Sinh bệnh học của hội chứng chuyển hóa

Bệnh tiểu đường

Rất phức tạp, vì vừa bao gồm các yếu tố đan xen có liên quan tới nhau như: béo phì và rối loạn hoạt động của mô mỡ, tình trạng kháng insulin lại vừa có những yếu tố độc lập như: bệnh lý phân tử ở gen, bệnh lý mạch máu, bệnh có nguồn gốc miễn dịch. Sự phối hợp của các yếu tố như tuổi, tình trạng dễ viêm nhiễm, sự thay đổi nồng độ hormon… đều có ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh.

Béo phì và sự phân bố mỡ bất thường của cơ thể

ATP III coi béo phì như một yếu tố chính làm tăng tỷ lệ hội chứng chuyển hóa, ít nhất là về khía cạnh dịch tễ. Béo phì còn là yếu tố thuận lợi góp phần làm tăng huyết áp, tăng nồng độ cholesterol máu, hạ thấp nồng độ HDL-C, làm tăng nồng độ glucose máu. Tất cả những yếu tố này kết hợp lại làm tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch.

Trong các thể loại béo phì, thể béo bụng có liên quan với hội chứng chuyển hóa chặt chẽ hơn cả. Các mô mỡ dư thừa là nguồn phóng thích vào tuần hoàn các acid béo không este hoá (NEFA: nonesterified íactty acid) các cytokin; PAI-l(plasiminogen activator inhibitor-l)và adiponectin. Các yếu tố này đã làm tăng đề kháng insulin, tăng tạo khả năng gây viêm của lớp tế bào nội mô mạch máu, tạo thuận lợi cho mảng xơ vữa hình thành và phát triển.

Vấn đề kháng insulin

Vị trí của kháng insulin trong hội chứng chuyển hóa

Tuy người ta còn tranh cãi nhiều về tính thông nhất của những hội chứng này, nhưng lại đều thừa nhận vai trò của kháng insulin có liên quan chặt chẽ, thậm chí có vai trò trung tâm trong mối liên quan với các rối loạn khác trong hội chứng.

Vị trí hoạt động chính của insulin là ở cơ xương, mô mổ, gan và có thể là hệ thống thần kinh trung ương.

ở cơ xương, insulin tăng vận chuyển plucose, tăng oxy hoá glucose và tăng tổng hợp glucose, ức chế phân huỷ các protein và lipid.

ở mô mỡ, insulin tăng vận động chuyển hóa glucose và các acid béo thông qua hoạt động của emzym lipoprotein lipase, nhưng lại ức chế phân huỷ lipid.

ở gan, insulin ức chế phân huỷ glycozen, kích thích tạo mỡ và bài tiết VLDL-C.

Kháng insulin cùng với chuỗi chuyển hóa của nó gồm tăng glucose máu, rối loạn chuyển hóa lipid, tăng huyết áp. Đây đều là những nguy cơ tiềm tàng; đặc biệt với các bệnh lý tim mạch, bệnh mạch máu ngoại vi gây tỷ lệ tử vong cao.

Ngày càng có nhiều bằng chứng về vai trò của kháng insulin trong hội chứng chuyển hóa. Một nghiên cứu của Laoksonen (2002) cho thấy có tới 95% nam giới trong quần thể nghiên cứu có kháng insulin.

Người ta cũng biết rằng kháng insulin không phải là nguyên nhân gây ra béo phì; nhưng kháng insulin có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của bệnh béo phì. Kháng insulin, tăng insulin máu còn là nguyên nhân của nhiều yếu tố nguy cơ khác trong hội chứng chuyển hóa.

Kháng insulin tăng song hành với tăng tỷ lệ mỡ của cơ thể. Đa số những người có BMI > 30kg/m2 đều có tăng insulin máu sau ăn; đều có giảm nhạy cảm với insulin ở mô đích. Với một số quốc gia châu Á kháng insulin đã xảy ra ngay ở những người có chỉ số BMI > 25kg/m2— thậm chí có khi còn thấp hơn (BMI> 23).

Nhiều nghiên cứu còn chứng minh rằng hiện tượng kháng insulin ở mô cơ vân xảy ra rõ rệt khi nồng độ acid béo không este hoá (NEFA) tăng cao trong máu; khi các NEFA tăng đến mức độ nhất định còn gây ra tích tụ mỡ ở gan.

Kháng insulin cũng làm tăng nồng độ insulin (và proinsulin) trong máu; gây ra hậu quả là làm tăng lượng PAI -1. McGill đã chứng minh ở người béo phì nồng độ PAI-1 cao gấp 3 lần người bình thường. Chính việc tăng bất thường nồng độ PAI-1 sẽ làm qúa trình tiêu íĩbrin bị rối loạn, tạo điều kiện thuận lợi cho các tổn thương mạch máu dễ dàng hơn.

Kháng insulin thúc đẩy nhanh sự tăng tạo ra các LDL-C, các triglycerid làm tăng các sản phẩm tạo glucose ở gan; hình thành và thúc đẩy quá trình kháng insulin ở gan. Cuối cùng cũng chính insulin bằng nhiều cơ chế khác nhau đã góp phần làm tăng huyết áp.

Nhiều tác giả cho rằng kháng insulin là yếu tố chính, yếu tố côt lõi của hội chứng chuyển hóa. Kháng insulin vừa là một yếu tố độc lập, vừa là yếu tố hên kết các yếu tố khác để tạo ra hội chứng này; vì người bệnh có kháng insulin lâu ngày sẽ gây ra hậu quả làm rối loạn dung nạp glucose, tức là đã đẩy mức yếu tố nguy cơ với bệnh lý mạch vành từ “nhẹ” lên “rất nặng”, theo phân loại của ATP-III, lúc này tăng glucose máu lại đã là yếu tố nguy cơ gây ra bệnh lý mạch vành.

Chuyển hóa lipoprotein trong kháng insulin

Hội chứng chuyển hóa được đặc trưng bởi sự tụ hợp của các bất thường là những yếu tố nguy cơ chính của đái tháo đường typ 2 và bệnh tim mạch. Sự đề kháng đối với việc sử dụng glucose qua vai trò trung gian của insulin và tăng insulin máu để chống lại sự tăng glucose máu, là yếu tố trung tâm trong chu trình sinh bệnh học đối với cả hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường typ 2. Đây cũng được xem như là nguyên nhân của hầu hết, nếu không phải là tất cả, các bất thường kết hợp này. Rối loạn lipid máu gây xơ vữa mạch máu, là một thành phần quan trọng của nhóm các bất thường đặc trưng của hội chứng chuyển hóa, bao gồm béo bụng, đề kháng insulin (có hoặc không giảm dung nạp glucose), tăng huyết áp và tình trạng tiền huyết khối, tiền viêm. Người ta cũng đã xác định 3 thành tố chính của rối loạn lipid máu xảy ra trong đề kháng insulin: tăng lipoprotein giàu triglyceride lúc đói và sau ăn (triglyceriderich lipoproteins, TRL); giảm HDL; tăng phần tử LDL nhỏ, đặc.

Các kết quả nghiên cứu dựa trên quần thể đã tìm thây ở mọi nơi và luôn hằng định về mối kết hợp dương tính giữa bộ ba mức độ đề kháng insulin – tăng tổng lượng VLDL huyết tương – giảm nồng độ HDL-C huyết tương. Những môi kết hợp này vẫn còn có ý nghĩa sau khi điều chỉnh theo các biến (yếu tố) liên quan chính như béo phì, tuổi, hút thuốc lá, hoạt động thể lực. Môi liên quan này cũng tỏ ra hằng định ở cả 2 giới; ở các quần thể khác nhau, như người da trắng, người gốc Tây ban nha, người châu Á, thổ dân châu Mỹ…

Trong thực tế chuyển hóa các lipoprotein liên quan rất chặt chẽ với nhau, có nhiều khả năng là có một khiếm khuyết quan trọng ban đầu khởi động tất cả những thay đổi về lipoprotein xảy ra trong cả chuỗi tình trạng đề kháng insulin. Thực sự hiếm khi những bất thường lipoprotein này xảy ra riêng rẽ ở những cá thể có đề kháng insulin.

* Giả thuyết về cơ chế bệnh sinh RLLPM trong tình trang đề kháng insulin:

Tăng triglyceride lúc đói

Sản xuất quá mức VLDL ở gan được xem là khiếm khuyết chủ yếu, có ý nghĩa quyết định đi kèm đề kháng insulin và tăng insulin máu bù. Qúa trình mất khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm thu nhận và o-xy hóa glucose ở cơ, nhất là không có khả năng ức chế giải phóng acid béo tự do từ mô mỡ là những hậu quả quan trọng của đề kháng insulin ở gan, cơ và mô mỡ tương ứng. Những hiện tượng này là nguyên nhân làm tăng dòng acid béo tự do và glucose vào gan, một yếu tố điều hoà quan trọng của sản xuất VLDL ở gan.

Yếu tố quan trọng trong quá trình điều hòa bài tiết VLDL là tốc độ giáng hóa apoB100. apoB100 mới tổng hợp vẫn tồn tại ở lưới nội chất thô (rough endoplasmic reticulum,RER). Ở giai đoạn này nó vẫn bị hệ ubiquitin/proteasome phân huỷ, hoặc chuyển vị trí vào lòng lưới và nhập vào tiền chất VLDL nghèo lipid. Giai đoạn sau, apoB100 trong lòng lưới bị giáng hóa hoặc tiếp tục phát triển khi thu nhận lipid còn lại của VLDL trong lưới nội chất mịn(smooth endoplasmic reticulum, SER)/cis Golgi. apoB100 sẽ ổn định và được bảo vệ không bị giáng hóa bởi protein sốc nhiệt 70 (HSP-70). Các lipid và MTP – (protein chuyển triglyceride ở microsome / protein chuyển lipid nhị phân không đồng nhất, lắp ráp các lipoprotein mang apoB100) đóng vai trò chính trong sự chuyển vị của apoB100. Nếu điều này không xảy ra, khi đó apoB100 bị giáng hóa. Insulin là một yếu tố quan trọng trong quá trình giáng hóa của apoB100 mới được tổng hợp trong tế bào. Trong tình trạng bị đề kháng, insulin sẽ không có khả năng ức chế giáng hóa apoB100 và sự mất cân bằng giữa bài tiết và giáng hóa nghiêng về phía bài tiết, sản xuất quá mức apoB100 ở gan ở loài chuột đồng được nuôi bằng fructose, một mô hình động vật mới về đề kháng insulin, là do cả tăng sự ổn định nội bào của apoB mới sinh và tăng hoạt động của MTP. Thực tế là insulin điều hòa giảm hoạt động gen của MTP, dẫn đến giảm dịch mã MTP.

Insulin còn là một chất kích thích hoạt tính của lipoprotein lipase (LPL), bằng cách tăng RNA thông tin của LPL, vì thế làm tăng tốc độ tổng hợp LPL. Người ta thấy rằng hoạt tính của LPL ở cơ xương của những đôi tượng có đề kháng insulin luôn ở mức thấp hơn. Đặc điểm này chứng tỏ một sự khiếm khuyết về điều hoà của insulin đối với LPL. Lượng insulin giảm /hoặc hoạt động kém đều làm giảm hoạt tính và giảm lượng LPL, làm chậm dây chuyền chuyển hóa lipoprotein bình thường, dẫn đến giảm thanh thải VLDL. Nồng độ của apoCIII, một chất ức chế quan trọng đối với sự thu nhận các lipid giàu triglyceride qua trung gian thụ thể, cũng tăng lên trong tình trạng đề kháng insulin.

Các phần tử VLDL được thanh thải chủ yếu khỏi tuần hoàn nhờ thụ thể LDL, củng được gọi là thụ thể apoB / E. Sự dịch mã gen thụ thể LDL được điều hòa bởi nồng độ cholesterol nội bào, các hormon và các yếu tố tăng trưởng. Protein điều hòa gắn kết sterol 1 (sterol regulatory element binding 1, SREBP-1) tham gia một cách chọn lọc vào con đường truyền tín hiệu của insulin và yếu tố giống insulin 1(IGF-1) làm hoạt hóa gen của thụ thể LDL. Đề kháng insulin cũng còn làm giảm hoạt tính của thụ thể LDL, do vậy làm chậm thanh thải VLDL. Mặt khác, insulin gây cảm

ứng biểu lộ gen của SREBP-lc ở gan, con đường cơ chất của thụ thể insulin 1 (insulin receptor substrate 1 – (IRS-1)/ phosphatidylinositol 3 kinase là cần thiết cho sự biểu lộ được cảm ứng bởi insulin. Sự tăng insulin đồng thời đi kèm với đề kháng insulin dẫn đến tăng biểu lộ gen của SREBP-lc, kéo theo là quá trình hoạt hóa các enzym của lipid tân tạo, như acid béo synthase( fatty acid synthase, FAS), acyl-CoA carboxylase (ACC). Như vậy kháng insulin đã làm phát triển cả hai quá trình, tăng triglyceride ở gan và tăng quá trình lắp ráp VLDL.

Insulin ức chế nhanh tốc độ sản xuất tổng lượng phân tử VLDL bằng làm giảm chủ yếu sự sản xuất VLDL,! kích thước lớn (Sf 60-400) mà không tác động đến lipoprotein giàu triglyceride là VLDLg (Sf 20- 60). Tác động này dường như không phụ thuộc vào sự có mặt của acid béo tự do. Trong đái tháo đường typ 2, insulin mất khả năng ức chế nhanh sự giải phóng VLDLị từ gan, mặc dù có sự ức chế có hiệu quả acid béo tự do huyết tương. Trong thực tế, sự giảm VLDL lưu hành trong tuần hoàn xảy theo sau tác động nhanh của insulin ở người có độ nhạy cảm với insulin bình thường không chỉ là do giảm sản xuất ở gan mà còn là do tăng thanh thải.

Cần lưu ý rằng các phần tử VLDL làm tăng sinh tổng hợp chất ức chế chất hoạt hóa plasminogen 1 (PAI-1) ở các tế bào nội mô bằng việc cảm ứng sự dịch mã chất hoạt hóa gen của PAI-1. Các VLDL còn làm tăng tổng hợp PAI-1 bằng sự ổn định RNA thông tin được sao chép ra từ các PAI-1. Qúa trình cảm ứng PAI-1 bởi VLDL phụ thuộc vào sự tương tác giữa lipoprotein và thụ thể LDL, phụ thuộc vào mức tích luỹ triglyceride nội bào. Sinh tổng hợp PAI-1 được cảm ứng bới VLDL còn là kêt quả của con đường tín hiệu chính liên quan đến sự hoạt hóa kinase của protein được hoạt hóa bởi chất kích thích phân bào qua trung gian protein-kinase c. Tăng mức insulin trong đề kháng insulin cũng làm tăng mức PAI-1- vì insulin làm tăng sự sao mã gen của PAI-1 thông qua tương tác với thụ thể của PAI-1.

Tăng lipid máu sau ăn

Người ta còn hiểu biết rất hạn chế về các cơ chế ảnh hưởng, về sự kết hợp giữa đề kháng insulin và tăng lipid máu sau ăn. Trong tình trạng sau ăn, các acid béo của thức ăn được vận chuyển từ ruột đến các mô ở ngoại vi dưới dạng các triglyceride của chylomicron. Ở các giường mao mạch của các mô ngoại vi, các triglyceride của chylomicron bị ly giải bởi LPL, giúp phân phối acid béo tự do đến các tế bào và sản xuất chylomicron tàn dư giàu cholesteryl ester. Các phần tử này được loại bỏ

nhanh chóng khỏi máu chủ yếu bởi gan nhờ các thụ thể LDLR và LRP hoạt động trong sự kết hợp với HSPG và/hoặc HL.

Đã có một số nghiên cứu mối liên hệ lipid máu sau ăn với tình trạng đề kháng insulin, glucose huyết tương và đáp ứng của insulin đối với thức ăn ở những người khỏe mạnh không mắc đái tháo đường. Kêt quả thấy rằng mức triglyceride sau ăn, có thể được coi như là số đo gián tiêp của các phần tử chylomicron tàn dư, liên quan có ý nghĩa với hoạt động của insulin. Mối liên hệ rất có ý nghĩa của mức triglyceride với hoạt tính của LPL huyết tương sau xử lý bằng heparin cũng đã được ghi nhận. LPL là một enzym nhạy cảm với insulin bị ức chế ở những cá thể có đề kháng insulin, sự thiếu hụt enzym này đóng góp vào mức bất thường các phần tử tàn dư được tạo ra trong quá trình đề kháng insulin. HL cũng nhạy cảm với insulin ở hệ tĩnh mạch cửa. Mối liên quan giữa nồng độ insulin lúc đói với lipoprotein sau ăn đã được đánh giá trong một nghiên cứu quần thể ở những nam gới trung niên khỏe mạnh có kiểu gen apoE3/3. Bên cạnh triglyceride sau ăn, nồng độ các lipid giàu triglyceride như apoB48 và apoB100 cũng được xem như là chỉ số đánh giá nồng độ các phần tử tàn dư của chylomicron và VLDL.

Kết quả nghiên cứu cho thây, “insulin huyết tương có liên quan tới sự đáp ứng của triglyceride với test thức ăn, mà không phụ thuộc vào mức béo phì, glucose máu và nồng độ triglyceride lúc đói”. Tăng cao và kéo dài lipid máu ở những đôi tượng ở tứ phân vị cao nhất trong phân bố insulin huyết tương phần lớn là do các lipid giàu triglyceride kích thước lớn (Sf > 60). Tuy nhiên, môi liên quan của insulin với lipid giàu triglyceride kích thước lớn sau ăn chỉ phản ánh mối kết hợp giữa insulin huyết tương và nồng độ của các lipoprotein này trong huyết tương lúc đói. Mặt khác, insulin huyết tương và nồng độ của các lipid giàu triglyceride kích thước nhỏ (TRLs, Sf 20-60) trong huyết tương thời điểm sau ăn muộn có liên quan với nhau mà không phụ thuộc vào ảnh hưởng của nồng độ insulin huyết tương lúc đói.

Hiện tượng loại bỏ chậm chạp các chylomicron tàn dư là hiện tượng phổ biến, thường gặp ở những cá thể có đề kháng insulin. Nghiên cứu này cho thấy mức độ nhạy cảm với insulin là yếu tố quyết định chính của lipid máu sau ăn; các thực nghiệm này cũng ủng hộ giả thiết rằng sự thanh thải ưu tiên triglyceride của chylomicron bởi LPL là nguyên nhân dẫn đến sự tích luỹ VLDL có nguồn gốc từ gan trong thời gian ăn uống. Các phần tử lipid máu sau ăn có thể đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tim mạch, tăng lipid máu sau ăn trong đề kháng insulin có thể đóng góp vào sự tăng nguy cơ bệnh tim mạch.

Insulin dường như không ảnh hưởng nhanh đến RNA thông tin của protein liên quan thụ thể của LDL (LDL receptor-related protein mRNA, LRPmRNA) và sự biểu lộ của các protein liên quan đến thụ thể LDL-C, trong khi nó kích thích sự chuyển ngược protein liên quan thụ thể RLP từ kho nội chất đến màng tế bào. Kết quả của quá trình này sẽ làm tăng sự hiện diện của LRP trên bề mặt tế bào. Sự giảm hoạt động của insulin lên cả hai thụ thể LDLR và LRP về lý thuyết có thể đóng góp vào việc làm tăng nồng độ lipid máu sau ăn trong chu trình bệnh sinh đề kháng insulin.

Còn chưa rõ ràng rằng liệu sự sản xuất quá mức các lipid giàu triglyceride ở ruột (chylomicron) có vai trò bệnh lý gây ra tăng lipid máu sau ăn trong bệnh đái tháo đường ở người hay không?. Sở dĩ có băn khoăn trên là vì những kết luận trên đều được rút ra từ các nghiên cứu trên động vật thực nghiệm. Các nghiên cứu trên động vật (chuột béo phì Zucker và thỏ trắng đái tháo đường New Zealand) đã cho thấy có bài tiết nhiều hơn chylomicron trong bạch huyết ở những con vật có đề kháng insulin so với những con đối chứng(chuột gầy và thỏ không mắc đái tháo đường). Những nghiên cứu trên động vật này gợi ý rằng MTP ở ruột có thể đóng vai trò trong rối loạn lipid máu sau ăn trong đái tháo đường ở người.

Tăng các phần tử lipoprotein tỷ trọng thấp nhỏ và đặc

Tăng LDL-C không phải là một đặc điểm của rối loạn lipid máu trong đề kháng insulin. Trong tình trạng đề kháng insulin, cấu trúc và phân bố của các phần tử LDL thay đổi, dẫn đến sự chiếm ưu thế của LDL nhỏ và đặc. Sự kết hợp giữa đặc điểm về các dưới nhóm của LDL với insulin huyết tương, như số đo của đề kháng insulin, đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu dựa trên quần thể, thậm chí những thay đổi này không phụ thuộc vào triglyceride và HDL-C huyết tương.

Như đã được trình bày trước đây, phần tử LDL có đặc trưng bởi một nhân cấu tạo chủ yếu từ cholesteryl ester được bao quanh hởi apoB100. Trong đề kháng insulin, hàm lượng lipid của nhân thay đổi vì cholesteryl ester giảm đi và triglyceride tăng lên, dẫn đến giảm số lượng phân tử cholesterol trên một phần tử apoB100 (hoặc LDL). Nồng độ triglyceride và LDL nhỏ, đặc lúc đói tương quan thuận với nhau, vì sự hình thành LDL nhỏ, đặc phụ thuộc nhiều vào chuyển hóa của phần tử VLDL. Trong tình trạng đề kháng insulin, tăng nồng độ và chậm thanh thải các phần tử VLDL gây tăng trao đổi giữa cholesteryl ester của LDL với triglyceride của VLDL qua trung gian CEPT. Sự trao đổi này sinh ra

các phần tử LDL giàu triglyceride nhanh chóng bị thủy phân bởi HL(hepatic lipase), còn lại chỉ là các phần tử LDL nhỏ hơn và đặc hơn. Hoạt tính của cả CEPT và HL hình như tăng lên trong đề kháng insulin. Qúa trình trao đổi này cũng dẫn đến tăng các phần tử VLDL giàu cholesteryl ester có khả năng gây xơ vữa cao. Các phần tử LDL nhỏ, đặc có khuynh hướng thay đổi nhiều hơn, ví dụ như o-xy hóa và glycat hóa (tăng lên khi có mức glucose cao), điều này có thể dẫn đến tăng sản xuất kháng thể kháng lại các apoB đã thay đổi; đồng thời cũng tăng hình thành các phức hợp miễn dịch. Tất cả những thay đổi này có thể dẫn đến sự chậm thanh thải các phần tử LDL nhỏ, đặc qua trung gian thụ thể LDL, làm tăng nồng độ của chúng trong huyết tương của người có đề kháng insulin, đặc biệt là trong đái tháo đường typ 2 không được kiểm soát.

Người ta đã biết rõ rằng đề kháng insulin có những tác động sâu rộng đến thành phần của tất cả các lipoprotein chứ không riêng LDL. Gần đây, bằng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân( nuclear magnetic resonance, NMR) người ta đã khẳng định những thay đổi có ý nghĩa về kích thước lipoprotein và nồng độ các dưới nhóm của VLDL, LDL và HDL. Trong các nghiên cứu này đề kháng insulin có kết hợp với sự tăng kích thước của VLDL và giảm kích thước của LDL và HDL. Tăng kích thước VLDL là do tăng nồng độ các phần tử VLDL lớn, trong khi giảm kích thước LDL là kết quả của sự tăng rõ rệt phần tử LDL nhỏ và giảm LDL lớn. Sự giảm kích thước HDL là do sự cạn kiệt các phần tử HDL lớn và tăng nhẹ HDL nhỏ. Những thay đổi này của các dưới nhóm lipoprotein trong điều kiện có đề kháng insulin rất có thể là nguyên nhân liên quan đến tăng nguy cơ bệnh tim mạch.

LDL biến dạng (LDL-modified) hầu hết bị thụ thể thu dọn của đại thực bào thu nạp gây ra hơn là do con đường thụ thể LDL. Nhận xét này là phù hợp với giả thuyết cho rằng khởi phát chuỗi quá trình xơ vữa mạch là các sự kiện sự hình thành tế bào bọt và kết thúc là mảng xơ vữa. Các thụ thể thu dọn nhóm A (scavenger receptor, SR-A) là các glycoprotein xuyên màng, có vai trò trung gian cho cả sự nhập bào bằng kết nối và kết dính tế bào. SR-A đầu tiên được phát hiện trên các đại thực bào có vai trò như một thụ thế gắn và đưa vào trong tế bào các lipoprotein bị thay đổi. Tuy nhiên, nó cũng gắn và đưa vào trong tế bào các chất kết nối polyanionic khác như các sản phẩm của vi khuẩn và các protein của chất ngoại bào. Các dữ liệu gần đây còn cho rằng SR-A có thể đóng góp vào sự kết dính đại thực bào vào chất ngoại bào của mảng xơ vữa.

Các thụ thể thu dọn nhận diện không chỉ LDL bị thay đổi như LDL acylate hóa và LDL o-xy hóa mà cả những sản phẩm cuối của glycat hóa cao (AGE). Các AGE là các protein được gắn glucose không cần enzyme, nó được sinh ra từ quá trình tác động lâu dài của protein với glucose, được tích luỹ trong các mô của mạch máu bị lão hóa và đái tháo đường. Các thụ thể cho các AGE bao gồm các thụ thể thu dọn, chúng nhận diện LDL acetylat hóa(Ac-LDL) như SR-A, glycoprotein bể mặt tế bào CD36, SR-BI, LDLR-1 o-xy hóa giống lectin và các thụ thể mới được khám phá như thụ thể thu dọn được biểu lộ bởi các tế bào nội mô 1 (SREC-1), các thụ thể íasciclin giổng-EGF, typ laminin giỐng-EGF và thụ thể thu dọn mang vùng kết nối 1 (FEEL-1), và protein tương tự FEEL-2.

SR-BI là thụ thể HDL được nhận diện đầu tiên, đóng vai trò chủ chốt trong trong sự vận chuyển ngược cholesterol nhờ việc thúc đẩy sự thu nhận chọn lọc cholesteryl ester của HDL bởi các tế bào gan và dòng đi ra của cholesterol không ester hóa từ các tế bào ở ngoại vi đến. Người ta cũng đã thấy một phức hợp AGE-albumin có thể gắn vào SR-BI. Đây là nguyên nhân làm ức chế cả hai quá trình, tức là thu nhận chọn lọc cholesteryl ester của HDL củng như dòng cholesterol đi ra. Hiện tượng này gợi ý vai trò tiềm tàng của các AGE trong sinh bệnh học các rối loạn lipid máu trong bệnh đái tháo đường và tăng xơ vữa mạch trong bệnh đái tháo đường.

Các dữ liệu về vai trò của Lp(a)trong đái tháo đường còn đang đôi lập nhau; ví dụ ở một nghiên cứu lớn dựa trên quần thể đã không thể chỉ ra mức tăng Lp(a) trong đái tháo đường typ 2. Trong một phần của nghiên cứu San Antonio Heart Study, vổi 260 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và 366 đối tượng không mắc đái tháo đường có nồng độ Lp(a) tương tự. Ngược lại, một nghiên cứu khác ở quần thể thố dân châu Mỹ đã chứng minh rằng những đối tượng mắc đái tháo đường có nồng độ Lp(a) thấp hơn có ý nghĩa so với những đối tượng không mắc bệnh đái tháo đường. Nghiên cứu này cũng cho thấy thổ dân châu Mỹ có nồng độ Lp(a) thấp hơn (gần bằng một nửa của người da trắng và 1/6 người da đen). Người ta cũng khẳng định nồng độ Lp(a) được xác định phần lớn bởi yếu tố di truyền.

Giảm HDL-cholesterol

Các phần tử HDL là những phần tử lipoprotein nhỏ nhất, với cholesteryl ester ở trong nhân và một loạt các apo khác nhau điều khiển sự chuyển hóa của chúng. Tuy các cơ chế điều hòa HDL còn chưa hoàn toàn được hiểu rõ, nhưng mối liên quan giữa gây xơ vữa mạch vổi mức thấp HDL đã được chứng minh rõ ràng. Trong đề kháng insulin một số cơ chế có thể đóng góp vào việc làm giảm nồng độ HDL, cũng như trong quá trình hình thành các phần tử LDL nhỏ và đặc. Chuyển hóa các lipid giàu triglyceride đóng một vai trò quan trọng. Hầu hết các nghiên cứu về lipoprotein đều chỉ ra mối liên quan nghịch giữa triglyceride của VLDL và cholesterol của HDL. Giảm ly giải lipid giàu triglyceride dẫn đến giảm nồng độ HDL, do giảm chuyển các apo và phospholipid từ các lipid giàu triglyceride đến HDL. Hơn nữa, sự chậm thanh thải các lipid giàu triglyceride tạo thuận lợi cho sự trao đổi giữa cholesteryl ester của HDL với triglyceride của VLDL qua trung gian CEPT. Tăng hoạt tính của HL (lipase gan) trong tình trạng đề kháng insulin sinh ra các phần tử HDL nhỏ hơn và tạo thuận lợi cho sự thanh thải HDL. Qúa trình tăng thanh thải các phần tử HDL cũng có thể xảy ra trong đái tháo đường typ 2 kiểm soát kém, đi theo sau sự tăng glycat hóa apo chính của HDL là apoAI. Cuối cùng, insulin cũng có thể có tác động trực tiếp đến sự sản xuất apoAI hoặc bài tiết HDL mới sinh từ gan. Vì thế, trong đề kháng insulin có giảm nhiều các phần tử HDL, đặc biệt là HDL2 kích thước lớn hơn (so với HDL3 kích thước nhỏ hơn) và HDL mang chủ yếu apoAI (gọi là các phần tử LpAI). Các phần tử LpAI hiệu quả hơn các phần tử LpAI:LpAII trong quá trình vận chuyển ngược cholesterol.( Có lẽ vì thế có tính kháng xơ vữa hơn đáng kể?). Chức năng của các apo chính khác của HDL, apoAII còn chưa rõ ràng. Các dữ liệu gần đây gợi ý vai trò có thể có của apoAII trong tích luỹ mỡ ở tạng, trong sự nhạy cảm với insulin- nhưng mới chỉ ở chuột thực nghiệm, chưa được chứng minh ở người.

Vai trò của các thụ thể được hoạt hóa bởi yếu tố biệt hóa peroxisome (PPAR)

Các proxisome prolifertor-activated receptor (PPAR) là các yếu tố sao mã hoạt động bộ phận cảm nhận lipid thức ăn điều hòa chuyên hóa acid béo, carbohydrate và lipid. Các PPAR điều hòa sự biểu lộ gen cho quá trình nhị phân hóa không đồng nhất với thụ thể retinoid X (Retinoid X Receptor, RXR) và sự gắn kết sau đó với các thành tố đáp ứng với PPAR( PPAR -response element, PPREs) nằm trên vị trí khởi động của các gen đích. Khả năng làm hạ lipid máu của các fìbrate và các tác động chống đái tháo đường của các thiazolidinedione ở người đã được biết đến và là do sự hoạt hóa các dưới typ của PPAR-α và PPAR-γ tương ứng.

Các PPAR-α được biểu lộ chủ yếu ở gan, thận, tim và cơ xương; ở đó nó kiểm soát sự dị hóa acid béo. Các fibrate làm hạ có hiệu quả nồng độ của cholesterol, triglyceride trong huyết tương, làm tăng mức HDL-C.

Các PPAR-α thúc đẩy quá trình dịch mã (tổng hợp) của apoAI và apoAII, do đó làm tăng sản xuất HDL-C. Các íìbrat làm hạ thấp mức triglyceride (lipoprotein cả lúc đói và sau ăn) bằng cách làm tăng LPL và giảm hoạt động của gen apoCIII, kích thích sự thu nhận và dị hóa acid béo; do vậy làm giảm tổng hợp acid béo và giảm sản xuất VLDL ở gan. Các fibrat còn làm tăng khả năng loại bỏ các phần tử LDL nhò làm thay đổi thành phần của LDL, gián tiếp làm tăng ái lực của LDL đối với thụ thô LDL. PPAR-α cũng có tác động đến sự biểu lộ gen và bài tiết protein trong quá trình chuyên hóa acid béo. Sự hoạt hóa nó dẫn đến tăng nồng độ protein vận chuyển acid béo (FATP), enzyme acyl-CoA synthase (ACS) và enzyme carnitine palmitoyltransferase (CPT), dẫn đến tăng quá trình o-xy hóa ty lạp thể.

Bảng 16.1. Vai trò của PPAR-α và PPAR-γ đối với sự biểu lộ gen và bài tiết protein trong chuyển hóa lipoprotein.

Tác động của hoạt hóa PPAR-α Tác động của hoạt hóa PPAR-γ
ÍLPL Tlpl
lApoAI, apoAII IABCA1
ịApoCIII CD36
TSR-BI
TABCA1

* PPAR-γ dược thấy nhiều ở mô mỡ nâu và trắng, ở ruột; chúng có vai trò khởi động sự biệt hóa tế bào, thúc đẩy dự trữ lipid, đặc biệt có khả năng thay đổi hoạt động của insulin. Các TZD làm giảm triglyceride máu bằng cách làm tăng ly giải mỡ và tăng thanh thải các lipid giàu triglyceride ở mô mỡ (bảng 16.1). Tác động ly giải mỡ của các chất đồng vận PPAR-α và PPAR-γ có thể cũng đóng góp vào làm tăng mức HDL đi kèm sự hoạt hóa chúng.

PPAR-α và PPAR-γ cũng còn tăng hoạt động ở các đại thực bào và các tế bào bọt cư trú của các tổn thương xơ vữa — nơi chúng thể hiện các hoạt tính chống xơ vữa. Sự hoạt hóa PPAR-γ bởi TZD ở đại thực bào cũng cảm ứng sự biểu lộ của ABCAl và sự loại bỏ cholesterol khỏi đại thực bào thông qua một chuỗi dịch mã qua trung gian thụ thể X của thụ thể nhân ở gan a (LXR-a). Sự hoạt hóa kết nối của PPAR-γ dẫn đến sự cảm ứng chủ yếu của LXR-CC và sự cảm ứng đi kèm của ABCAl. Vì thế, PPAR-γ điều phối một đáp ứng sinh lý phức tạp với LDL bị o-xy hóa bao gồm thu nhận, xử lý và loại bỏ cholesterol nhờ ABCAl. Một nghiên cứu gần đây đã cho thấy sự biểu lộ gen của ABCAl bị giảm đi nghiêm trọng

ở các đại thực bào ở gan và phúc mạc của chuột bị đái tháo đường, nhưng điều trị bằng insulin có khả năng khôi phục khiếm khuyêt này. PPAR-γ cũng còn liên quan đến điểu hòa sự biểu lộ của CD36 và sự thu nhận LDL bị o-xy hóa bởi đại thực bào.

* PPAR-S, một thành viên khác của gia đình PPAR, được biểu lộ ở khắp nơi, nó có vai trò trong kiểm soát chuyên hóa lipid của não, tạo mỡ cảm ứng với acid béo, biệt hóa các tiền tế bào mỡ. Chức năng dưới typ của PPAR-Ỗ được biết ít hơn, song những dữ liệu gần đây gợi ý vai trò của nó trong sự vận chuyển ngược cholesterol. PPAR-S dường như làm tăng biểu lộ hoạt động của ABCAl ở đại thực bào, làm tăng dòng cholesterol đặc hiệu apoAI đi ra. Trên thực nghiệm, khi một chất kết nối của PPAR-5 được dùng cho khỉ Rhesus tuổi trung niên béo phì có đề kháng insulin, làm gia tăng mức HDL-C, giảm LDL nhỏ, đặc, giảm nồng độ triglyceride và nồng độ insulin lúc đói. Đáng quan tâm là PPAR-Ô cũng làm tăng nồng độ HDL-C huyết tương ở chuột có đề kháng insulin.

Trong khi PPAR-γ thúc đẩy thu nhận lipid và dòng cholesterol đi ra ở đại thực bào, PPAR-5 dường như kiểm soát tình trạng viêm của những tế bào gây xơ vữa này thông qua sự kết hợp hoặc phân ly của nó với các chất ức chế dịch mã. Hơn nữa, sự hoạt hóa PPAR-8 dường như là cần thiết cho sự điều hòa trực tiếp, biểu lộ gen trong các tổn thương xơ vữa bởi các thành phần của các lipid giàu triglyceride. PPAR-Ô và các chất kết nối của nó có thể dùng làm mục tiêu điều trị để làm giảm sự tiến triển của xơ vữa.

Như vậy, ba thành tố chính của rối loạn lipid máu kết hợp với đề kháng insulin là tăng các lipid giàu triglyceride lúc đói và sau ăn; giảm HDL; tăng LDL nhỏ và đặc. Đề kháng insulinvà tăng insulin máu bù dẫn đến sản xuất quá mức các phần tử VLDL, một bất thường sớm của quá trình đề kháng insulin. Khiếm khuyết tương đối về phân giải mỡ cũng có vai trò quan trọng trong rối loạn lipid vì nó làm giảm thanh thải các lipid giàu triglyceride lúc đói và sau ăn; cũng như làm giảm sản xuất ra các phần tử HDL-C. Kết quả tăng nồng độ các lipid giàu trỉglyceride lúc đói và sau ăn được làm giàu cholesteryl ester (IDL và chylomicron tàn dư tương ứng) là bất thường chính của chuyển hóa lipoprotein trong điều kiện có đề kháng insulin. Tăng các phần tử LDL nhỏ, đặc và giảm các phần tử LDL lớn và nhẹ (xốp, nổi) dường như là những hậu quả của chậm chuyển hóa các lipid giàu triglyceride. Rối loạn chuyên hoá lipid trong điều kiện phối hợp với tình trạng đề kháng insulin đóng vai trò chính trong sự phát triển của xơ vữa động mạch và đóng góp nhiều vào tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở những cá thể có đề kháng insulin. Các

PPAR (a, Y, 5) là các yếu tố dịch mã được hoạt hóa bởi chất kết nối, thuộc họ các thụ thế nhân tế bào. Các chất đồng vận PPAR có khả năng cải thiện các rối loạn lipid trong đề kháng insulin, bằng cách điều hòa sự biểu lộ của các gen quan trọng tham gia vào quá trình gây rối loạn chuyến hóa lipoprotein kết hợp với đề kháng insulin. Hy vọng rằng, các hợp chất mới với đa hoạt tính đồng vận PPAR hiện đang được nghiên cứu, có thể giúp chúng ta tìm ra một giải pháp có ích cho điều trị triệt để các rối loạn lipid trong điều kiện kháng insulin.

Các yếu tố ảnh hưởng độc lập trong hội chứng chuyển hóa

Tuổi

Tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa tăng theo tuổi. Tỷ lệ này đặc biệt tăng nhanh ở lứa tuổi trung niên. Nghiên cứu NHANES III (National Health and Nutrition Examaination Survey-2004) ở Mỹ, cho thấy tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa ở lứa tuổi 20 đến 29 là 6,7% đã tăng vọt lên 43,5% ở lứa tuổi 60 đến 69.

Tuy nhiên cần nhấn mạnh rằng tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa cũng đang tăng ở mức “ báo động” ở lứa tuổi học đường, nhất là lứa tuổi từ 9 đến 12. Tỷ lệ này đang tăng nhanh ở các quốc gia châu Á, đặc biệt là ở các nước đang phát triển.

Giới

Nhiều tác giả cho rằng béo trung tâm là một yếu tố quan trọng cấu thành hội chứng chuyển hóa. Béo trung tâm lại thường gặp ở nam hơn nữ; vì thế hội chứng chuyển hóa cũng thường gặp ở nam nhiều hơn. Nhận xét này đã được chứng minh bởi nhiều kết quả nghiên cứu. Hu và cs, 2004, khi điều tra hội chứng chuyển hóa theo tiêu chuẩn WHO, ở châu Âu cũng thấy tỷ lệ nam mắc hội chứng chuyển hóa nhiều hơn nữ. Gỉa thuyết này cũng được các tác giả ở nhiều khu vực khác nhau tán thành như ấn Độ, Iran, Thổ Nhĩ kỳ (Azizi- 2003, Onat- 2002, Gupta- 2003, Ramachandra-2003, Ozsahin-2004).

Ngược lại, một nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ với bệnh tim mạch ở Pháp lại thấy tỷ lệ nữ có mức cân nặng cao, vòng eo lớn kết hợp với giảm mức HDL-C trong máu thường gặp hơn ở nam( Dallongeville, 2004); Alvarez Leon, Ribas, Serra-2003 có nhận xét ở phụ nữ tỷ lệ béo bụng, giảm HDL-C, là thường gặp; trong khi ở nam giới hay gặp tăng triglycerid máu, tăng huyết áp. Đối lập với kết quả này, Isomaa-2001, khi điểu tra về tỷ lệ hội chứng chuyển hóa theo tiêu chuẩn WHO, ở những người có IGT và IFG bình thường, lại thấy tỷ lệ nam giới mắc cao

hơn nữ giới. Một tác giả Trung Hoa- Chen; 2004, khi nghiên cứu một quần thể người Trung quốc, lại thấy chỉ ở phụ nữ mới gặp mốĩ liên quan giữa tăng huyết áp với hội chứng chuyển hóa.

Dân tộc

Đây là đặc điểm thường gặp. Vì thế trong mọi khuyến cáo người ta đều khuyên người thày thuốc thực hành phải dựa vào các chỉ số nhân trắc và sinh học của dân tộc mình khi chẩn đoán và đánh giá các bệnh về chuyển hóa.

Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ béo trung tâm thường gặp cao hơn ở các quốc gia Nam Á, khi so sánh với người châu Âu; còn tỷ lệ này ở ngời châu Âu lại cao hơn nhóm Afro-Caribbean ( người da đen, tóc quăn sống ở vùng Caribe). Tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa ở các dân tộc châu Âu cũng cao so với các dân tộc châu Á.

Mặc dù các số liệu nghiên cứu còn hạn chế nhưng cũng đủ cơ sở để kết luận, quần thể người gốc Phi sống ở Anh, Mỹ có tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa tương tự như người da trắng( Ford, Giles, Dietz,2002).

Thừa cân, béo phì và rối loạn phân bố mỡ của cơ thể

Như đã để cập ở trên thừa cân, béo phì và rối loạn phân bố mỡ là những yếu tố rất thường gặp ở người mắc hội chứng chuyển hóa. Tuy nhiên cần nhắc lại rằng chỉ số BMI, vòng eo, WHR, không chỉ phụ thuộc vào đặc tính từng dân tộc mà còn phụ thuộc vào điều kiện, vào giai đoạn phát triển kinh tế, xã hội của mỗi quốc gia, mỗi dân tộc.

Chế độ ăn và mức độ hoạt động thể lực

Người ta đã chứng minh được chế độ ăn và mức độ hoạt động thể lực có ảnh hưởng đến mức kháng insulin- yếu tố trung tâm, cơ bản trong hội chứng chuyển hóa. Trong nhiều nghiên cứu người ta can thiệp vào chế độ ăn, chế độ luyện tập đã làm giảm tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa; ví dụ nghiên cứu Framinham, McKeown,2004. Nghiên cứu Whitehall ở Vương quốc Anh, với 5153 người(dân sự) tham gia, cho thấy hoạt động thể lực ở mức trung bình và mạnh đều làm giảm tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa; nhưng kết quả còn tùy thuộc vào lứa tuổi, vào các thói quen có hại khác như hút thuốc và uống rượu ( Rennie,2003). Kết quả của Rennie cũng được Laaksonen, 2002, đồng tình khi nghiên cứu dự phòng hội chứng chuyển hóa — theo tiêu chuẩn WHO, ở 612 nam giới, tuổi trung niên, người Phần lan.

Cân nặng khi sinh

Các tác giả như Hales, Ozanne, 2003 đều thông nhất kết luận, cân nặng thấp khi sinh, thường có hậu quả thừa cân, béo phì ở lứa tuổi trưởng thành( Xem thêm phần Hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường, Hội chứng chuyển hóa với bệnh tim mạch).

Các yếu tố về gen

Ngày nay người ta đã biết hội chứng chuyển hóa là hậu quả tương tác giữa bệnh lý gen và yếu tố môi trường. Những phát hiện của Stride và Hattersley năm 2002; Mein, 2004; Farooqui và O’Rahilly năm 2005, đã nói lên tính phức tạp, đa dạng của các tổn thương gen trong hội chứng chuyển hóa.

Các nội tiết tố

Ngày càng có nhiều bằng chứng về vai trò các nội tiết tố trong sinh bệnh học của hội chứng chuyển hóa. Ngoài tình trạng tăng androgen máu (Marin và Arver- 1998) và hội chứng buồng trứng đa nang đã được biết rõ; người ta cũng chứng minh được hội chứng chuyển hóa thường gặp ở những phụ nữ lứa tuổi quanh mạn kinh, mạn kinh; nam giới ở tuổi trên 40, đặc biệt ở khoảng từ 50 đến 69 tuổi- lứa tuổi đang được xem là “lứa tuổi giống mạn kinh” của nam giới. Laaksonen, 2004, khi nghiên cứu ở những nam giới Phần lan, lứa tuổi trung niên, có mắc hội chứng chuyển hóa và/ hoặc mắc đái tháo đường typ 2, đã thấy mức testosterone toàn phần và mức globulin gắn các hormon sinh dục (SHBG, Sex Hormone Binding Globulin) đều bị hạ thấp. Sau đây xin giới thiệu về hai hormon đang được quan tâm nghiên cứu là glucocorticoid và hormon tăng trưởng.

  • Glucocorticoid

Trong thực hành lâm sàng người ta hay nhắc đến “sự giống nhau khó giải thích” giữa hội chứng chuyển hóa và bệnh( hoặc hội chứng) Cushing. Sự giống nhau này đã làm cho người ta suy đoán rằng có thể “có một pathway về mối liên quan sinh bệnh học giữa bệnh(hoặc hội chứng) Cushing và hội chứng chuyển hóa. Tuy nhiên, cơ chế tham gia của hormon glucocorticoid vào chu trình bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa như thế nào thì chưạ rõ. Có điều chắc chắn là glucocorticoid là hormon có tác dụng sinh học đối lập với insulin. Đây là hormon có vai trò rất quan trọng trong chuyển hóa carbohydrat, lipid. Vì thế người ta cho rằng nó có thể là yếu tố “chịu trách nhiệm chính” về những bất thường của hội chứng chuyển hóa.

Wang (2005), dựa trên nhận xét về hoạt động của hệ thống cân bằng nội tiết trong cơ thể đã cho rằng glucocorticoid đã làm tăng cường hoạt động các hormon đối lập với insulin như adrenalin và glucagon. Cụ thể là glucocorticoid đã làm tăng nhạy cảm của các tế bào mỡ với adrenalin, vì thế đã làm tăng phân hủy lipid; tác động đến cơ vân làm tăng tiết lactac.

Một số các tác giả khác( Pasquali, 1993; Bjortorp, 1995) lại cho rằng những rối loạn của hệ “thần kinh-nội tiết” liên quan đến hoạt động của trục dưới đồi-hậu yên, HPA( Hypothalamus-pituiyary axis) là những yếu tố có tầm quan trọng “đặc biệt” trong sinh bệnh học của hội chứng chuyển hóa. Những ý kiến này thường gây tranh luận, vì các kết quả nghiên cứu không thống nhất. Ví dụ, Filipovsky, 1996; Stolk,1996; Phillips, 1998; thấy nồng độ cortisol tăng cao vào buổi sáng thường kết hợp với tăng huyết áp, rối loạn dung nạp glucose máu, kháng insulin và tăng lipid máu; những kết quả này ngược với các kết quả nghiên cứu của các tác giả khác như Marin,1992; Hautamen và Adlercreutz, 1993; Dallman và Bjorntop, 1998; thấy nồng độ cortizol buổi sáng luôn thấp ở những người thừa cân, béo phì, đặc biệt là những người có béo trung tầm?. Những nghiên cứu ở giai đoạn sau của cuộc sống có kết hợp với tiền sử cân nặng khi sinh thấp lại có sự khác biệt; Walker,1998 đã thăm dò nồng độ cortisol máu của những người đàn ông xung quanh lứa tuổi 64, thấy những người có cân nặng khi sinh thấp luôn có tăng nồng độ cortisol máu lúc đói ( 408 nmol/1) so với người có cân nặng bình thường khi sinh( 309 nmol/1). Nồng độ cortisol của những đôi tượng có cân nặng khi sinh thấp còn phụ thuộc vào tuổi và chỉ số khôi cơ thế, BMI.

Có thể còn có nhiều cơ chế khác nữa. Langley-Evan,1997; thấy trên thực nghiệm glucocorticoid làm chậm sự phát triển của bào thai; mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào liều và thời gian tác động khác nhau của glucocorticoid. Hơn thế những trẻ bị ảnh hưởng của hormon này thời kỳ sống ở tử cung còn có tăng huyết áp sau khi sinh (Benediktsson, 1993). Cũng đã có những bằng chứng cho thấy tình trạng dinh dưỡng trong thời kỳ phôi thai có ảnh hưởng rõ rệt đến chức năng hoạt động của các thụ thể glucocorticoid, GR (glucocorticoid receptor) trong giai đoạn sau của cuộc sống. Ví dụ, chế độ ăn giảm protein của mẹ trong khi mang thai, đã làm giảm số lượng và chức năng của các GR ở gan của những thai nhi này ở lứa tuổi trưởng thành, mặc dù sau khi sinh đều được nuôi dưỡng đầy đủ. Đặc biệt, người ta còn thấy glucocorticoid có ảnh hưởng quan trọng đến các mô kiểm soát huyết áp. Các nghiên cứu còn cho thấy glucocorticoid có thể tác động trực tiếp gây co mạch, cũng có thể gián

tiếp thông qua điều hòa tổng hợp catecholamin, nitric oxide và angiotensinogen (Tangalakis, 1992).

Tóm lại, tuy đã có những bằng chứng chắc chắn về vai trò của glucocorticid trong bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa ở lứa tuổi trưởng thành, nhưng cho đến nay câu hỏi “ tác động như thế nào?” và “ mức độ ảnh hưởng” đến đâu, vẫn chưa có lời giải đáp thỏa đáng.

  • Hormon tăng trưởng, GH (Growth Hormon)

Trong thời gian dài trước đây, người ta vẫn nghĩ rằng GH ít có vai trò trong giai đoạn sau của cuộc sống. Những hiểu biết sai lầm này tới nay đang dần được sửa chữa. Nhiều bằng chứng khoa học đã cho thấy tình trạng thiếu hụt GH (GH deficiency, GHDA) đã dẫn đến tình trạng béo trung tâm, kháng insulin, rối loạn chuyển hóa lipid, tăng bệnh lý tim mạch. Cũng đã có giả thuyết cho rằng, sự bất thường của GH/IGF ( Growth hormon/ insulin-like growth factor) có thể có vai trò trong sinh bệnh học của hội chứng chuyển hóa.

GH được bài tiết bởi thùy yên trước. Có tới 50% GH lưu hành trong tuần hoàn dưới dạng gắn với protein(GH binding protein, GHBP). Đỉnh bài tiết của GH là vào ban đêm, thường trong vòng giờ đầu tiên của giấc ngủ sinh lý và thấp nhất trong giấc ngủ REM. Có thể tóm tắt các yếu tố thham gia vào quá trình bài tiết GH như sau

Kích thích ức chế
GHRH Somatostatin
Ghrelin Tăng glucose máu
Giấc ngủ Tăng fFFA, IGFs
Hạ glucose máu Béo phì
Tuổi dậy thì
Oestrogen Progesterone
Androgens Glucocorticoid
α- Adrenergic angonists β- Adrenergic angonosts
Serotonin Chất đối kháng serotonin
Dopamin angonist Dopamin antagonists

Ghi chú: FFA: acid béo tự do; IGFs: insulin – like growth hormon; GHRH: Hormon kích thích bài tiết GH.

GH được gắn vào các thụ thể trên màng tế bào. Thụ thể này có hai điểm gắn. Enzym JAK (just another kinase) và STAT (signal transduces and activator of trascription) có vai trò quan trọng.

GH có ảnh hưởng tức thì lên chuyển hóa glucose: GH là hormon đôi kháng với insulin, nó thường được bài tiết phốĩ hợp với glucagon khi đáp ứng với tình trạng hạ glucose máu. Moller, 1991; thấy GH có khả năng ức chế tổng hợp glycogen, đồng thời kháng insulin ngoại vi bằng con đường ức chế glucokinase, GLUT2 mRNA- những chất này chủ yếu có ở cơ vân (Valera,1993).

GH có ảnh hưởng tức thì lên chuyển hóa lipis: Tăng phân giải lipid, bài tiết các FFA. GH là nguyên nhân gây ra các rối loạn phân bổ lipid từ trung tâm ra ngoại vi. Tất nhiên những thay đổi này xảy ra từ từ, trong một thời gian dài (Boyle,1992). GH còn ức chế các lipoprotein lipase, kích thích các hormon-sensitive lipase. Hậu quả là làm tăng các acid béo tự do không ester hóa (non-esterified fatty acid, NEFA). Theo Nam, 2001; Randal, 1963; đây là những yếu tố’ tham gia vào quá trình gây kháng insulin, bằng con đường tăng sản xuất glucose ở gan.

GH có ảnh hưởng lên quá trình tiêu hao năng lượng: GH tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ ngơi (REE, resting energy expenditure) vì thế làm cơ thể gầy đi.

Trong điều kiện GHDA sẽ xảy ra chuyển hóa bất thường của glucose ở cơ vân; giảm hoạt động của hexokinase tại cơ vân đã được insulin kích thích, giảm lượng glucose-l-phosphate, giảm khả năng tổng hợp glycogen. Nhiều nghiên cứu cho thấy 50% lượng dự trữ glycogen của cơ vân bị thuyên giảm trong điều kiện GHDA. Alford, Christoper và Rantzau, 1999; thấy ở người trưởng thành thiếu GH đều có thiểu năng tế bào beta tụy và có kháng insulin ở những mức độ khác nhau, đều có giảm khả năng hoạt động của các hexokinase ở các cơ vân đã được insulin kích thích. Cũng trên thực nghiệm khi dùng liệu pháp GH người tổng hợp (rhGH) thay thế GHDA, đã cải thiện được tình trạng giảm cân, quản lý tốt số đo huyết áp, cân bằng được chuyển hóa lipid.

Ngược lại với GHDA là tình trạng thừa GH, như trong bệnh acromegaly- to viễn cực, thường xuất hiện kháng insulin và 25% trong số này sẽ phát triển thành đái tháo đường lâm sàng.

  • Insulin-like growth factor-l (IGF-I)

Yếu tố tăng trưởng giống insulin là một polypeptid gồm 70 amino acid, được sản xuất ra từ nhiều mô ở khắp cơ thể. sản phẩm ở các mô ngoài gan được kiểm soát bởi một phức hợp bao gồm GH, TSH, FSH, các yếu tố tăng trưởng tại chỗ; ví dụ như yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu…

Mặc dù IGF-I được bài tiết từ nhiều mô trong khắp cơ thể, nhưng IGF-I lưu hành trong máu chủ yếu là sản phẩm bài tiết từ gan. Những

IGF-I có hoạt tính sinh học chỉ có một nhóm( từ 1 đến 6) gắn với các protein có tính đặc hiệu cao(IGFBP, IGF specific binding protein). IGF-I lưu hàng trong tuần hoàn dưới dạng gắn với protein là chủ yếu -95%. Cần lưu ý 3 nhóm quan trọng trong “gia đình IGF-T” là:

  1. Các IGF-I hoạt động giống như insulin, thấy hầu hết ở cơ vân, cơ tim và mô mỡ.
  2. Các IGF-I chỉ có ảnh hưởng đến các mô sụn.
  3. Biểu hiện như một yếu tố kích thích sự tăng trưởng (thuộc tính của các ty thể), mà không phân biệt được nó là của tế bào bình thường hay tế bào ác.

Theo các tác giả Lonning, Aakvaag, Lien,1992; IGF-I có tác dụng lên quá trình chuyển hóa lipid và glucose yếu hơn insulin khoảng 50 lần; nhưng thời gian lưu hành trong máu lại dài hơn. Cũng đã có những bằng chứng thực nghiệm cho thấy nồng độ IGF-I thấp trong máu đã làm xuất hiện hội chứng chuyển hóa. Dựa vào kết quả này người ta cho rằng có thể điều trị hội chứng này bằng IGF-I.

Về ảnh hưởng độc lập của yếu tố này, Paolisso,1999; đã thấy ở người cao tuổi có IGF-I thấp, đều giảm khả năng tiếp nhận glucose mà không phụ thuộc vào các yếu tố khác như FFA, WHR…

Người ta cũng thấy mức IGFBP-1 có liên quan trực tiếp với mức nhạy cảm insulin, với cân nặng. IGFBP-1 thấp là marker tin cậy cho tình trạng kháng insulin ( Vaessen,2001).

Liệu pháp sử dụng các hormon thay thế thời kỳ mạn kinh

Liệu pháp dùng hormon thay thế, HRT( hormone replacement therapy) ở những phụ nữ trong thời kỳ quanh mạn kinh, mạn kinh có ảnh hưởng rõ rệt tới tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa. Phụ nữ ở giai đoạn mạn kinh thường kèm theo mỡ bao quanh các phủ tạng, béo bụng. Người ta cũng thấy những rối loạn này không phụ thuộc gì vào lứa tuổi.

Viêm

Hanley, 2004; đã đưa ra những chứng cứ quan trọng để chứng minh giả thuyết viêm nhẹ, mạn tính luôn kết hợp (và/hoặc là yếu tố khởi phát) với tình trạng kháng insulin. Viêm nhẹ ở mức không có biếu hiện lâm sàng. Tình trạng viêm cũng độc lập với các yếu tố khác như tuổi, giới, hoạt động thể lực, thói quen hút thuốc và chỉ số khôi cơ thể. Theo như Han, 2002; thì CRP (C-reactive protein) là chỉ số có giá trị để đánh giá tình trạng viêm. Cũng theo tác giả này CPR còn có ý nghĩa tiên lượng về

sự phát triển của hội chứng chuyển hóa- giai đoạn dưới lâm sàng, nhưng chỉ có ý nghĩa ở giới nữ.

Alcohol

Rượu thường gây ra những tác dụng khác nhau như tăng triglycerid, tăng huyết áp, nhưng cũng có khả năng tăng HDL-C (đối với rượu vang đỏ); rượu cũng gây ra những ảnh hưởng khác nhau lên các khía cạnh khác nhau của hội chứng chuyển hóa. Yoon,2004; khi nghiên cứu trên một quần thể người Korean thấy các loại rượu khác nhau sẽ gây những ảnh hưởng khác nhau. Những nghiên cứu ở Thụy điển còn thấy ảnh hưởng có hại của rượu cũng khác nhau theo giới.

Bệnh đồng hành

Khi nghiên cứu ở những người mắc bệnh đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc bệnh mạch vành tỷ lệ hiện mắc hội chứng chuyển hóa cao hơn đáng kể so với dân số chung. Ví dụ, tỷ lệ hiện mắc hội chứng chuyển hóa theo tiêu chuẩn WHO có tới từ 70 đến 92% trong các đối tượng mắc bệnh đái tháo đường ở châu Âu. Ngược lại với kết quả trong một nghiên cứu nhỏ trên những người mắc đái tháo đường týp 2 ở Nigeria- một quốc gia ở châu Phi lại thấy những đối tượng mắc bệnh tâm thần, đặc biệt là tâm thần phân liệt, tỷ lệ hiện mắc hội chứng chuyển hóa cao hơn so với quần thể chung. Trong thực tế các triệu chứng của trầm cảm có liên quan với mỗi đặc điểm của hội chứng chuyển hóa. Hiện tượng tăng tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường ở những người tâm thần phân liệt, còn có thể được giải thích một phần bởi sự kết hợp giữa việc sử dụng một số thuốc chống tâm thần mới hơn và gây tăng cân. Tỷ lệ hiện mắc hội chứng chuyển hóa ở những người nhiễm HIV, còn được thấy là tương tự hoặc cao hơn so với dân số chung. Sự sử dụng trị liệu kháng virus hình như có liên quan với tăng nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa.

Vẫn còn chưa rõ ràng rằng liệu các nghiên cứu dựa trên quần thể có bao gồm những người mắc các bệnh đồng hành khác nhau thì tiêu chuẩn chọn lựa có gì phải cân nhắc.

Giả thuyết về cơ chế sinh bệnh học của Hội chứng chuyển hóa

Cơ chế bệnh sinh chung

Đề kháng với hoạt động của insulin là một đặc điểm trung tâm của hội chứng chuyển hóa. Từ trước tới nay gan, cơ xương và mô mỡ được xem là các mô đích, nơi insulin có tác dụng chính; nhưng gần đây hệ mạch máu- đặc biệt là lớp tế bào nội mô, cũng được xem là một cơ quan

đáp ứng quan trọng với insulin. Trong hội chứng chuyển hóa đề kháng insulin liên kết chủ yếu với một phức hợp các rối loạn liên quan đến chuyên hóa lipid (điển hình là triglycerid) và glucose, tăng huyết áp và viêm lớp tế bào nội mô mạch máu. Tuy đến nay chưa tìm được một cơ chế trung tâm, thống nhất nào khả dĩ có thể giải thích cho tất cả các các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa. Rất có khả năng là một số trong các đặc điểm này xảy ra như hậu quả thứ phát của một (hoặc một số) bất thường tiên phát. Dựa trên nhận xét ban đầu là đề kháng insulin là nền tảng của hội chứng này, sự hiểu biết nguyên nhân của các hậu quả của đề kháng insulin là cực kỳ quan trọng để có thể hiểu biết cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa.

Mức hoạt động thể lực thấp và thu nhập calo thức ăn tương đối cao tác động bất lợi vào đặc điểm chuyển hóa; thể hiện bằng giảm o-xy hóa acid béo tự do (FFA) và glucose ở cơ xương, cơ tim. Đây là đặc điểm đóng góp tiềm tàng vào quá trình tích luỹ mỡ cơ thể và cũng là nguyên nhân gây ra sự đề kháng với các tác động sinh học của insulin. Vai trò của các adiponectin, như yếu tố hoại tử u a (TNF-a), IL-6 và IL-ip được mô mỡ bài tiết, ngoài tác dụng gây độc còn làm tăng mức độ viêm nhiễm của lớp tế bào nội mạch. Các cytokine tiền viêm như TNF-a có thể làm trung gian cho quá trình liên kết giữa viêm và một số bất thường về chuyển hóa. Nhiều khi người ta cũng khó phân biệt đâu là nguyên nhân? đâu là hậu quả. Ví dụ, TNF-a làm giảm sự chẹn sản xuất glucose ở gan do insulin kích thích, làm tăng tổng hợp acid béo và cholesterol, làm tăng sản xuất VLDL ở gan và làm tăng ly giải mỡ ở tế bào mỡ. Tăng ly giải mỡ làm tăng nồng độ các acid béo không ester hóa (NEFA), có tác dụng kích thích và là cơ chất cho tổng hợp triglycerid ở gan; hậu quả là tăng tổng hợp và bài tiết VLDL. Như vậy, nếu có tăng ly giải mỡ sẽ tăng cung cấp NEFA cho gan, sẽ gây ra các hậu quả bất lợi đối với chuyển hóa lipoprotein. Tăng nồng độ NEFA huyết tương cũng có thể can thiệp vào chuyển hóa glucose bằng làm giảm thu nhận và o-xy hóa glucose. Kết quả là tăng nồng độ NEFA và tăng TNF-a có thể góp phần vào rối loạn lipid máu, tăng nồng độ triglycerid huyết tương lúc đói, giảm nồng độ HDL-C và tăng nồng độ LDL-c; ảnh hưởng gián tiếp vào quá trình gây tăng glucose máu.

Với hệ mạch máu, có hiện tượng tãng tính phản ứng tế bào. Người ta thấy có sự hoạt hóa tế bào nội mô, tiểu cầu và monocyte; các tế bào này thường ở trong tình trạng phản ứng, thậm chí là phản ứng quá mức. Tình trạng này tạo điều kiện tăng đông máu và tiền viêm mạch – những điều kiện đi trước sự phát triển của các mảng xơ vữa. Các rối loạn chức

năng của tế bào nội mô, monocyte và tiểu cầu còn gây ra những thay đổi trong chuyển hóa của các mô khác. Đến đây chúng ta thấy khó mà phân biệt được đâu là các nguyên nhân chính xác, đâu là các hậu quả tiêp theo. Thực chất, diễn biến của hội chứng chuyển hóa là một quá trình phức tạp, một yếu tố có thể là nguyên nhân của rối loạn này, nhưng lại là hậu quả của một rối loạn khác trong chuỗi bệnh lý chuyển hóa đang phát triển. Hiện tại, các nghiên cứu về sinh học mảng xơ vữa chỉ xem xét những thay đổi phân tử trong phạm vi mảng xơ vữa và mạch máu xung quanh ở một thời điểm, trong khi để có sự hiểu biết cơ chế bệnh sinh ở mức phân tử của tiến hóa lại cần biết diễn biến của toàn bộ quá trình này, điều này hiện tại chưa thể thực hiện được. Ví dụ; về khía cạnh miễn dịch, các đáp ứng miễn dịch chắc chắn liên quan đến quá trình phát triển của mảng xơ vữa, nhưng liệu một rối loạn tiên phát của đáp ứng miễn dịch có vai trò thế nào trong quá trình gây phản ứng viêm? Trong mảng xơ vữa, các tế bào T trợ giúp chủ yếu là các tế bào THl-bài tiết các cytokine tiền viêm. Nhưng trong một số mô hình động vật thực nghiệm có tăng lipid máu rõ rệt, có mảng xơ vữa và trong bệnh phình mạch – xơ vữa lại có sự chuyển dịch về các tế bào TH2 – bài tiết chủ yếu các cytokine kháng viêm. Liệu phát hiện này có biêu hiện một phần của con đường căn nguyên? là một hậu quả của quá trình bệnh viêm? hoặc biểu hiện đáp ứng lành sinh lý? Tất cả đều còn là những câu hỏi.

Adiponectin một phân tử được mô tả gần đây; được xem là có thể có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa. Adiponectin do các tế bào mỡ bài tiết, có ái lực cao với thụ thể adiponectin biểu lộ ở 2 mô khác nhạy cảm với insulin là cơ xương và gan. Nồng độ adiponectin giảm đi trong đề kháng insulin- thường ở các đối tượng thừa cân, béo phì, hoặc loạn dưỡng mỡ. Điều được chú ý và thích hợp với cơ chế bệnh sinh là điều trị bằng adiponectin làm tăng độ nhạy của insulin và cải thiện tiên lượng của hội chứng chuyển hóa. Ở những con chuột thực nghiệm có gen adiponectin bị “huỷ bỏ”, thiếu hụt adiponectin đã gây ra sự bất dung nạp glucose do chế độ ăn, đề kháng insulin và tăng nồng độ NEFA. Tăng bộc lộ gen adiponectin cũng làm tăng nồng độ adiponectin trong máu, làm giảm đề kháng insulin và cải thiện tình trạng hội chứng chuyển hóa. Adiponectin không chỉ tác động có lợi trực tiếp lên sự nhạy cảm insulin, chuyển hóa lipid, chuyến hóa glucose mà còn đem lại lợi ích, cải thiện tình trạng mạch máu, bằng cách làm tăng sự phosphoryl hóa và hoạt hóa sự truyền tin AMPK/malonyl- CoA; adiponectin còn có khả năng làm giảm viêm thông qua giảm hoạt

tính của yếu tố nhân (NF) – kB. Với các tế bào nội mạc adiponectin hoạt động ức chế những thay đổi viêm bằng chẹn sự phosphoryl hóa và hoạt hóa NF – kB. “Gia đình các protein NF-KB/Rel”, là các yếu tố sao mã cảm ứng đóng vai trò trung tâm trong điều hòa sự biểu lộ của một loạt rất nhiều gen liên quan đến tăng sinh tế bào, viêm và sự sống sót của tế bào. Như thế, tổng tác động của tăng truyền tín hiệu adiponectin là tăng o-xy hóa acid béo, tăng sử dụng glucose, giảm sản xuất glucose nội sinh và giảm viêm (Chandran; Diez và Iglesia-2003).

Đề kháng insulin cũng có thể trực tiếp dẫn đến tổn thương chức năng nội mô. Các tế bào nội mô đáp ứng với insulin và đề kháng insulin liên quan với giảm giãn mạch phụ thuộc endothelium trong đáp ứng với acetylcholine. Tăng insulin máu có thể làm tăng sự biểu lộ của phân tử kết dính ICAM-1, làm tăng sự gắn đại thực bào vào nội mạc. Nội mạc khoẻ mạnh bình thường không tạo thuận lợi cho sự gắn bạch cầu. Các tế bào nội mạc hoạt hóa biểu lộ các phân tử kết dính mà gắn các lớp bạch cầu khác nhau. Riêng phân tử gắn tế bào mạch 1; VCAM-l(vascular cell adhéion molecular-1) gắn các lớp bạch cầu được tìm thấy trong các mảng xơ vữa, là các monocyte và lympho T. Cơ chế cảm ứng VCAM-1 có lẽ phụ thuộc vào quá trình viêm được thúc đẩy bởi các phần tử lipoprotein biến đổi tích luỹ trong lớp áo trong của động mạch khi đáp ứng với tăng lipid máu. Các phần tử lipoprotein biến đổi, trong số đó một số phospholipids bị o-xy hóa và các aldehyd chuỗi ngắn xuất phát từ sự o-xy hóa lipoprotein, có thể gây ra sự hoạt hóa sao mã gen VCAM-1 qua trung gian một phần như NF-kB và các cytokine tiền viêm như IL-1 p hoặc TNF-ct, những chất này đều tăng lên trong hội chứng chuyển hóa, gây biểu lộ VCAM-1 theo con đường này. Như thế, các cytokine tiền viêm có thể liên kết với những thay đổi chức năng nội mạc với rối loạn lipid máu của hội chứng chuyển hóa.

Có nhiều sự tương tự giữa bệnh (hoặc hội chứng) Cushing và hội chứng chuyển hóa. Những sự tương tự này đã gợi ý các nhà nghiên cứu rằng một thành phần của quá trình sản xuất hoặc con đường tín hiệu cortisol có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa. Tuy nhiên, cơ chế hoạt động của hormon glucocorticoid góp phần vào hội chứng chuyển hóa còn chưa được sáng tỏ. Ảnh hưởng của hormon glucocorticoid là thúc đẩy các hoạt động của các hormon đối kháng insulin khác như adrenalin và glucagons. Ví dụ, các hormon glucocorticoid làm tăng nhạy cảm của các tế bào mỡ với adrenalin để làm tăng ly giải mỡ; còn với cơ xương là giải phóng lactate. Thực nghiệm đã chứng minh mức FFA huyết tương giảm đi ở những động vật bị cắt

thượng thận và trở về bình thường 2 giờ sau khi được dùng glucocorticoid. Một số tác giả đã đề xuất rằng một rối loạn thần kinh nội tiết liên quan đến trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (HPA) có thể đóng vai trò quan trọng trong căn nguyên của hội chứng chuyên hóa. Tuy nhiên để có kết luận cần những nghiên cứu sâu hơn nữa.

Gần đây có những bằng chứng gợi ý rằng sự thay đổi hoạt động của hormon glucocorticoid trong tế bào có thể có vai trò trung gian cho các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa. Đã có những mô tả các tổn thương đa hình thái gen thụ thể glucocorticoid(glucocỏticoid receptor, GR) làm thay đổi hoạt động của hormon này liên quan với các đặc điếm của hội chứng chuyển hóa. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây gợi ý rằng ảnh hưởng của kiểu gen GR vào huyết áp là không chặt chẽ. Người ta cũng đã tìm thấy những kiểu thay đổi của biểu lộ GR ở cơ xương liên quan với hội chứng chuyển hóa. Trong các tế bào cơ nuôi cấy từ các đối tượng này đã cho thấy rằng mức mRNA của GR tương quan thuận với mức độ đề kháng insulin, nhạy cảm mô với glucocorticoid và mức đề kháng sự thu nhận glucose qua trung gian insulin ở cơ.

Theo Seckl và WalkerKhi, enzym lip- hydroxysteroid dehydrogenase (11 p- HSD) có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa. Enzyme 11 p-HSD có vai trò điều hoà động mức cortisol nội bào. Các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm trên động vật đã phát hiện sự biểu lộ của ít nhất 2 đồng phân khác biệt về động lực học của 11 P-HSD. Cụ thể 11 P-HSD týp 1 (11 P-HSD-1) mã hóa hoạt tính của 11- dehydrogenase phụ thuộc NADP/NADPH ái lực tương đối thấp (cortisol thành cortisone) và oxo-reductase (cortisone to cortisol) (Km đối với cortisol =lpM, Kmđối với cortisone = 0,3 pM). Ngược lại, 11-p-HSD týp 2 mã hóa hoạt tính của 11-dehydrogenase phụ thuộc NAD ái lực cao. Người ta cũng thấy cùng với sự phân bố đặc hiệu ở các mô khác nhau luôn gắn với các vai trò sinh lý riêng biệt.

Những nghiên cứu gần đây cũng gợi ý vai trò của chuyển hóa cortisol trong thời kỳ bào thai có ảnh hưởng đến giai đoạn sau của cuộc sống. Ví dụ, tăng nồng độ glucocorticoid trong thời kỳ này có thế ảnh hưởng đến sự phát triển sau này của hội chứng chuyển hóa lúc trưởng thành. Các glucocorticoid làm chậm sự tăng trưởng của bào thai và có thế làm thay đổi kích thước nhau thai, ảnh hưởng đến vấn đề dinh dưỡng của bào thai, hoạt hóa hệ “gen tiết kiệm”, khởi phát các yếu tố liên quan trong chu trình sinh bệnh học của hội chứng chuyển hóa.

Hình thành các mảng xơ vữa

Là cả một quá trình từ rổi loạn các tế bào nội mạc thành mạch tạo ra các tế bào viêm, phối hợp với các yếu tố khác để tạo mảng xơ vữa.

Quá trình này từ lúc bắt đầu (tích tụ các lipoprotein trên bề mặt tế bào nội mô) cho đến khi kết thúc (tạo ra mảng xơ vữa) đều có sự tham dự của kháng insulin và/hoặc các yếu tố khác tạo nên hội chứng chuyển hóa.

Huỷ hoại tế bào nội mạc mạch máu

Tế bào nội mạc có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc duy trì chức năng mạch máu, chúng vừa bài tiết các chất làm co mạch (như: Endothelin-1, Agiotensin II); lại vừa bài tiết các chất gây giãn mạch (như Prostacyclin và nitric oxide) để điều hoà trương lực thành mạch và dòng chảy của máu. Ngoài ra, tế bào nội mạc có vai trò điều hoà phân huỷ íibrin thông qua quá trình hoạt hóa và ức chế hoạt hóa các plasminogen mô được tiết ra từ các tế bào nội mô (tPA – endothelium- derived tissue plasminogen activator; PAI-1 – plasminogen activitor inhibitor-1). Người ta cho rằng ở những người có tình trạng kháng insulin, sẽ có tăng tiết các PAI-1 sẽ làm khởi phát quá trình tạo các mảng xơ vữa.

Các tế bào nội mô kích thích tăng tiết các hormon tăng trưởng. Hormon này có tác dụng kích thích sự tăng trưởng và phát triển của các tế bào cơ trơn thành mạch, tạo điều kiện cho sự kết bám và kết dính, từ đây sẽ phát triển quá trình viêm nhiễm để tạo mảng xơ vữa.

Kháng insulin và hội chứng suy giảm chuyển hóa thường kết hợp với sự suy giảm chức năng tế bào nội mô dẫn đến hiện tượng tăng co mạch và tăng đông. Nghiên cứu ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 cho thấy, những bất thường chức năng của tế bào nội mạc là biểu hiện sớm nhất của chuỗi các diến biến, biến chứng tim mạch. Người ta cũng thấy những người có microalbumin niệu – một triệu chứng của hội chứng chuyển hóa, thường kèm theo những rối loạn chức năng của tế bào nội mạc mạch máu biểu hiện bằng sự tăng tiết các chất như: PAI-1; tPA; endothelin-1.

Những thay đổi của quá trình phân huỷ lipid ở những cá thể kháng insulin cũng là yếu tố quan trọng làm suy giảm chức năng của tế bào nội mạc mạch máu của người mắc bệnh đái tháo đường typ 2.

Khi tiến hành kỹ thuật kẹp “glucose máu bình thường, tăng insuiln máu” ở những người kháng insulin có quan hệ cận kề với người mắc bệnh đái tháo đường typ 2; người ta thấy có mối liên quan giữa sự phát triển của tình trạng co mạch do tế bào nội mạc ở động mạch cánh tay với insulin được ức chế bởi nồng độ các acid béo không este trong tuần hoàn. Trong nghiên cứu này, nồng độ acid béo không este (NEFA-non- esterifide-fatty acid) là như nhau ở những người có chức năng tế bào nội mô bình thường hoặc đã bị tổn thương, mức độ tổn thương chức năng tế bào nội mô liên quan chặt chẽ với nồng độ NEFA trong suốt thời gian kẹp. Điều này cũng chứng minh mối liên quan giữa tình trạng nhạy cảm của insulin toàn thân với tình trạng chất co mạch được hoạt hóa bởi insulin/glucose và chức năng tế bào nội mạc mạch máu.

Một thực tế lâm sàng cũng được coi là bằng chứng về vai trò của kháng insulin. Đó là trong điều trị, nếu dùng metíòrmin hoặc glitazon có thể tăng tình trạng nhạy cảm cuả insulin song song với cải thiện tốt chức năng của tế bào nội mô mao mạch. Tương tự như vậy; việc điều trị giảm triglycerid, dùng thuốc chống quá trình oxy hoá cũng đã chứng minh có cải thiện tốt chức năng tế bào nội mô.

Béo phì, tăng triglycerid và sự thúc đẩy quá trình xơ vữa mạch

Quá trình chuyển hóa của các lipoprotein xảy ra tại gan chủ yếu được kiểm soát bởi insulin. Người có hội chứng kháng insulin thường kết hợp chặt chẽ với rối loạn chuyển hóa lipid (tăng triglycerid, hạ HDL-c)

Sự phát triển của béo phì, đặc biệt béo bụng, thường thấy có kháng insulin kèm theo với rối loạn chuyển hóa lipid. Béo tạng có liên quan đến tăng triglycerid, đặc biệt gắn bó chặt chẽ đến bệnh lý mạch vành tim.

ở người béo phì, người ta thấy ảnh hưởng của insulin bị giảm sút lên quá trình phân huỷ lipid, làm tăng lượng acíd béo tự do (FFA) trong tuần hoàn. Nghiên cứu ở 200 người có kháng insulin bị đái tháo đường hoặc có rối loạn dung nạp glucose thấy nồng độ triglyceride liên quan với nồng độ Endothalin-1; tăng triglycerid kết hợp với sự hình thành các mẩu LDL-C nhỏ, nặng có vai trò đặc biệt trong tạo ra các mảng xơ vữa. Nhận xét này còn được chứng minh khi nghiên cứu ở 391 người được xem là khoẻ mạnh, trong đó có 58 người có hội chứng chuyển hóa, 81 người có rối loạn glucose huyết lúc đói và/hoặc có tình trạng tăng insulin máu. Những người này đều có dầy lớp nội – trung mạc của động mạch đùi và động mạch cảnh. Những tổn thương này có liên quan chặt chẽ với nồng độ các VLDL-C (p <0,001).

Các receptor của LDL-C thường gắn trên bề mặt các tiểu cầu khi hoạt động chúng sẽ làm tăng nồng độ calci nội bào. Trong trường hợp này sẽ làm tăng tốc độ lắng và gắn của tiểu cầu vào tế bào nội mô. Qúa trình này làm tăng khả năng hình thành cục máu đông. Nhiều nghiên cứu cũng đã chứng minh hoạt động của tiểu cầu chịu ảnh hưởng của LDL-C ở người đái tháo đường typ 2 mạnh hơn so với người bình thường.

Ngoài ra các chất tách ra từ mô mỡ như adiponectin, leptin, TNF-a và resistin, đều có ảnh hưởng đến độ nhạy cảm của insulin.

Như vậy, kháng insulin có vai trò quan trọng trong nhiều vấn đề của hội chứng chuyển hóa và bệnh lý tim mạch. Qúa trình suy giảm chức năng của các tế bào nội mô, tăng các stress, rối loạn chuyển hoá lipid luôn gắn với những rối loạn khác về tình trạng mạch máu và huyết động. Những rối loạn này, trở lại, làm tăng yếu tố nguy cơ cho bệnh lý tim mạch; tăng nguy cơ xảy ra biến chứng cho những người tưởng chừng như khoẻ mạnh (thật ra họ bị mắc bệnh – hội chứng rối loạn chuyển hóa) và đặc biệt nặng nề với những người đái tháo đường typ 2 có kháng insulin.

Hỏi đáp - bình luận