Những thay đổi sinh lý bệnh của độc Lipid

Bệnh tiểu đường

Định nghĩa

Cách đây không lâu người ta quan niệm rằng “Nhiễm mỡ là sự dư thừa triacylglycerol trong các tế bào không phải tế bào mỡ”

Thuật ngữ này không chỉ ra các tác động có hại có xảy ra hay không. Ngày nay người ta quan niệm “Độc lipid là tác động có hại của dư thừa triglycerid đối với chức năng hoặc khả năng phát triển và tồn tại của tế bào không phải tế bào mỡ”.

  • Chết tế bào do lipid là chết tế bào do nhiễm mỡ:

Các acid béo cung cấp các khối nguyên liệu sẵn sàng để xây dựng các lớp phospholipid kép của tất cả các màng tế bào và cho các chất truyền tin quan trọng cần thiết duy trì chức năng tế bào trong nội bào. Trước khi có sự phát triển của các tế bào mỡ, khả năng dự trữ một lượng các triacylglycerol giới hạn của các tế bào không phải tế bào mỡ đã loại trừ lượng acid béo dự trữ trong tế bào. Các tế bào mỡ có khả năng dự trữ dư thừa năng lượng, như triacylglycerol và phân phối chúng cho các tế bào không phải tế bào mỡ trong thời gian đói và/hoặc khi những tế bào này có nhu cầu tăng về năng lượng. Đây là chức năng dự trữ tự nhiên, nhằm đảm bảo sự tồn tại cho cơ thể trong những trường hợp đặc biệt trong một thời gian nhất định.

  • Các biến chứng độc lipid của thừa cân, béo phì:

Sự gia tăng một cách tịnh tiến lượng mỡ trong cơ thể do ăn dư thừa liên tục có thể vượt quá khả năng của hệ thống cân bằng nội môi ngăn chặn sự nhiễm mỡ ở các tế bào không phải tế bào mỡ. Các tế bào không phải tế bào mỡ không có phương tiện để loại bỏ sự xâm nhập của các acid béo từ tuần hoàn. Chúng cũng không thể tự tước bỏ các acid béo dư thừa. Chúng chỉ có cách este hóa các acid béo dư thừa thành các triacylglycerol, giữ lại trong bào tương cho đến khi chúng bị thuỷ phân và oxy hóa. Sự nhiễm mỡ có thể can thiệp vào hoạt động chức năng bình thường của các tế bào không phải tế bào mỡ và cuối cùng có thể dẫn đến chết tế bào.

Có nhiều lý do để tin rằng những biến chứng nhất định của béo phì như đái tháo đường là kết quả của quá trình chuyển hóa bất thường gây ra bởi sự dư thừa các acid béo, các triglycerid dự trữ trong các tế bào không phải tế bào mỡ.

Điều này không thể được chứng minh ở con người vì cho đến nay người ta không thể làm sinh thiết tuỵ lúc còn sống và các mẫu bệnh phẩm nghiên cứu chỉ được lấy sau tử vong. Những bệnh phẩm này không thỏa mãn các điều kiện nghiên cứu chuẩn. Hậu quả là những khái niệm hiện thời về nhiễm mỡ và độc lipid của tế bào beta dựa hoàn toàn vào các nghiên cứu trên động vật gặm nhấm. Tuy nhiên, có những lý do để tin rằng các tế bào không phải tế bào beta ở các mô hình động vật gặm nhân, trên thực tế có thể thoả mãn những mục đích nghiên cứu của cùng một bệnh và ở cùng một mức độ nhiễm mỡ như ở các tế bào beta người.

Cho tới nay người ta thấy rằng tính dễ bị tổn thương của tế bào beta đối với tích luỹ quá mức triacylglycerol là không có tính đặc trưng loài.

Các adipokine chủ yếu

Leptin

Những hiểu biết về leptin

Leptin, có nguồn gốc từ chữ Hy lạp, leptos- có nghĩa là gầy, thuộc “đại gia đình” các cytokin chuỗi dài; như các IL – 6, các yếu tố ức chế bạch cầu, LIF (Leukamia inhibitor factor) và yếu tố kích thích đơn dòng tế bào hạt, GCSF (Granulocyte-colony stimulating factor).

Khi Friedman phát hiện ra leptin chỉ được biết như một chất có khả năng ức chế sự ngon miệng. Sau đó, leptin được phát hiện có khả năng làm tăng chuyến hóa và tăng oxy hóa các acid béo ở mô ngoại vi. Về sau này, Minkoshi và Kahn đưa ra giả thuyết về cơ chế hoạt động của lep tin là tác động vào hypothalamus và qua trung gian hệ thần kinh trung ương.

Khi thiếu leptin hoặc khi thụ thể của nó không hoạt động do những lý do khác nhau, dẫn đến tích tụ lipid ở nhiều mô, lâu dần sẽ gây tổn thương tế bào. Unger và Orci đã tìm thấy lipid bị tích tụ lạc chỗ ở gan, cơ, và tế bào p tụy ở những con chuột béo- đái tháo đường thực nghiệm, chuột Zucker (ZDF). Hiện tượng tích tụ mỡ lạc chỗ xảy ra khá lâu trước khi xuất hiện đái tháo đường, thậm chí trước cả hiện tượng chết tế bào p theo chương trình. Từ đây thuật ngữ độc lipid đã được dùng để mô tả hiện tượng này và giả thiết về “vai trò của leptin là ngăn chặn sự tích tụ mỡ lạc chỗ và các hậu quả liên quan (ví dụ như tăng ceramide và stress oxy hóa) do vậy đã ngăn chặn được quá trình độc lipid”. Trên thực nghiệm người ta cũng nhận thấy có giảm hoạt tính của các AMPK và tăng nồng độ malonyl CoA ở các mô của chuột fa/fa và ZDF, động vật gặm nhấm có thụ thể leptin kém hoạt động chức năng, và chuột ob/ob thiếu thụ thể leptin. Giả thuyết này càng được củng cố khi điều trị bằng yếu tố hoạt hoá AMPK, AICR cũng như TZD đã ngăn chặn được quá trình tích tụ mỡ lạc chỗ, hạn chế và làm chậm quá trình tổn thương các tế bào p, hạn chế tốc độ phát triển của bệnh đái tháo đường thực nghiệm ở chuột ADF.

Leptin là một hormon có bản chất protein 16 kDa được bài tiết chủ yếu bởi các tế bào mỡ. Nồng độ leptin huyết tương tương quan thuận với khối mỡ của cơ thể. Leptin đi qua hàng rào máu-não nhờ hệ thống vận chuyển tích cực. Leptin được hệ thần kinh trung ương tiếp nhận như một tín hiệu. Leptin có vai trò như một yếu tố điều hoà cán cân năng lượng thông qua hệ thống hormon, nhưng leptin không phải nguyên nhân trực tiếp của hầu hết các trường hợp béo phì ở người. Theo Ahima (1996), Leibel (2002), chức năng sinh học chính của leptin là duy trì dự trữ năng lượng ở mức tối thiểu trong các giai đoạn hạn chế calo. Vì thế nồng độ leptin thấp có thể được xem như một “tín hiệu đói lâu dài” của cơ thể. Khi nồng độ leptin thấp, có ý nghĩa chứng minh một thời gian dài dự trữ năng lượng của cơ thể không đủ, nhu cầu tìm kiếm thức ăn đã được khởi phát và năng lượng tiêu dùng cho các hoạt động của cơ thể buộc phải trở nên tiết kiệm. Ở một khía cạnh khác, leptin có vai trò trong quá trình sinh, tạo mạch máu; chức năng miễn dịch và có ảnh hưởng đến các quá trình như bài tiết insulin của tế bào p, vận chuyển carbohydrat và kết tập tiểu cầu. Người ta cũng thấy leptin có tác dụng khác nhau- nhiều khi là tác dụng đối lập, tùy theo nồng độ leptin trong máu; đó là khi nồng độ leptin lưu hành thấp, nó sẽ khởi phát các đáp ứng sinh học mạnh mẽ để bảo vệ cơ thể chống lại tác động có hại của quá trình đói lâu dài, mạn tính; ngược lại khi nồng độ leptin cao(ví dụ như trong béo phì) lại có ảnh hưởng làm cho các đáp ứng sinh học yếu đi rất nhiều. Dựa trên kết luận này, khi nghiên cứu hoạt động của leptin người ta thường dùng phương pháp hạn chế calo ở động vật. Kết quả của nhiều nghiên cứu đã thống nhất rằng, leptin hoạt động như một hóa chất trung gian của các đáp ứng thần kinh-nội tiết. Shimokawa và Higami khi nghiên cứu những thay đổi nội tiết liên quan đến sự thiếu calo trong thời gian ngắn ở các mô hình động vật gặm nhấm, đã thấy có hiện tượng hạ thấp T3, tăng bài tiết cortisol và giảm chức năng tuyến sinh dục. Người ta đã giả thiết từ lâu rằng hệ thần kinh-nội tiết điều phối và kết hợp một số các hoạt động chống lão hóa trong tình trạng hạn chế năng lượng. Ahima (1996) trong một nghiên cứu ở chuột thực nghiệm nhịn đói 48 giờ, đã kết luận rằng “giảm leptin trong điều kiện thiếu năng lượng lâu dài gây ra giảm hoạt động của các trục tuyến sinh dục và tuyến giáp; tăng hoạt động của trục thượng thận”. Có thể nói đây là một trong cơ chế tham gia vào bệnh lý thừa cân, béo phì. Điều này cũng gợi ý rằng leptin có thể là yếu tố điều hòa chính của hệ thần kinh-nội tiết và có khả năng là ứng viên nội tiết của thuyết “dinh dưỡng sẵn có” về sự lão hóa. Nguồn năng lượng hạn chế sẽ làm giảm khối mỡ của cơ thể gây giảm lượng leptin. Lúc này sẽ có hai hậu quả; một là tăng mức năng lượng sẵn có để duy trì dinh dưỡng và cho tăng hoạt động của trục yên- vỏ thượng thận và hai là giảm mức năng lượng sẵn có nhằm mục đích duy trì sự sống, nhưng buộc sẽ phải suy giảm các khả năng khác, đặc biệt như giảm sinh sản, giảm tăng trưởng và giảm chuyển hóa.

Trong tình trạng béo phì, nồng độ leptin lưu hành cao, nhưng trong thực tế hormon này không phải là “cây gậy thần” để có thể ngăn chặn được hành vi ăn quá mức. Trong thực tế leptin cũng không phải là thuốc điều trị có hiệu quả. Nhưng nếu cơ thể thiếu leptin lưu hành, tiêm hormon này có thể làm giảm cân nặng và khối lượng mỡ nhò giảm thu nhập thức ăn và tăng tiêu hao năng lượng. Cơ chế mà leptin thực hiện các tác động chuyển hóa ngoại vi là hoạt hóa protein kinase qua vai trò của 5’-AMP (AMPK) ở cơ và gan. Hậu quả của hoạt hóa AMPK là con đường đồng hóa tiêu thụ ATP bị ức chế, các con đường dị hóa sinh ATP được hoạt hoá. Các cơ chế được hoạt hóa này bao gồm quá trình vận chuyển glucose, P-oxy hóa, giáng hóa glucose, sinh tổng hợp ty lạp thể. Liệu pháp thay thế bằng leptin thường được chỉ định cho những người có thiếu leptin do gen, thiếu do giảm cân, hoặc loạn dưỡng mỡ. Các hiệu quả của trị liệu bằng leptin có kết quả cao ở những trẻ em bị thiếu leptin bẩm sinh. Bằng chứng là giảm thu nhập thức ăn và cân nặng nhưng hầu như không có tác động đến sự tiêu hao năng lượng và oxy hoá chất béo. Ở người lớn tuổi có thiếu leptin bẩm sinh, điều trị thay thế leptin, sẽ tác động đến quá trình thu nhập thức ăn, ngăn chặn giảm tiêu hao năng lượng; kết quả sẽ giảm cân và tăng o-xy hóa chất béo (trên 3 lần/24 giờ).

Vai trò của leptin trong hội chứng chuyển hóa có thể nằm ở khâu điều hòa cán cân năng lượng, đáp ứng viêm, tham dự vào quá trình đông máu và hoạt hóa lớp tế bào nội mô. Mối liên quan giữa chuyển hóa năng lượng và leptin cũng có thể thông qua vai trò điều hòa các protein kinase hoạt hóa AMP. Quá trình này thường xảy ra ở cơ vân làm tăng oxy hóa các acid béo, giảm tích tụ mỡ lạc chỗ ở các mô không phải mô mỡ, làm tăng nhạy cảm của insulin… (Minokoshi, 2002).

Leptin có mối liên hệ chặt chẽ với nồng độ insulin máu lúc đói, với tỷ lệ mỡ của toàn cơ thể; vì thế leptin có thể được xem là một marker phản ánh tình trạng béo phì và kháng insulin. Cơ chế hoạt động của Leptin là gắn vào cánh tay dài của receptor đặc hiệu, hoạt hóa men tyrosin, khởi động chuỗi phosphoryl hóa. Một trong những điểm phosphoryl hóa quan trọng của receptor leptin (Tyrll38) là STAT3, vị trí này còn có vai trò điều hòa cân bằng năng lượng- thường được kích thích hoạt động bởi các kích thích melanocortin. Leptin chi phối chức năng của tế bào beta thông qua điều hòa hàm lượng triglycerid và/hoặc acid béo tự do trong tế bào này.

Leptin bảo vệ các tế bào không phải tế bào mỡ khỏi nhiễm mỡ như thế nào?

Các acid béo nội bào có nguồn gốc từ các triacylglycerol, các acid béo tự do trong huyết tương hoặc tạo mới bằng cách tổng hợp và/hoặc thuỷ phân triacylglycerol dự trữ nội bào. Các acid béo được hoạt hóa thành acyl coenzym A (CoA) béo nhờ men acyl CoA synthetase béo. Các tế bào gan có thể bài xuất triacylglycerol dư thừa ở dạng lipoprotein và cơ xương có thể làm tăng oxy hóa acid béo. Các tế bào beta tụy không có khả năng bài xuất acid béo hoặc “sử dụng” triacylglycerol dư thừa; các acyl CoA béo không được oxy hóa trong ty lạp thể hoặc các peroxisome có thể este hóa lại thành triacylglycerol. Hơn nữa, mức manganese superoxid dismutase, một enzym đảm bảo sự bảo vệ chống các gốc tự do, là tương đối thấp ở tế bào beta, làm cho các tế bào này dễ bị tổn thương đối với các tiền tố gây chết tế bào sản sinh từ triacylglycerol dư thừa.

Trong điều kiện sinh lý, khi lượng calo hấp thu vượt mức calo tiêu thụ, các tế bào mỡ sẽ tăng dự trữ năng lượng và lượng leptin dự trữ tăng lên trong huyết tương. Trong các tế bào beta, tác động bình thường của leptin bằng một cách nào đó duy trì một mức biểu lộ thụ thể-a được hoạt hoá bởi yếu tố tăng sinh peroxisome (PPAR -a) ở các tế bào không phải tế bào mỡ. PPAR-a một yếu tố phiên mã dị hóa, nó điều hòa tăng các enzym oxy hóa các acid béo, như acyl CoA oxidase béo (ACO) và carnitin palmitoyl transferase -1 (CPT-1). Một số các acid béo là các chất kết nối PPAR – a và sự gia tăng đi kèm của chúng với leptin kết hợp để điều hòa tăng PPAR a, ACO và CPT-1. Điều này làm tăng oxy hóa acyl CoA dư thừa và chặn tạo lipid, bằng cách hạ thấp tối thiểu sự gia tăng hàm lượng trigycerid trong tế bào không phải tế bào mỡ. Các protein không kết nối (UCP) 1 và 2 cũng được điều hoà tăng lên bởi tác động của leptin. Như vậy nhiều năng lượng không cần thiết sinh ra từ quá trình oxy hóa acid béo dư thừa sẽ bị tiêu phí dưới các dạng khác nhau như tiêu phí nhiệt chẳng hạn. Đây cũng là cơ chế duy trì cân bằng nội môi các acid béo nội bào của các tế bào không phải tế bào mỡ trong thời gian tăng thu nhập calo.

Adiponectin

  • Những hiểu biết về Adiponectin

Adiponectin (còn các tên gọi khác là AdipoQ, Acrp30, AMPl và GBP28) chỉ được bộc lộ ở mô mỡ và lưu hành trong huyết thanh người ở nồng độ rất cao từ 5 đến 30 nM. Adiponectin, một protein 30 kDa cấu tạo từ một vùng colagen tận cùng N, gồm 4 nhóm riêng biệt. Adiponectin tồn tại trong máu ở các dạng monomer, trimer, hexamer và dạng phân tử rất lớn. Protein này liên quan chặt chẽ với yếu tố bổ thể Cql, nhưng cấu trúc tinh thể gấp và tổ chức gen cho thấy sự tương tự gần với TNF-a. Không giống như các adipocytokin khác, adiponectin tương quan nghịch với khối lượng mỡ. Người ta còn chưa hiểu đầy đủ sự liên quan sinh học của các oligomer và các paralog ở mô mới được nhận diện, cũng như thụ thể làm trung gian cho các hoạt động của chúng. Câu hỏi luôn được đặt ra khi nghiên cứu adiponectin là mối liên quan giữa tăng khối lượng của mô mỡ và giảm bài tiết của protein này đã xảy ra như thế nào? Trả lời câu hỏi này sẽ giải thích được thực tế là người mắc bệnh loạn dưỡng mỡ luôn có nồng độ adiponectin thấp và tăng tích tụ mỡ lạc chỗ. Cho đến nay người ta vẫn cho rằng, giảm adiponectin lưu hành (cũng như leptin) có thể là yếu tố thuận lợi cho dự trữ mỡ lạc chỗ.

Adiponectin là một hormon tăng nhạy cảm insulin; vì thế nó có liên quan chặt chẽ với đề kháng insulin ở người. Trong thực nghiệm khi sử dụng adiponectin cho động vật gặm nhấm, đã làm tăng thu nhận glucose, tăng quá trình o-xy hóa mỡ ở cơ, giảm thu nhận acid béo và sản xuất glucose ở gan. Giống như những phát hiện ở người, ở chuột thực nghiệm- được nuôi bằng chê độ ăn giàu lipid, làm mất gen adiponectin, sẽ gây ra rối loạn dung nạp glucose và đề kháng insulin. Trong thực nghiệm, adiponectin hình cầu nguyên chiều dài làm giảm mức độ nặng của xơ vữa mạch ở chuột bị mất gen apolipoprotein E (ApoE). Người ta cũng thấy sử dụng adiponectin nguyên chiều dài (HMW), hình cầu có khả năng làm giảm sự tích tụ lipid ở gan ở chuột ob/ob có gan nhiễm mỡ, giảm mức đề kháng insulin ở những con chuột được nuôi bằng chế độ ăn giàu lipid.

Hai thụ thể của adiponectin ở chuột đã được khám phá gần đây, thứ nhất (AdipoRl)- chủ yếu ở cơ xương và thụ thể thứ 2 (AdipoR2) chủ yếu ở gan. Khác với chuột thực nghiệm, đặc điểm biểu lộ gen ở người cho thấy cả hai đồng phân đều rất cao ở cơ xương. Điều đặc biệt thú vị là những người có dung nạp glucose bình thường, mức biểu lộ ở cơ của AdipoRl và AdipoR2 luôn ở mức thấp hơn so với những đối tượng có tiền sử gia đình mắc đái tháo dường typ 2. Người ta cũng thấy mức biểu lộ của 2 thụ thể này tương quan thuận với độ nhạy cảm insulin. Những nghiên cứu này là bằng chứng có giá trị để suy luận rằng cả hai thụ thể của adiponectin đều có những vai trò nhất định trong tác động gây nhạy cảm insulin ở mô cơ.

Cơ chế hoạt động của adiponectin có thể thông qua vai trò hoạt hóa AMPK. Đã có hy vọng về adiponectin (hoặc chất giống adiponectin) có thể cải thiện tình trạng đề kháng insulin. Nếu đúng như vậy liệu pháp điều trị bằng adiponectin có thể được áp dụng vào can thiệp, cải thiện tiên lượng cho người bệnhđái tháo đường typ 2. Cũng như leptin, nhiều chức năng đã được quy cho adiponectin như chúng có mối liên quan với bệnh tim mạch, các rối loạn chức năng nội mạc và miễn dịch.

Adiponectin hoạt động ở ngoại vi có khả năng cải thiện mức độ nhạy cảm insulin ở động vật gặm nhấm, tuy các cơ chế hoạt động thì có sự khác biệt. Combs và cs đã phát hiện thấy, nồng độ adiponectin lưu hành luôn tăng ở chuột thực nghiệm khi tiến hành nghiệm pháp kẹp đẳng đường huyết; làm tăng 73% tốc độ truyền glucose. Tốc độ thu nhận glucose, giáng hóa glucose và tổng hợp glycogen không thay đổi, nhưng tốc độ sản xuất glucose bị chẹn tới 65%. Truyền kéo dài sản phẩm ly giải protein của adiponectin ngăn chặn được hiện tượng tăng cân ở chuột được nuôi bằng chế độ ăn giàu chất béo. Các nghiên cứu này cũng còn cho thấy adiponectin gây o-xy hóa acid béo ở cơ, in vitro, làm giảm dòng acid béo sau bữa ăn giàu chất béo hoặc truyền lipid, in vivo. Tương tự như thế, Yamauchi (2001) có nhận xét, điều trị bằng adiponectin ở chuột nuôi bằng chế độ ăn giàu chất béo, sẽ ngăn chặn được sự tích luỹ mô mỡ bằng cách tăng tiêu hao năng lượng và giảm tích tụ mỡ lạc chỗ. Đê xác định các cơ chế ở mức tế bào, các tác giả đã đo mức biểu lộ của các gen liên quan đến vận chuyển, o-xy hóa acid béo và tiêu hao năng lượng ở cả cơ và gan. Điều trị bằng adiponectin làm tăng mRNA của các gen liên quan đến thu nhận và P-o-xy hóa acid béo (cụ thể là CD36, acyl-CoA oxidase, protein-2 không gắn kết) ở cơ và làm giảm sự biểu lộ của các gen liên quan đến vận chuyển acid béo ở gan, dẫn đến giảm dự trữ triglycerid ở các mô không phải mô mỡ, gián tiếp cải thiện độ nhạy của insulin.

Có thể nói, kết quả thực nghiệm ủng hộ giả thuyết adiponectin là một chất điều hòa độ nhạy cảm của insulin thông qua quá trình giảm tích tụ mổ lạc chỗ. Giống như leptin, người ta thấy adiponectin hoạt hóa trực tiếp các adenosin 5’-monophosphat (AMPK) ở cơ, làm tăng phosphoryl hóa acetyly coenzym A( CoA) carboxylase (ACC). Khi hàm lượng malonyl CoA giảm đã làm tăng hoạt tính của carnitine palmitoyltransíerase 1 (CPT-1), kích thích quá trình o-xy hóa chất béo. Ở gan, AMPK kích thích o-xy hóa acid béo và sự sinh ceton; ức chế tổng hợp cholesterol, ly giải mỡ và tổng hợp triglycerid.

Tuy vậy câu hỏi về vai trò làm tăng nhạy cảm insulin của adiponectin có qua trung gian AMPK hay không còn chưa được chứng minh dứt khoát. Song một thực tế là điều trị bằng TZD làm tăng adiponectin huyết tương, tăng nhạy cảm insulin. Ngoài TZD, người ta còn thấy Amaryl( nhóm glimeperid) cũng có tác dụng tương tự. Cuối cùng, cũng đã có những bằng chứng cho thấy một số tác động của adiponectin thông qua trung gian tác động của hypothalamus. Khác với leptin, adiponectin không ức chế thu nhập thức ăn.

  • Adiponectin và các tín hiệu insulin

DeFronzo(1997) và Hansen(1998) đã có nhận xét “mối liên quan giữa mô mỡ, các mô ngoại vi khác với hệ thống thần kinh trung ương đã gợi mở những tia sáng mới mẻ- trong nghiên cứu bệnh sinh- giữa bệnh béo phì và kháng insulin”. Thực tế nghiên cứu cho thấy, mô mỡ luôn tạo ra những bất ngờ. Cụ thể, mô mỡ bài tiết ra nhiều loại protein khác nhau, để cùng tham gia vào quá trình chuyển hóa. Điều thú vị là những protein này lại có những tác dụng trái ngược nhau; có những chất tham gia vào quá trình ức chế các tín hiệu của insulin như các acid béo tự do- FFA; các yếu tố hoại tử u alpha-TNF-a; các interlukin-6(IL-6), ressistin; trong khi lại có những chất thúc đẩy hoạt động của tín hiệu insulin như leptin, adiponectin.

Adiponectin- có vai trò kích thích các hoạt động của insulin, nói cách khác làm tăng độ nhạy của insulin, được bài tiết ra từ các mô mỡ khác nhau. Bình thường nồng độ adiponectin trong huyết tương là từ 1,9-17,0 mcg/ml. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chứng minh nồng độ adiponectin trong huyết tương sẽ giảm xuống, nếu người bệnh thừa cân, béo phì. Ngược lại cân nặng giảm đi mức adiponectin sẽ trở lại bình thường. Người ta cũng thây mức adiponectin cũng được cải thiện khi dùng thuốc nhóm glitazone, glimeperid.

Cơ chế hoạt động của adiponectin rất phức tạp, nhưng có thể qua vai trò của AMP kinase – phosphoryl hoá của acetyl coenzym A carboxylase, có tác dụng tăng thu nhận glucose, tăng oxy hóa các acid béo và làm giảm glucose tân tạo ở gan.

  • Adiponectin và Đái tháo đường typ2

Từ lâu người ta đã thừa nhận béo phì là một yếu tố nguy cơ chính của bệnh đái tháo đường typ 2, nhưng các vấn để liên quan đến bệnh sinh chỉ mới rất gần đây mới có hy vọng được làm sáng tỏ. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của mô mỡ lớn hơn những gì người ta đã biết trước đây là sự dự trữ năng lượng. Các protein bài tiết từ các tế bào mỡ, trong đó có các protein tiền viêm có thể lý giải thích một phần mối liên quan của bộ tứ ” chết người” bao gồm béo phỉ – đề kháng insulin- đái tháo đường typ 2 – xơ vữa động mạch. Trong thực tế đây là mối quan hệ phức tạp không đơn giản. Ví dụ, mối liên quan giữa tình trạng tiền viêm với đái tháo đường mối mắc, rất khác nhau giữa các dân tộc, thậm chí giữa cùng dân tộc nhưng sống ở vùng địa lý khác nhau, giữa người hút thuốc và không hút thuốc.

Adiponectin, một trong những protein do mô mỡ bài tiết được mô tả gần đây, có các tác động chuyển hóa và kháng viêm quan trọng- do vậy đã gợi ý về vai trò bảo vệ của nó trong quá trình phát triên bệnh đái tháo đường. Một số ít kết quả nghiên cứu dịch tễ học đến nay ủng hộ luận điểm này dựa trên thực tế là tỷ lệ mắc mới của đái tháo đường thấp hơn ở những người có mức adiponectin cao hơn. Nhưng đến nay chưa có sự thống nhất về nhận xét này; ví dụ, người ta thấy kết quả không phù hợp ở những người Mỹ gốc Phi và một số các nghiên cứu trước đây.

Để đánh giá chính xác hơn về vai trò của adiponectin, chúng tôi tập trung vào phân tích những khác biệt có thể về mức adiponectin và về những kết hợp của adiponectin với đái tháo đường mắc mới giữa giới, dân tộc, BMI, tình trạng hút thuốc, mức glucose và insulin huyết tương lúc ban đầu và tình trạng viêm nhẹ, hệ thống.

Một nghiên cứu lớn về nguy cơ gây xơ vữa động mạch trên cộng đồng (Atheorosclerosis Risk in Communities, ARIC) tại Hoa Kỳ, từ năm 1987 đến năm 1989, đã thu nạp một thuần tập dựa trên quần thể gồm 15.792 nam và nữ, tuổi 45-64, từ 4 cộng đồng. Tất cả các đối tượng tham dự đều được theo dõi chặt chẽ, tái khám 3 năm/ một lần. Trong thời gian theo dõi, người ta xác định tỷ lệ mắc mới bệnh đái tháo đường. Các tác giả đã chọn thiết kế bệnh chứng để nghiên cứu vai trò của viêm trong quá trình phát triển bệnh đái tháo đường. Với thiết kế nghiên cứu này, cho phép đánh giá sự kết hợp cùa adiponectin/đái tháo đường mắc mới trong phạm vi một mẫu được đặc trưng rõ về các marker viêm. Trước khi chọn mẫu, người ta đã loại 2.018 đối tượng đã mắc đái tháo đường, 95 người của các nhóm dân tộc thiểu số với số lượng thấp, 853 không trở lại khám lần nào, 26 người không có đủ điều kiện xác định đái tháo đường, 7 người có những hạn chế về sử dụng huyết tương lưu giữ- có thể gây sai số, 12 người không có sốliệu nhân trắc học ban đầu và 2.506 đối tượng tham gia vào nghiên cứu bệnh chứng ARIC liên quan đến bệnh tim mạch.

Kết quả số mẫu cuối cùng là 10.275 người (75% những người trong toàn bộ thuần tập không mắc đái tháo đường lúc ban đầu), có 1.155 (11,2%) được khẳng định mắc đái tháo đường trong thời gian theo dõi.

Trong số 10.275 đối tượng đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu của thuần tập ban đầu, người ta đã chọn và định lượng các chất phân tích ở các mẫu ngẫu nhiên phân tầng theo dân tộc (50% da trắng, 50% gốc Phi) của các ca đái tháo đường mắc mới và các đối tượng trong toàn bộ thuần tập (tông số 1.198 người). Một số ít ca đái tháo đường mắc mới trùng với mẫu ngẫu nhiên của thuần tập và một số ít được chọn chỉ thông qua mẫu của thuần tập. Trong số những người được chọn vào mẫu, 45 người bị loại hoặc vì thời gian nhịn đói không đạt mức qui định (từ 8 tiếng trở lên) hoặc vì không có đủ giá trị của các đồng biến, còn lại 1.153 đối tượng, bao gồm 581 ca đái tháo đường và 572 đối tượng không mắc đái tháo đường để phân tích. Mẫu ngẫu nhiên của thuần tập chứa 4,4% đối tượng da trắng và 13,9% gốc Phi. Trong số những người mắc mới đái tháo đường, 40% người da trắng và 70% người gốc Phi được đưa vào mẫu nghiên cứu.

Định lượng glucose huyết tương lúc ban đầu và vào các lần khám sau, theo lịch hẹn, bằng phương pháp hexokinase; định lượng insulin huyết tương lúc đói bằng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ không đặc hiệu. Số đo vòng eo ở mức ngang rốn và vòng hông ở mức lớn nhất để tính tỷ số eo/hông. Xác định tiền sử gia đình cha mẹ mắc đái tháo đường hay không? Các phương pháp thu thập các chỉ số nhân trắc (chiều cao, cân nặng, hút thuốc lá, huyết áp tâm thu, tâm trương, tình trạng tăng huyết áp, mức độ hoạt động thể lực, các chỉ số về lipid máu như triglycerid, HDL-C, insulin, bạch cầu, fibrinogen, kháng thể GAD, IL-6, sialic acid, C-reactive protein và orosomucoid) cũng được tiến hành theo các qui chuẩn quốc tế.

Adiponectin và các marker viêm được định lượng ở labo trung tâm từ các mẫu huyết tương đông lạnh tại thời điểm ban đầu. Định lượng adiponectin toàn phần bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ, xét nghiệm này sử dụng adiponectin chuột đánh dấu 125I như chất đánh dấu và huyết thanh thỏ kháng adiponectin đa loài để phát hiện adiponectin trong huyết tương người được chuẩn theo dung dịch chuẩn adiponectin người tái tổ hợp. Hệ số tin cậy của adiponectin (đo phương sai giữa thể/tổng phương sai và cặp phân tích lặp lại của các mẫu thu được lúc ban đầu trên một nhóm 35 đối tượng) là 0,95.

Đánh giá mức độ viêm, dao động từ 0-6, quy 1 điểm cho giá trị lớn hơn trung vị của mẫu thuần tập đối với mỗi trong 6 marker viêm: IL-6, C- reactive protein, orosomucoid, sialic acid, số lượng bạch cầu và íĩbrinogen.

Phân tích thống kê được dựa trên thiết kế chọn mẫu bệnh chứng, sử dụng test ANCOVA cân đối theo tỷ lệ để tính các giá trị trung bình và tỷ lệ được điều chỉnh của các biến số xã hội-dân số học và các yếu tố nguy cơ; sử dụng tương quan Spearman để mô tả các kết hợp không điều chỉnh giữa các biến số. Trong những phân tích này, các tỷ lệ cân đôi được định nghĩa như số đảo của phần mẫu đặc hiệu với nhóm dân tộc, cho phép ước lượng thống kê và suy ra toàn bộ thuần tập. Nguy cơ tương đối được điều chỉnh về phát triển đái tháo đường ở các mức khác nhau của adiponectin đã được ước lượng trên các mô hình rủi ro tỷ lệ bằng sử dụng phần mềm SUDAAN để tính đến thiết kế bệnh chứng với chọn mẫu phân tầng cả từ toàn bộ quần thể và từ các đối tượng mức đái tháo đường mới. Các phân tích đã được thực hiện trên phần mềm SAS và SUDAAN.

Thời gian theo dõi trung vị là 3,0 năm ( thấp nhất 1,7 năm và dài nhất là 5,9 năm) đối với những người mắc mới đái tháo đường, là 8,9 năm (thấp nhất 8,8 năm và dài nhất là 9,0 năm) đối với những người đã được chẩn đoán đái tháo đường. Trong số các đối tượng mắc mới đái tháo đường, có 499 người (86%) được xác định bằng glucose máu lúc đói trên 7,0 mmol/l, có 5 người (1%) bằng glucose máu lúc không đói trên 11,0 mmol/l và 77 người (13%) theo khai báo đã có chẩn đoán của bác sỹ hoặc đang dùng thuốc đái tháo đường. Trong số những trường hợp bệnh, 153 người (26%) là nam da trắng, 151 người (26%) là nữ da trắng, 76 người(13%) là nam gốc Phi, 201 người(35%) là nữ gốc Phi.

Các giá trị trung vị của adiponectin là 8,84 pg/ml (6,24-11,70) trong mẫu ngẫu nhiên chung của thuần tập. Người hút thuốc lá chiếm 21% ở người bệnh đái tháo đường và 22% những đối tượng không mắc bệnh.

Đánh giá về mức độ viêm các trường hợp bệnh đái tháo đường có điểm số viêm chiếm từ 4 điểm trở lên có trên 60%, trong khi các đối tượng không mắc đái tháo đường chỉ có 37%.

Các tương quan khác của adiponectin với các thành phần của hội chứng chuyển hóa (giá trị tuyệt đối 0,23-0,43), insulin lúc đói (0,37), các marker viêm (0,14-0,25). Nhìn chung là có mối tương quan nghịch, ngoại trừ HDL-C. Trong hội chứng chuyển hóa mối tương quan lớn nhất của adiponectin là với HDL-C, triglycerid và vòng eo, ngoài ra trong số những marker viêm adiponectin có liên quan với orosomucoid và CRP.

Các giá trị trung bình của adiponectin được điều chỉnh theo tuổi, giới, trình độ học vấn, thói quen hút thuốc lá và BMI, đã có sự khác nhau đáng kể giữa các nhóm. Giá trị trung bình ở nữ cao hơn 52% so với nam (p < 0,01); ở người gốc Phi thấp hơn 22% so với người da trắng (p < 0,001). Những đối tượng thừa cân hoặc béo phì có giá trị thấp hơn tương ứng là 13% và 22%, so với những đối tượng có BMI < 25kg/m2 (p <0,001). Những người có điểm số viêm cao (từ 4 trở lên trong số 6 marker có giá trị cao hơn trung vị) và có giá trị adiponectin trung bình thấp hơn 20% so với những người có điểm số viêm thấp hơn (p < 0,001). Các kết quả tương tự cũng tìm thấy ở những người đang hút thuốc lá và những người không hút thuốc lá; không có sự khác biệt lớn nào được nhận thấy giữa các trình độ học vấn.

Người ta cũng thấy có sự khác biệt về giá trị trung bình của adiponectin theo dân tộc và giới; sự khác biệt còn xảy ra ở các hạng cân nặng bình thường, thừa cân và béo phì(tùy thuộc vào từng giới). Ví dụ, ở nữ da trắng cân nặng bình thường, thừa cân và béo phì, giá trị trung bình điều chỉnh tương ứng là 12,6 mcg/ml; 11,1 mcg/ml; 9,7 mcg/ml, trong khi ở các hạng tương tự của nữ gốc Phi giá trị trung bình điều chỉnh là 10,0 mcg/ml; 8,5 mcg/ml và 7,6 mcg/ml.

Như vậy, có thể nói adiponectin có liên quan với các yếu tố thuận tiện cho sự phát triển của bệnh đái tháo đường như tuổi, giới, yếu tố địa lý, dân tộc, tăng huyết áp và tiền sử gia đình có người thuộc thế hệ cận kề mắc bệnh đái tháo đường. Tuy nhiên, điều đáng chú ý là trong nghiên cứu này adiponectin, điểm số viêm, BMI và WHR vẫn có kết hợp một cách độc lập với quá trình phát triển của bệnh đái tháo đường (p < 0,05).

Nghiên cứu cũng không tìm thấy mối liên quan với tình trạng hút thuốc lá. Trong các phân tích đã được điều chỉnh, mức adiponectin cao có kết hợp với tỷ lệ mắc mới đái tháo đường thấp hơn ở những người không hút thuốc là (HR [tam phân vị thứ nhất so với thứ 3] 0,42, CI 95% 0,25-0,73 đối với những người không hút thuốc lá và 0,78 0,40- 1,54 đối với những người đã hút thuốc lá trước kia), nhưng kết quả này không thấy ở những người đang hút thuốc lá (1,15, 0,45-2,98; p tương tác = 0,006).

Những kết quả này chứng minh một sự kết hợp nghịch phân độ giữa mức adiponectin và nguy cơ đái tháo đường trong một thuần tập nam và nữ người Mỹ gốc Phi và da trắng, tuổi trung niên, đại diện của 4 cộng đồng người Mỹ. Trong các phân tích đã được điều chỉnh toàn bộ, những người ở tứ phân vị cao nhất của adiponectin có nguy cơ thấp hơn khoảng 40% về khả năng mắc mới bệnh đái tháo đường so với những người ở tứ phân vị thấp nhất. Như vậy có thể xem adiponectin như một yếu tố bảo vệ chống lại quá trình hình thành và tiến triển của bệnh đái tháo đường. Sự kết hợp bảo vệ này tương tự giữa nam và nữ, gốc Phi và da trắng, nhưng lại khác nhau ở các nhóm đối tượng đặc trưng bởi các mức khác nhau của BMI. Nhận xét này cũng không hoàn toàn phù hợp ở những người hút thuốc lá và những người có điểm số viêm cao hơn.

Vai trò bảo vệ của adiponectin ở nồng độ cao trong quá trình hình thành và phát triển của bệnh đái tháo đường týp 2 cũng đã được chứng minh trong 4 nghiên cứu khác nhau trước đó. Đó là các nghiên cứu ở các nhóm dân tộc khác nhau; nhóm người ấn Độ- Pima, người da trắng châu Âu, người Nhận Bản và Ấn Độ – châu Á.

Cơ chế làm giảm mức glucose máu của adiponectin như trên đã phân tích là do hoạt hóa chuỗi phản ứng của protein kinase AMP-vòng (AMPK). AMPK kích thích cả quá trình dị hóa các dự trữ năng lượng nội bào như triglycerid và dòng năng lượng ngoại bào đi vào tế bào không phụ thuộc insulin như glucose. Hai thụ thể của adiponectin đã được hoạt hóa làm tăng o-xy hóa acid béo ở cơ và tăng thu nhập glucose ở gan.

Adiponectin cũng có các tác động làm tăng mức nhạy cảm với insulin và chống viêm. Viêm hệ thống mức độ nhẹ, liên quan mật thiết với béo phì và đề kháng insulin. Viêm là yếu tố có trước và còn được coi là yếu tố dự báo sự phát triển của cả đái tháo đường và bệnh xơ vữa tắc mạch. Nhiều nghiên cứu khoa học cơ bản, nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu dựa trên quần thể đã tìm ra mối liên quan nghịch giữa adiponectin và các marker viêm.

Một cơ chế khác trong chức năng bảo vệ của adiponectin là khả năng cải thiện chức năng bài tiết insulin của tế bào p, do adiponectin có tác dụng kháng lại các rối loạn do cytokine và acid béo gây ra trong tế bào.

Tuy nhiên, khả năng bảo vệ của adiponectin hình như bị mất đi ở những người hiện đang hút thuốc lá. Câu hỏi được đặt ra ở đây là tác động của hút thuốc lá đối với sinh học của tế bào mỡ như thế nào?Tại sao và bằng cách nào “việc hút thuốc lá” lại làm mất khả năng này của adiponectin. Nhưng cũng có các nghiên cứu đang đưa ra các bằng chứng là nicotin, thông qua vai trò của thụ thể nicotin, đã được chứng minh là có các tác động chống viêm ở các đại thực bào và các tế bào mỡ. Các tế bào mỡ, ít nhất là ở các động vật gặm nhấm, có các thụ thể nicotin đã được phơi nhiễm với nicotin sẽ dẫn đến giảm rõ rệt mức TNF- a và tăng bài tiết adiponectin. Như thế, hút thuốc lá, tuy gây ra tình trạng tiền viêm nhưng có thể làm thay đổi có chọn lọc các tác động của viêm đối với chuyển hóa của các tế bào mỡ và sự sản xuất của adipocytokin?.

Việc mất đi vai trò bảo vệ của adiponectin trong những người có viêm hệ thống cao hơn, đã không được tìm thấy ở các nghiên cứu trước đây. Adiponectin và các chất trung gian của viêm có một vài chức năng đối kháng. Như thế, sẽ là logic nếu cho rằng các chất trung gian của viêm ức chế không chỉ khả năng hoạt động của adiponectin, mà có thể còn làm hạ mức adiponectin thấp hơn ở những người có viêm hệ thống nặng. Bằng thực nghiệm, người ta cũng thấy giảm mức adiponectin là sự cố xảy ra sớm trong quá trình tiến triển từ chuyển hóa carbohydrat bình thường đến đái tháo đường ở khỉ Rhesus. Như thế có thể suy luận rằng, khi tình trạng viêm hệ thcíng mạn tính đã xuất hiện, thì tình trạng tăng adiponectin phản ứng ít có hiệu quả trong điều hòa những rối loạn chuyển hóa- yếu tố thuận lợi dẫn đến đái tháo đường.

Qua các nghiên cứu cho thấy mức adiponectin cũng còn được điều chỉnh theo giống nòi và giới tính. Cụ thể, mức adiponectin thấp hơn ở những người gốc Phi và ở nam giới, adiponectin cũng giảm đi khi BMI tăng lên hoặc điểm số viêm cao hơn( và ngược lại). Một nghiên cứu khác, với cỡ mẫu nhỏ hơn, cũng đã cho thấy mức adiponectin thường là thấp hơn ở đối tượng nam, trẻ tuổi gốc Phi so với da trắng. Đặc biệt ở những người gốc Phi lứa tuổi thiếu niên, nếu có adiponectin huyết tương ở mức thấp, sẽ là yếu tố tiên lượng có giá trị dự báo nguy cơ đái tháo đường cao hơn của họ tương lai gần.

Tuy nhiên còn nhiều vấn đề chưa được giải quyết. Ví dụ, vai trò bảo vệ của adiponectin đã diễn ra như thế nào?. Đa số các ý kiến cho rằng adiponectin, có thể thực hiện vai trò bảo vệ của nó thông qua hai cơ chế 1/ Làm tăng hoạt động của tế bào beta, do đó tăng bài tiết của insulin, cũng có những bằng chứng cho thấy adiponectin còn làm tăng khả năng hoạt động của insulin; 2/ Adiponectin đối kháng lại các tác động của TNF- a. Kết quả của hai cơ chế tác động này là làm ngăn chặn sự tăng insulin và glucose trong huyết tương.

Adiponectin ngăn chặn khả năng tăng cân. Như thế, adiponectin có vai trò gì trong điều chỉnh sinh lý bệnh của bệnh thừa cân, béo phì? Adiponectin có vai trò gì trong việc bảo vệ các tế bào không phải tế bào mỡ?. Những chứng cứ mới đây đã buộc ta phải đặt ra câu hỏi ” liệu chúng ta có đánh giá thấp, thậm chí sai lầm về tầm quan trọng của adiponectin trong các phân tích được điều chỉnh theo BMI?”.

Tóm lại, mức adiponectin thấp có giá trị tiên lượng, dự báo khả năng phát triển của đái tháo đường typ 2, đặc biệt là ở những đối tượng không hút thuốc lá và ở những người có viêm hệ thống nhẹ. Tuy còn nhiều vấn đề trong sinh bệnh học cần được làm rõ, nhưng sự kết hợp với adiponectin, một phân tử với các tác động chống viêm quan trọng, là một bằng chứng tiếp theo cho giả thiết đái tháo đường-béo phì là một quá trình bệnh lý viêm – chuyển hóa. Những kiến thức hiểu biết tốt hơn về những phân tử truyền tín hiện hướng mỡ và sự tương tác của chúng là hướng tìm tòi quan trọng đối với chiến lược điều trị và dự phòng bệnh đái tháo đường typ2.

Protein kích thích acyl hóa( Acylation- stimulating protein, ASP)

Là một protein đơn giản được tổng hợp từ các bổ thể C3 với các yếu tô khác như yếu tố B và D (adipsin). ASP là thành phần của các yếu tố gây viêm, các hormon steroid, insulin và các chylomicron. ASP và tiền chất của nó tăng cao ở người béo phì và đái tháo đường; ngược lại giảm xuống ở người biếng ăn do thần kinh. Trong các nghiên cứu của Maslowska,1999; Weyer và Pratley, 1999; Koistinen và Ylitalo, 2001; thấy mức ASP có liên quan mật thiết với nồng độ insulin huyết tương, HbA1c, triglycerid và acid béo. Cianílone, Xia và Chen, 2003; còn thấy các ASP có liên quan với bệnh tăng huyết áp và các bệnh tim mạch khác.

Resistin

Resistin thuộc nhóm các protein giàu cystein. Người ta thấy các gen resistin thường biểu lộ cao ở người có béo tạng so với người có lớp mỡ dưới da dầy. Vai trò của resistin mới chỉ được thừa nhận ở động vật thực nghiệm, còn chưa rõ ràng ở người.

Yếu tố hoại tử u alpha

TNF-a thuộc nhóm các yếu tố làm tăng các nội độc tố, có vai trò gây ra các rối loạn chuyển hóa, gây viêm mạn tính kết hợp với tăng khả năng gây ác tính.

Rất nhiều cơ chế đã được giả thiết cho chức năng của TNF-a; trong đó nổi bật là giả thiết về ảnh hưởng của no đến gen điều hòa ở mô đích (Ruan, 2002). Ví dụ ở mô mỡ TNF-a gây ảnh hưởng đến khả năng tạo mỡ, tạo các lipoprotein; ở gan TNF-a thông qua các gen làm giảm sử dụng glucose và oxy hóa các acid béo, nhưng lại tăng tổng hợp các cholesterol. TNF-oc còn hủy hoại khả năng hoạt động của insulin ở mô đích bằng cách làm giảm mức độ phosphoryl hóa của các tyrosin…

TNF-a còn làm tăng các sản phẩm endothelin-1 của các tế bào nội mô, làm giảm tổng hợp collagen của các nguyên bào sợi. Hậu quả là làm tăng trương lực mạch máu, tạo nguy cơ hình thành các mảng xơ vữa mạch ( Siwik, Chang, Coluci, 2000).

Như vậy, TNF-a là một cytokin nội tiết được bài tiết bởi các macrophage và các lymphocyt khi bị kích thích bởi các quá trình viêm. Người ta thường thấy lượng TNF-CC tăng lên ở người và động vật thực nghiệm thừa cân, béo phì. TNF-a cũng giảm đi nếu tình trạng kháng insulin được cải thiện và cân nặng giảm xuống.

Interleukin 6( IL-6)

Interleukin, là một protein được bài tiết từ bạch cầu. Ngày nay người ta coi đây là “sản phẩm” của các tế bào “không miễn dịch”. Khác với các interleukin này, IL-6 được bài tiết bởi mô mỡ. IL-6 là yếu tố có liên quan chặt chẽ với tình trạng kháng insulin và thừa cân, béo phì. Các nghiên cứu thực nghiệm còn cho thấy nồng độ IL-6 giảm xuống khi trọng lượng cơ thể giảm( Fernandez-Real, Ricat,2003). Các tác giả này cũng thấy mức IL-6 có liên quan chặt chẽ với mức tăng triglycerid,. tăng glucose máu.

Như vậy, IL-6 hoạt động qua cơ chế điều hòa tạo triglycerigd, tăng tạo các glycogen ở gan. IL-6 cũng ức chế hoạt động của các lipoprotein lipase- men tăng phân hủy lipid và loạn dưỡng lipid.

(Xem thêm phần sinh lý bệnh đái tháo đường typ 2- mục sinh lý bệnh kháng insulin).

Plasminogen activator inhibiter-1(PAI-1)

PAI-1 là thành viên của của “đại gia đình các chất ức chế serine protease”. Theo Mavri, Alessi, Juhan-Vague, (2004) Các chất thuộc nhóm này có khả năng ức chế hệ thống tiêu sợi huyết, làm giảm quá trình tạo thrombo trong mạch bằng cách ngăn hoạt hóa urokinase và hoạt hóa plasminogen mô. Cũng theo các tác giả này, ở những người béo phì, tăng hoạt tính của PAI-1 có tác động lên quá trình tăng viêm, tạo cục máu đông và mảng xơ vữa.

Ở người thừa cân, béo phì, mô mỡ là nguồn sản xuất chính ra PAI-1. Nhiều thực nghiệm cũng đã chứng minh rằng người béo tạng, khả năng sản xuất PAI-1 nhiều hơn béo ngoại vi. Trong thực tế khi cân nặng giảm đi hoặc điều trị bằng các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin; như metíbrmin hoặc nhóm glitazone; thì mức PAI-1 trong máu sẽ giảm một cách có ý nghĩa.

Các protein thuộc hệ thống renin-angiotensin

Hoạt động của hệ thống renin-angiotensin có ảnh hưởng đến nguy cơ bệnh tim mạch. RAS(Renin-angiotensin System) làm tăng trương lực thành mạch, tăng tiết aldosterone, tăng tái hấp thu muối, nước.

Các tác giả như Engeli, Goossens, Blaak và vanBaak, 2003; đã cho thây vai trò của mô mỡ trong quá trình tạo angiotensinogen và các enzym tổng hợp angiotensin như chymase, cathepsin D, G và tonin- bao gồm những enzym chuyển angiotensin.

Ngoài ảnh hưởng co mạch angiotensin cũng tác dụng lên quá trình tạo glucose và phân hủy glycogen ở gan, ức chế quá trình tiêp nhận glucose đã được insulin hoạt hóa. Tăng hoạt tính của RAS còn làm rối loạn thăng bằng bài tiết adipocytokin; tăng tiết leptin, PAI-1, nitric oxid và prostacyclin.

Các hội chứng độc lipid

Các hội chứng loạn dưỡng lipid

Về lý thuyết, loạn dưỡng lipid dẫn đến lắng đọng mỡ lạc chỗ lớn hơn rất nhiều các rối loạn khác. Không chỉ không có các tế bào mỡ dự trữ mỡ mà còn không có leptin thực hiện tác động chống nhiễm mỡ đối với các tế bào không phải tế bào mỡ. Hội chứng loạn dưỡng lipid bẩm sinh được đặc trưng bởi kháng insulin nặng và quá sản cơ vân, cả hai đều có thể là kết quả của tích luỹ dư thừa lipid. Những nghiên cứu về nhiễm mỡ ở các tế bào không phải tế bào mỡ chỉ giới hạn ở các tế bào gan mà ở đó có các giọt mỡ và những thay đổi của ty lạp thể. Trên thực nghiệm, người ta đã tạo ra các mô hình với hội chứng tương tự đã được tạo ra bằng phương pháp chuyển gen. Mức nhiễm mỡ gan ở một trong 3 mô hình này rất cao (bảng 4.1).

Bảng 4.1. Các rối loạn cân bằng nội môi nội bào của các acid béo.

Tình trạng nhiễm mỡ Mức độ nặng
Các loạn dưỡng lipld + + + +
Thiếu leptin + + +
Không đáp ứng với leptin +++
Béo phì do thức ăn ++
Lão hóa, khiếm khuyết acid béo +

Ghi chú: ++++, nặng nhất; + nhẹ nhất.

Nhiễm mỡ thứ phát do thiếu leptin

Nhiễm mỡ thứ phát do nhiều nguyên nhân khác nhau. Chúng ta không đề cập đến ở đây.

Nhiễm mỡ thứ phát do thụ thể leptin bất thường

ở chuột db/db kháng leptin, đồng đẳng OB-R dài của thụ thể leptin bị cắt và bị bất hoạt. Những bất thường này cũng đã thấy ở người, ở chuột ZDF, mô hình động vật gặm nhấm, lắng đọng triacylglycerol lạc chỗ đã được nghiên cứu sâu, có tiền đột biến GLU 296 bao gồm vùng ngoài tế bào của tất cả các đồng đẳng của OB-R và làm chẹn tác động của leptin. Ớ động vật thực nghiệm này có nhiễm mỡ lan rộng bao gồm cả cơ vân, tim, tụy, tiểu đảo tụy và gan. Nhiễm mỡ tế bào beta được kết hợp với thay đổi ở các ty lạp thể và gây chết tế bào.

Nhiễm mỡ thứ phát do chế độ ăn nhiều mỡ

Những biến chứng của béo phì do thức ăn gặp ngày nay có thể là kết quả của chế độ ăn có hàm lượng chất béo quá cao trong các loại thức ăn hàng ngày. Hàm lượng chất béo này đã vượt quá khả năng tự cân bằng của hệ thống chống nhiễm mỡ ở một số người.

Trong giai đoạn sớm của béo phì do thức ăn, không phải là do các tế bào mỡ được bảo vệ khỏi sự nhiễm mỡ mà là chưa đủ mức độ gây nhiễm độc. Sau một thời gian các acid béo và triaglycerol huyết tương tăng lên dần, triacylglycerrol bắt đầu tích luỹ ở các mô với tốc độ ngày càng nhanh, mức độ ngày càng nhiều, vượt quá khả năng tự cân bằng của hệ thống cân bằng nội môi được điều hoà bởi leptin. Các sinh thiết cơ vân ở những người tiền đái tháo đường và đái tháo đường phát hiện rất nhiều giọt mỡ “thẩm lậu” vào trong tế bào và mô mỡ “thẩm lậu” vào mô cơ vân. Hiện tượng này ngày càng được xem như một yếu tố có vai trò quan trọng trong quá trình phát sinh và phát triển đề kháng insulin.

Trong thực tế, qúa trình này xuất hiện khá lâu (khoảng 5 đến 15 năm), trước khi xuất hiện đái tháo đường lâm sàng. Người ta cũng thây ở những con chuột thực nghiệm bị gây béo phì, tăng insulin máu dường như có liên quan đến hàm lượng triacylglycerol cao của các tế bào tiểu đảo. Các acid béo cũng đã được chứng minh có khả năng kích thích thu nhập bromodeoxyuridin của tế bào beta, một chất có khả năng gây quá sản tế bào và làm tăng sản xuất insulin.

Vì thê, có khả năng là cả đề kháng insulin và tăng insulin máu đều là hậu quả của hàm lượng triacylglycerol tăng cao trong mô.

Cơ chế độc lipid

Lượng thức ăn dư thừa bị tích luỹ trong một thời gian dài, làm khả năng tự bảo vệ chống lại sự nhiễm mỡ của tế bào có thể bị suy yếu ở một số thời điểm và lượng triacylglycerol dần dần được tích luỹ trong các tế bào không phải tế bào mỡ tăng lên. Ví dụ, ở chuột béo phì do nhiều gen, Otsuka-Long-Evans-Tokoshima, các giọt mỡ được tìm thấy ở các tế bào beta kết hợp với tổn thương bài tiết insulin được kích thích bởi glucose. Béo phì do chế độ ăn của chuột Sprague-Dawley, khoảng 4% số tiểu đảo có tổn thương nặng chỉ 6 tuần sau khi được nuôi bằng thức ăn giàu chất béo. Những nghiên cứu này đều cho thấy nếu liên tục tạo ra sự dư thừa chất béo sẽ gây ra một sự tích luỹ tiến triển của chất béo trong các tế bào không phải tế bào mỡ.

Vì có sự kết hợp với đề kháng insulin trong béo phì, bệnh đái tháo đường lâm sàng xuất hiện sau khi 50 – 70% tiểu đảo bị tổn thương. Trong khi đó để gây đái tháo đường thực nghiệm bằng cách phá huỷ tuỵ, cần cắt bỏ tới trên 90% tụy ở những con vật nhạy cảm với insulin. sở dĩ như vậy là vì trong béo phì các tế bào beta dù được sống sót, nhưng chức năng đã bị tổn thương, chúng không có khả năng đáp ứng nhu cầu tăng lên về insulin (bảng 4.2).

Trong các tiểu đảo của chuột có khiếm khuyết thụ thể leptin, hệ thống chống nhiễm mỡ này không hoạt động. PPAR -oe được biểu lộ rất thấp và sự phơi nhiễm của các tiểu đảo đối với các nồng độ tăng lên của các acid béo không thể điều hòa tăng yếu tố phiên mã quan trọng này. PPAR -y được điều hòa tăng, cùng với những enzym oxy hóa acid béo và PPAR -Ỵ được điều hòa giảm cùng với các enzym tạo lipid.

Bảng 4.2. Các tác động của biểu lộ quá mức OB-Rb ở các tiểu đảo của chuột béo đái tháo đường Zuker.

Không phụ thuộc leptin Phụ thuộc leptin
Tăng thiếu lipid O +
Tăng preproinsulin mRNA ++ O
Tăng GLUT-2 ++ O
Tăng glucokinase + +
Giảm C/EBP p +/O O
Tăng PDX-1 +/O +
Tăng phospho-STAT-3 +/O +
GSIS O ++
Tăng ACO mRNA O +
Giảm GPAT mRNA O +

* Ghi chú: ACO – acyl coenzym A oxidase; C/EBP p – CCAAT chất tăng gắn protein P; GLUT – chất vận chuyển glucose; GPAT- glycerol phosphat acyl transíerase;

GSIS bài tiết insulin được kích thích bởi glucose; mRNA – ARN thông tin;

PDX – các oxime phosphoryl hóa; STAT – chất tải nạp tín hiệu các chất hoạt hóa phiên mã.

Cascade – chết tế bào do lipid

Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm, tiểu đảo chuột ZDF, chết tế bào do lipid liên quan rõ rệt với khiếm khuyết của thụ thể leptin. Điều thú vị là đoạn cuối của con đường này có nhiều điểm chung với con đường chết tế bào mà qua đó các cytokin được cho là nguyên nhân gây ra phá huỷ các tế bào beta trong đái tháo đường do nguyên nhân tự miễn. Tuy nhiên, trong thực tế những đoạn đầu của những con đường này có nhiều điểm khác nhau. Trong các rối loạn ở giai đoạn sau, các cytokin đã làm tăng khả năng bẻ gẫy sphingomyelin ở các tế bào beta bằng cách tăng cường hoạt tính của các sphingomyelinase.

Con đường chết tế bào do lipid khác ở chỗ sự tăng ceramid không phải là kết quả của bẻ gẫy sphingomyelin mà là tổng hợp các ceramid mới. Mỗi phân tử ceramid chứa 2 phân tử acid béo chuỗi dài; bước đầu tiên trong tổng hợp ceramid là sự hóa đặc palmitoyl CoA và ceramid đê tạo thành dihydrosphingosin. Phản ứng này được xúc tác bởi enzym, serin palmitoyl transíerase (SPT). Các enzym này tăng lên ở các tiểu đảo của chuột ZDF béo phì với thụ thể leptin bị khiếm khuyết cũng như khả năng tổng hợp [3H]-ceramid từ hoặc [3H]-serin hoặc [3H]-palmitat. Những phát hiện này giả thuyết rằng khi một lượng dư thừa lớn các acid béo và triacylglycerol bị giữ lại trong các tiểu đảo tụy, cùng với sự hình thành ceramid sẽ làm tăng mức độ độc tế bào (bảng 4.2).

  • Từ ceramid đến chết tế bào:

Khái niệm vè việc hình thành mới ceramid có thể là nguyên nhân chết tế bào là một khái niệm mới, chỉ có trong trường hợp chết tế bào do lipid.

Tuy nhiên, thực tế sự suy kiệt các acid đã được chứng minh là làm giảm độc tế bào của các cytokin như interleukin-1 p (IL-ip) nêu lên khả năng là sự tổng hợp mới ceramid, hơn là hoặc thêm vào với hình thành ceramid từ sphingomyelin, có thể là một yếu tố gây chết tế bào qua trung gian cytokin cũng như chết tế bào do độc lipid. Khả năng này chưa được khảo sát kỹ lưỡng.

Ceramid hoạt hóa NFkB, chất điều hoà giảm biểu lộ của ĨNOS. Tăng sản xuất NO, chất gây ra chết tế bào. Dựa trên thực tế là các can thiệp hạ thấp hàm lượng triacylglycerol ngăn chặn hình thành ĨNOS in uitro và in vivo dường như có khả năng ngăn chặn chết tế bào.

Người ta có thể ngăn chặn chết tế bào do lipid bằng cách ngăn chặn sự tổng hợp ceramid bằng thuốc khi sử dụng chất ức chế cạnh tranh, ví dụ như L-cycloserin hoặc dẫn suất từ nấm fumonisin B1 làm chẹn một khâu trong quá trình tổng hợp ceramid. Cuối cùng, các chất ức chế sản xuất NO như nicotinamid và aminoguanidin sẽ chẹn hoàn toàn các tác động độc lipid và chết tế bào do lipid của các acid béo in vitro, ngăn chặn sự xuất hiện của đái tháo đường khi được dùng cho chuột ZDF in vivo.

Cả hai đều ngăn chặn sự gia tăng biểu lộ iNOS do các acid béo, sản xuất NO và đều có chết tế bào do acid béo in vitro. Tất cả những phát hiện này chỉ có thể được lý giải như bằng chứng của con đường chết tế bào do acid béo qua trung gian ceramid và iNOS.

Tác động lên các mô khác

Khi thiếu tác động của leptin, mỡ sẽ được tích luỹ trong các tế bào của các mô khác ngoài các tế bào beta. Người ta đã tìm thấy hàm lượng triacylglycerol tăng lên ở gan, tim và cơ xương ở những con chuột thực nghiệm ZDF béo phì với thụ thể leptin bị khiếm khuyết.

Ó cơ xương, sự tích luỹ triacylglycerol được cho là gây ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với insulin. Người ta cũng thấy lượng mỡ mô càng cao bao nhiêu thì mức insulin huyết tương cần đế duy trì đường huyêt bình thường càng cao bấy nhiêu. Thực nghiệm cho thấy rằng hàm lượng triacylglycerol ở tụy tăng lên song song với hàm lượng này ở các mô khác. Hậu quả ban đầu của nhiễm mỡ tiểu đảo là tăng bài tiết insulin. Đây là phản ứng giúp các tế bào beta bù lại sự tăng nhu cầu insulin tương quan với nhiễm mỡ ở các mô đích của insulin. Chỉ khi hàm lượng triacylglycerol trong tụy vượt quá ngưỡng cho phép chức năng tế bào beta mới bị tổn thương, những tế bào beta có hàm lượng triacylglycerol cao nhất sẽ bị loại bỏ trước tiên. Như thế, trong chết tế bào do lipid chỉ có các tế bào chứa đầy mỡ bị tiêu diệt, cơ thể sẽ giữ lại những tế bào có tích luỹ lipid ít hơn, đối lập với chết tế bào do tự miễn mà trong đó tât cả các tế bào beta đều bị tiêu diệt cùng một thời điểm. Đây cũng là cơ sở giải thích tại sao trong dạng đái tháo đường này tuy vẫn còn bài tiết insulin, dù ở những mức độ khác nhau, làm cho nó không phụ thuộc hoàn toàn vào insulin ngoại sinh. Đây cũng là cơ sở để giải thích thời gian mắc bệnh thật sự của đái tháo đường typ 2, vốn tồn tại rất lâu trước khi có biểu hiện lâm sàng.

Ngăn chặn chết tế bào do lipid in vivo

Có nhiều vị trí mà ở đó, nếu có can thiệp sẽ chặn được chết tế bào do lipid. Cho đến hiện nay chiến lược tốt nhất nhưng khó khăn nhất là ngăn chặn béo phì, hạn chế thu nhập calo ở những cá thể béo phì, tiền đái tháo đường sẽ làm giảm tối thiểu chết tế bào do lipid và giảm sự mất năng lực bài tiết của tế bào beta. Trường hợp thu nhập calo không thể hạn chế được bằng chế độ ăn và luyện tập, các thuốc chống nhiễm mỡ có thể ngăn chặn sự tích luỹ triacylglycerol ở các mô ngoại vi, bảo vệ tiểu đảo khỏi bị tổn thương; các hợp chất thiazolidinedion làm giảm ngoạn mục hàm lượng triacylglycerol của các tế bào không phải tế bào mỡ như các tiểu đảo và cơ xương. Tuy nhiên cơ chế glitazon tác động để làm giảm mỡ ở các tế bào không phải tế bào mỡ như thế nào còn chưa được biết rõ. Hiện tại nó được coi là một chất kết nối PPAR y và có tác động tạo mỡ ở các tế bào mỡ nhưng có tác động chống tạo mỡ ở cấc tế bào không phải tế bào mỡ.

Cuối cùng, chết tế bào beta do lipid còn có thể được ngăn chặn mà không cần làm giảm hàm lượng triacylglycerol của tiểu đảo bằng cách chẹn sự hình thành ceramid hoặc NO. Fumonisin Bl là một chất chẹn hình thành ceramid mạnh in vitro, nhưng không thích hợp cho sử dụng in vivo. L-cycloserin, một chất ức chế cạnh tranh của serin palmitoyl transferase, ít hiệu quả hơn trong ngăn chặn đái tháo đường ở chuột ZDF so với các chất chẹn iNOS như nicotinamid và aminoguanidin. Cả hai chất này ngăn chặn hoàn toàn sự phá huỷ tế bào beta một cách có hiệu quả. Người ta đã chứng minh tác dụng của những chất này khi so sánh với nhóm chứng được điều trị bằng giả dược, sự mất chức năng tế bào beta và tăng đường huyết đã xẩy ra.

Hỏi đáp - bình luận