Cơ chế tác dụng của Thuốc chống viêm Non Steroid

Viêm là một phản ứng tự vệ của cơ thể nhằm loại trừ hoặc phá hủy các vật lạ xâm nhập vào cơ thể. Tuy nhiên, nếu phản ứng viêm diễn ra mạnh mẽ quá mức, vượt sự kiểm soát của có thể thì sẽ gây tác dụng có hại và khi ấy phải cần có biện pháp can thiệp từ bên ngoài. Thuốc chống viêm không steroid (non – steroid antiinflamatory drugs – NSAIDs) là một trong những thuốc quan trọng được dùng rộng rãi trên lâm sàng.

Các thuốc chống viêm non steroid gồm nhiều nhóm thuốc có cấu trúc hóa học khác nhau (phần lớn là acid hữu cơ), nhưng đều có tác dụng là giảm đau, chống viêm và ức chế đông vón tiểu cầu (có thể có hạ sốt) với mức độ khác nhau.

Tác dụng và cơ chế chính

Tác dụng chống viêm

• Các thuốc có tác dụng trên hầu hết các loại viêm cho dù nguyên nhân có khác nhau, theo cơ chế sau:

+ ức chế sinh tổng hợp prostaglandin (PG) do ức chế có hồi phục men cyclooxygenase (COX), làm giảm PGE2 và PGF1a là những trung gian hóa học của viêm.

+ Làm vững bền màng lyzosom ở ổ viêm trong quá trình thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysozom (hydrolase, aldolase, phosphotase, collagenase, ellatase….), làm tăng thêm quá trình viêm, nhờ khả năng ức chế phân giải men nên ức chế được quá trình viêm.

+ Đối kháng với chất trung gian hóa học của viêm do ức chế cạnh tranh với cơ chất của enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên – kháng thể.

+ Tuy các thuốc đều có tác dụng chống viêm, giảm đau, song lại khác nhau giữa tỷ lệ liều chống viêm/liều giảm đau. Tỷ lệ ấy thường > 2 ở hầu hết các loại thuốc, kể cả aspirin (liều có tác dụng chống viêm = 2 liều có tác dụng giảm đau), nhưng tỷ lệ này chỉ gần bằng 1 đối với indometacin, phenylbutazon và piroxicam.

Tác dụng giảm đau

Chỉ có tác dụng với các loại đau nhẹ và khu trú. Tác dụng tốt với các loại đau do viêm, khác với morphin là các thuốc này không gây nghiện, buồn ngủ, khoan khoái, đau nội tạng. Tác dụng này có được do làm giảm tổng hợp PGF2a nên thuốc làm giảm tính cảm thụ của các nhánh dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau như: bradykinin, histamin, serotonin.

Tác dụng hạ sốt

Với liều điều trị, chỉ làm hạ sốt do bất kỳ nguyên nhân gì, không có tác dụng hạ nhiệt trên cơ thể bình thường. Khi vi khuẩn, độc tố, nấm…(chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sinh ra những chất gây sốt nội tại (cytokin, interferon, TNFa); các chất này hoạt hóa men tổng hợp prostaglandin (synthetase), làm tăng quá trình tổng hợp PG (đặc biệt là loại PGE1, PGE2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, chuyển hóa) và giảm quá trình mất nhiệt (co mạch). Thuốc NSAID do ức chế men prostaglandin synthetase nên giảm tổng hợp PG, làm giảm sốt. Thuốc NSAID chỉ có tác dụng giảm sốt triệu chứng chứ không có tác dụng lên nguyên nhân gây sốt.

Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu

• Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều men thromboxan synthetase là men chuyển endoperoxyd của PGG2/H2 thành thrombọxan A2 và chỉ tồn tại trong 1 phút, có tác dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng nội mạc cũng rất giàu prostaglandin synthetase, là enzym tổng hợp PGI2 có tác dụng đối lập với thromboxan A2. Vì vậy, tiểu cầu chảy trong lòng mạch bình thường không bị vón lại. Khi nội mạc bị tổn thương, PGI2 giảm; mặt khác, khi tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị tổn thương, ngoài việc giải phóng thromboxan A2 còn phóng ra các giả túc làm dính các tiểu cầu với nhau và với các thành mạch, dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiểu cầu. Các thuốc NSAID ức chế thromboxan synthetase nên làm giảm tổng hợp thromboxan A2 của tiểu cầu nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu.
• Tiểu cầu không có khả năng tổng hợp protein nên không tái tạo được cyclooxygenase (enzym chuyển acid arachidonic thành PGG2/H2). Vì thế, với liêu nhỏ aspirin (40 – 100mg/ngày) đã có thể ức chế không hồi phục cyclooxygenase suốt cuộc sống tiểu cầu (8-11 ngày).

Cơ chế chung của thuốc non steroid

Các thuốc NSAID ức chế sinh tổng hợp prostaglandin.

• Vane (1971) cho rằng cơ chế tác dụng chính của thuốc chống viêm non steroid là ức chế enzym cyclooxygenase, làm giảm tổng hợp prostaglandin (là nhưng chất trung gian hóa học có vai trò quan trọng trong duy trì phản ứng viêm ở mô sau tổn thương).
• Khi tổn thương, màng tế bào giải phóng phospholipid màng. Dưới tác dụng của phospholipase A2 (enzym bị corticoid ức chế), phospholid màng bị chuyển hóa thành acid Sau đó, một mặt dưới tác dụng của lipooxygenase (LOX), acid arachidonic tạo thành leucotrien có tác dụng co khí quản; mặt khác, dưới tác dụng của cyclooxygenase, acid arachidonic chuyển thành PGE2 (gậy viêm, đau), prostacyclin (PGI2), thromboxan A2 (TXA2), tác động đến sự lắng đọng tiểu cầu. Các thuốc NSAID ức chế men cox nên có tác dụng chống viêm.
• Gần đây, người ta đã thấy có 2 loại cox là COX1 và COX2, có chức phận khác nhau và các thuốc có tác dụng khác nhau trên 2 men đó.
• COX1 hay PGG/H synthetase – 1 có tác dụng duy trì hoạt động sinh lý bình thường của tế bào, là một men “cấu tạo”. Men này có mặt ở hầu hết các mô, thận, dạ dày, nội mạc mạch, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn…. tham gia trong quá trình sản xuất các PG có tác dụng điều hòa các chức phận sinh lý, ổn định nội môi, bảo vệ tế bào, do đó còn gọi là enzym “giữ nhà”:

+ Thromboxan A2 của tiểu cầu.

+ Prostacyclin trong nội mạc mạch, niêm mạc dạ dày.

+ Prostaglandin E2 tại dạ dày bảo vệ niêm mạc.

+ Prostaglandin E2 tại thận, đảm bảo chức năng sinh lý.

• COX2 hay PGG/H synthetase – 2 có chức phận thúc đẩy quá trình viêm. Thấy ở hầu hết các mô với nồng độ thấp, các tế bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bào sụn). Trong các mô viêm thấy nồng độ COX2 tăng cao tới 80 lần do các kích thích viêm gây cảm ứng và hoạt hóa mạnh COX2. Vì vậy, COX2 còn được gọi là enzym “cảm ứng”.
• Như vậy, các thuốc ức chế COX1 sẽ có nhiều tác dụng không mong muốn, thuốc ức chế COX2 có ít tác dụng phụ mà có tác dụng chống viêm mạnh.

Phân loại các NSAID

Thuốc giảm đau chống viêm non-steroid được chia thành các nhóm dưới đây, dựa theo cấu trúc hóa học của chúng:

Nhóm ức chế chọn lọc cox – 1

• Dẩn xuất acid salicylic:

+ Acid salicylic.

+ Acid acetyl salicylic (aspirin)

+ Metyl salicylat.

• Dần xuất pyrazolon (Phenylbutazon).
• Dần xuất indol:

+ Indometacin (indocid; indocin).

+ Sulindac (arthribid; arthrocin; clinoril).

+ Eetodolac (ức chế ưu tiên cox – 2).

• Dẫn xuất enolic acid:

+ Oxicam.

+ Piroxicam.

+ Tenoxlcam.

• Dần xuất acid propionic:

+ Ibuprofen.

+ Naproxen.

+ Fenoprofen.

+ Ketoprofen (profenid).

• Dẫn xuất acid phenyl aceti: duy nhất có diclofenac (voltaren).

Thuốc ức chế chọn lọc cox – 2

• Meloxicam: mobic, micbo, mecam….
• Celecoxcib: celebrex, coxlexx, celecoxcib….
• Rofecoxcib: vioxx (nay đã bị cấm do tác phụ trên tim mạch với tỷ lệ rất cao).

Hiện nay trên thị trường rất nhiều biệt dược được sử dụng, ở đây chỉ đề cập tới những biệt dược được sử dụng nhiều nhất, nhưng cũng chỉ giới hạn ở những thông tin riêng; những chi tiết về cơ chế tác dụng, tác dụng phụ, chống chỉ định đã nói ở thông tin chung về các nhóm.

Các thuốc cụ thể

Aspirin

• Dạng trình bày: viên nhai 81 mg; viên nén 100mg và 500mg.
• Biệt dược:

+ Aspirin: acesal, aspro, polopirin.

+ Lysin acetyl salicyat: aspegic, dạng hòa tan, mỗi gói tương đương 500mg aspirin; dạng lọ tương đương 500mg aspirin.

+ Aspirin pH8: viên nén 500mg aspirin, thuốc được bao bằng chất kháng dịch vị dạ dày, thuốc xuống đoạn 2 tá tràng mới bị tan.

• Liều lượng:

+ Uống 1 – 6g/ngày trong điều trị viêm, đau và hạ sốt.

+ Aspegic tiêm bắp hay truyền tĩnh mạch 1 – 4 lọ/ngày.

+ Aspirin pH8 dùng 1 – 4g/ngày.

+ Aspirin 75 – 325mg/ngày dùng với mục đích chống kết tập tiểu cầu.

Dẩn xuất của indol

• Indometacin:

+ Biệt dược: indomethacin, indocid, indocin.

+ Trình bày: viên nén hoặc viên nang 25mg, thuốc đạn 50 – 100mg.

+ Liều dùng: 50 – 150mg/ngày chia làm nhiều lần.

• Sulindac:

+ Biệt dược: arthrocin, artribid, clinoril.

+ Trình bày: viên 150 – 200mg.

+ Liều dùng: tối đa 400mg/ngày.

• Etodolac: viên nén 200mg, liều 200 – 400mg/ngày.

Dẫn xuất enolic acid (oxicam)

• Dạng thuốc:

+ Piroxicam với biệt dược feldene: 10mg và 20mg.

+ Tenoxicam với biệt dược ticoltil: 20mg.

+ Meloxicam với biệt dược mobic, micbo, melobic, mecam; tất cả đều có hàm lượng 7,5mg và 15mg.

• Liều lượng:

+ Đây là thuốc có thời gian bán thải dài nên chỉ dùng 1 lần/ngày, tác dụng mạnh và nhanh (sau uống 30 phút).

+ Piroxicam: 10 – 40mg/ngày.

+ Tenoxicam: 20mg/ngày.

+ Meloxicam: 7,5 – 15mg/ngày.

Dẫn xuất của acid propionic

• Ibuprofen

+ Viên nén: 100mg, 150mg, 200mg, 300mg, 400mg.

+ Viên nang: 200mg.

+ Viên đặt trực tràng: 500mg.

+ Liều dùng: thông thường trong viêm khớp 1,2 – 1,8g/ngày, chia làm 4 lần; liều tối đa 3,2g/ngày, sau 2 tuần giảm xuống liều thấp nhất có tác dụng (0,6 – 1,2g/ngày); liều điều trị giảm đau: 1,6g/ngày chia làm 4 lần.

• Ketoprofen (profenid):

+ Viên nang 50mg.

+ Viên giải phóng chậm 150mg.

+ Liều dùng: viên nang 1000mg – 2000mg/ngày, chia 2 – 4 lần. Viên giải phóng chậm 150mg/ngày.

• Naprofen: viên 250mg, liều 500mg/ngày chia 2 lần.
• Fenoprofen: viên nang 300 – 600mg, liều 600mg/ngày chia 4 lần.

Dẫn xuất của acidphenylacetic (diclofenac)

• Dạng trình bày: viên nén kháng acid dạ dày 25mg và 50mg, viên phóng thích chậm 75mg và 100mg, ống tiêm bắp 75mg.
• Liều dùng: 75 – 150mg/ngày với viên nén kháng acid dạ dày và cả dạng tiêm bắp, chia làm nhiều lần trong ngày; 0,5 – 3mg/kg/ngày với trẻ > 1 tuổi nhưng không được dùng dạng viên phóng thích chậm hoặc tiêm.
• Tương tác thuốc: khi dùng cùng với lithium hay digoxin thì diclofenac làm tăng nồng độ 2 thuôc này lên. Hạn chê tác dụng một số thuốc lợi tiểu, khi dùng cùng lợi tiểu không làm mất kali thì diclofenac có thể làm tăng nồng độ Thận trọng khi dùng cùng với methotrexat và cyclosprin vì làm tăng nồng độ thuốc này nhất là dùng cùng trước và sau 24 giờ.
• Biệt dược: voltaren, diclofenac.

Celecoxib

• Biệt dược: celebrex, celcoxx, coxlec, celbex…
• Trình bày: viên 100 – 200mg.
• Liều dùng thông thường: 100 – 400mc|/ngày, chia 2 lần. Điều trị viêm xựơng khớp mạn tính: 200mg X 1 lần/ngày, hoặc 100mg X 2 Ịần/ngày; bệnh viêm khớp dạng thấp: 100 – 200mg X 2 lân/ngày; bệnh polyp ruột: 400mg X 2 lần/ngày; đaụ bụng và đau bụng kinh nguyên phát: liệu khởi đầu 400mg, sau đó dùng thêm liều 200mg nếu cần thiết trong ngày đầu tiên, ngày tiếp theo dùng 200mg X 2 lần/ngày.
• Chỉ định: điều trị chứng bệnh viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp ở người trưởng thành.
• Chống chỉ định:

+ Bệnh nhân quá mẫn (đã biết) với celecoxib.

+ Bệnh nhân có biểu hiện phản ứng dị ứng với các sufonamid.

+ Bệnh nhân có tiền sử bệnh suyễn, nổi mày đay hoặc phản ứng dị ứng sau khi dùng aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác.

• Thận trọng:

+ Bệnh nhân có tiền sử viêm loét đường tiêu hóa, bệnh  thận  tiến triển; bệnh nhân phù, cao huyết áp hoặc suy tim; bệnh nhân hen suyễn; phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, bệnh nhân dưới 18 tuổi.

+ Cần giảm liều ở những bệnh nhân suy gan trung bình. Không nên dùng celecoxid khi bị suy gan nặng.

+ Thận trọng khi phối hợp cẹlecoxid với thuốc ức chế men chuyển, các thuốc lợi tiểu furosemid và thiazid, thuốc kháng nấm fluconazol, thuốc chống đông warfarin. Bệnh nhân đang được điều trị với lithium cần được theo dõi chặt chẽ khi bắt đầu và chậm dứt việc điều trị với celecoxid.

• Tác dụng phụ:

+ Xuất huyết đường tiêu hóa, khó tiêu, tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, đau lưng, phù ngoại vi, nhức đầu chóng mặt, mất ngủ, phát ban, viêm họng.

+ Thông báo cho các bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

– Hướng dẫn sử dụng:

+ Cần thăm dò liều dùng thấp nhất cho từng bệnh nhân.

+ Bệnh viêm xương khớp: 200mg X 1 lần/ngày hoặc 100mg X 2 lần/ngày.

+ Viêm khớp dạng thấp: 100mg – 200mg X 2 lần/ngày.

Rofecoxib (vioxx)

Hiện nay, thuốc này không còn được sản xuất và sử dụng trên thị trường vì tác dụng phụ trên hệ tim mạch.