiên, khi phân tích mô học, sự xuất hiện một cột trung tâm mầm (post germinal centre profile) cũng liên quan tới tiên lượng tồi (Hoffmann 2003).

Như vậy, về mặt thực hành: đối với một bệnh nhân chưa điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) bao giờ, khả năng thoái triển hoàn toàn không hẳn là không có kể cả khi tình trạng ban đầu là tồi (u lympho ác tính giai đoạn nặng hoặc nhiễm HIV giai đoạn nặng). Mọi bệnh nhân cần điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) càng sớm càng tốt, thậm chí khi suy giảm miễn dịch mức độ vừa. Cần chọn phác đồ hóa trị liệu với mục đích chữa khỏi cho bệnh nhân và nếu được thì không nên giảm liều.

Dùng HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) khi nào và phác đồ nào?

Nếu bệnh nhân đang điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) thì vẫn nên tiếp tục khi dùng hóa trị liệu. Tùy vào tình trạng kháng thuốc mà có thể thay AZT (gây độc tủy xương) hoặc d4T/ddI (bệnh đa dây thần kinh, đặc biệt khi phối hợp với vincristine). Nếu bệnh nhân chưa dùng HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) bao giờ, có thể hoàn thành 1-2 chu kỳ CHOP đầu tiên sau đó bắt đầu điều trị HAART. Một số tác giả ưu tiên hoàn thành cả 6 chu kỳ trước khi điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) để tránh tương tác thuốc và độc tính (Little 2003). Theo ý kiến của chúng tôi, cũng không cần thiết phải như vậy. Tuy nhiên, chọn lựa ARV sao cho hợp lý cũng không dễ. Các thuốc AZT, d4T, và ddI cần tránh do độc tính của chúng. Phản ứng quá mẫn do abacavir (sốt, mệt mỏi) có thể gây khó khăn khi chẩn đoán phân biệt trong khi hóa trị liệu; chức năng thận cũng phải được theo dõi khi điều trị tenofovir. Không có nhiều thông tin về tương tác giữa PI và NNRTI với cyclophosphamide và các chất kìm hãm tế bào khác. Tác động lên doxorubicin có lẽ rất ít (Toffoli 2004).

Ở bệnh nhân chưa bao giờ điều trị HAART, không có kháng thuốc và không có tổn thương thận từ trước, chúng tôi ưa phối hợp TDF, 3TC/FTC và một NNRTI. Phác đồ này nói chung được dung nạp tốt ở phần lớn các ca, có số viên thuốc ít, và ít tương tác. Khi sử dụng phác đồ chứa PI tăng cường, cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu thường xuyên.

Một số thể bệnh u lympho đặc biệt

U lympho Burkitt hoặc dạng Burkitt (BL/BLL): có khả năng tăng sinh rất mạnh và ác tính, và luôn là vấn đề ngay cả với bệnh nhân HIV âm tính. Trong thể bệnh này, CHOP là không đủ (Trümper 2001). Liệu nhận xét này có đúng cho bệnh nhân HIV hay không thì còn chưa rõ, nhiều bác sỹ gần đây có xu hướng điều trị bệnh nhân mắc u lympho Burkitt theo phác đồ mạnh hơn. Một quy trình chỉnh liều theo nhóm nghiên cứu đa trung tâm của Đức áp dụng cho bệnh bạch cầu cấp dòng nguyên bào lympho (GMALL) đã được sửa đổi để điều trị cho bệnh nhân HIV âm tính mắc Burkitt-NHL/B-ALL. Phác đồ này bao gồm 4-6 chu kỳ ngắn 5 ngày  đa hóa trị liệu thay đổi giữa chu kỳ A và B. Khởi đầu trước chu kỳ 1 bằng  cyclophosphamide và prednisone, mỗi loại 5 ngày. Trong chu kỳ A, ifosphamide với liều chia nhỏ được dùng trong 5 ngày, kèm theo methotrexate liều trung bình hoặc cao 500-3,000 mg/m2, VM26, cytarabine (ara-C), vincristine, và dexamethasone. Trong chu kỳ B, ara-C, VM26 và ifosphamide được thay thế bằng doxorubicin và cyclophosphamide (Hoelzer 1996).

Các kết quả sơ bộ cho thấy phác đồ có đáp ứng tốt hơn CHOP (Hoffmann 2006) và các tỷ lệ đều tương đương với bệnh nhân HIV âm tính (Oriol 2003). Tuy nhiên quy trình GMALL là một quy trình hóa trị liệu mạnh, không thể áp dụng ngoại trú được. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong bệnh viện là rất quan trọng. Các trung tâm chưa có kinh nghiệm về phác đồ này không nên áp dụng cho bệnh nhân HIV.

Cũng như phác đồ B-ALL, các phác đồ mạnh khác cũng đã được áp dụng (Cortes 2002, Wang 2003). Vấn đề rõ nhất của các nghiên cứu là không có nhóm chứng. Chưa có nghiên cứu ngẫu nhiên nào. Tuy nhiên có nhiều bằng chứng cho thấy các bệnh nhân u lympho  Burkitt điều trị theo cách truyền thống đều có tiên lượng tồi ngay cả khi có HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) (Conti 2000, Lim 2005, Spina 2005). Mặc dù không phải mọi nhóm nghiên cứu đều khẳng định điều này (Bower 2005), phác đồ điều trị mạnh cần được áp dụng ở mọi bệnh nhân u lympho Burkitt. Tình trạng miễn dịch kém hoặc nhiễm trùng cơ hội không nhất thiết là yếu tố cản trở việc này (Lehmann 2005).

U lympho nguyên tương bào: là một thể bệnh tương đối mới ở bệnh nhân HIV. Các u lympho nguyên tương bào có lẽ thuộc dòng u lympho ác tính tế bào lớn lan tỏa, nhưng có đặc điểm miễn dịch khác, thường tương ứng với các tế bào cột trung tâm mầm – dấu ấn kháng nguyên tế bào B CD20 âm tính, trong khi đó các kháng thể tương bào hoạt động VS38c và CD138 lạ dương tính (Brown 1998, Teruya-Feldstein 2004). Khoang miệng là nơi hay biểu hiện triệu chứng (Gaidano 2002), mặc dù các tổn thương ngoài miệng cũng đã gặp (Chetty 2003). Có mối liên quan chặt chẽ với nhiễm HHV-8. Giống như u lympho Burkitt, u lympho nguyên tương bào có tốc độ tăng sinh rất nhanh và rất ác tính. Các dữ liệu gần đây cho thấy tiên lượng vốn tồi trước đây đã được cải thiện đáng kể do HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) (Teruya-Feldstein 2004, Lester 2004). Trong một nghiên cứu 89 bệnh nhân NHL, chúng tôi đã thấy các trung tâm cột mầm hay xuất hiện ở u lympho nguyên tương bào và là một yếu tố tiên lượng tồi (Hoffmann 2005). Theo chúng tôi bệnh nhân cần được điều trị bằng phác đồ mạnh hơn CHOP.

U lympho lan tỏa tiên phát (PEL): lymphoma là một thể hiếm nhưng khó điều trị, còn gọi là u lympho trong khoang cơ thể (Carbone 1997, 2000). Các u lympho này thường rất khó chẩn đoán bằng mô học. Các khối u nhìn thấy được là rất hiếm, và các tế bào ác tính thường chỉ tìm thấy được trong các khoang cơ thể (ví dụ màng phổi, màng tim, màng bụng). Có những đặc điểm tương tự với các nguyên bào miễn dịch và không phân hóa không B, không T.

Tràn dịch màng phổi và màng tim khi xuất hiện ở bệnh nhân HIV và chứa các tế bào ác tính là gợi ý chẩn đoán PEL. Cần có một nhà giải phẫu bệnh để giúp khẳng định chẩn đoán. Có mối liên quan chặt chẽ tới HHV-8, virus có thể được tìm thấy trong các tế bào ác tính và có tính chất bộc lộ gen khá điển hình (Simonelli 2005, Fan 2005). Gần đây, một biến thể đơn độc đã được thông báo, khó phân biệt về hình thái cũng như miễn dịch với PEL cổ điển (Chadburn 2004). Đáp ứng với CHOP thường tồi và tồi hơn so với NHL thể nguyên trung bào (centroblastic) (Simonelli 2003). Một số ca thoái triển hoàn toàn do HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) cũng đã được thông báo (Boulanger 2001, Hocqueloux 2001). Chúng tôi đã gặp 2 bệnh nhân PEL tử vong sau vài tháng mặc dù đã điều trị CHOP và HAART.

Gần đây, một phác đồ hóa trị liệu phối hợp với methotrexate đã được thông báo với 3/7 bệnh nhân đạt được thoái triển hoàn toàn – một  thành tựu đáng kể và cần được theo dõi thêm (Boulanger 2003). Ngược lại, cũng có những báo cáo về thất bại của những phác đồ rất mạnh (Waddington 2004).

Điều trị khi tái phát, ghép tế bào gốc

Tới nay chưa có khuyến cáo cụ thể nào cho điều trị NHL tái phát. Tiên lượng NHL tái phát là tồi. Một nhóm tác giả người Mỹ đã báo cáo những kết quả tốt khi điều trị theo phác đồ ESHAP (etoposide, methylprednisolone, ara-C và cisplatin) – phác đồ DHAP hay dùng không có tác dụng trong trường hợp này (Bi 2001). Các phác đồ cứu cánh đơn trị liệu bằng mitoguazon hoặc liposomal daunorubicin có dung nạp tốt nhưng chủ yếu chỉ có giá trị giảm nhẹ (Levine 1997, Tulpule 2001).

Luôn cần kiểm tra xem bệnh nhân u lympho ác tính tái phát có đủ tiêu chuẩn để ghép tế bào gốc tự thân hay không (ASCT). Trong ASCT, cường độ của hóa trị liệu có thể tăng lên rõ rệt bằng các tế bào gốc đa năng. Sau hóa trị liệu gây diệt tủy, bệnh nhân được truyền lại tế bào gốc.

Đã có 70 ca được báo cáo trên toàn cầu (Gabarre 2000 + 2004, Re  2003, Krishnan 2005, Serrano 2005, Hoffmann 2006), kể cả một số ca ghép tế bào gốc từ người khác (Kang 2002).

Vấn đề ở nhiều trung tâm huyết học là vấn đề hậu cần, tức là việc bảo quản các tế bào gốc, vốn phải tuân theo những quy định rất nghiêm ngặt. Việc bảo quản các bệnh phẩm có khả năng lây nhiễm cao của bệnh nhân HIV cùng với tế bào gốc của các bệnh nhân không nhiễm trong cùng một bình lạnh là không được phép – cần một bình khác (rất đắt).

Hỏi đáp - bình luận