Nhận dạng các bệnh kênh ION

Bệnh thần kinh

Bệnh hệ thần kinh

ĐẠI CƯƠNG

Trong những năm gần đây thuật ngữ “bệnh lý kênh ion” (channelopathies) ngày càng thấy xuất hiện nhiều trong y văn. Đây là một trong những thành tựu khoa học mới của thế giới đang được phổ biến ngày càng rộng rãi và được quan tâm nghiên cứu sâu và rộng hơn.

Khái niệm bệnh lý kênh ion bao gồm một nhóm những bệnh di truyền khác nhau. Các bệnh này được đặc trưng bởi sự rối loạn hưng phấn của tế bào hệ cơ hoặc hệ thần kinh (các tế bào phóng điện). Những rối loạn đó được biểu hiện trên sàng là những cơn bệnh lý khi gặp những điều kiện thuận lợi nhất định. Nguyên nhân bệnh là sự biến dị các gien quy định protein cấu tạo kênh và quy định các tập tính đáp ứng với kích thích của tổ chức (cơ hoặc thần kinh).

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

Các bệnh kênh ion là những bệnh di truyền hiếm gặp, chúng có các đặc tính lâm sảng giống nhau và xảy ra có tính chất địa phương. Đặc điểm đặc trưng chung của chúng (xem bảng 1.1) là:

  • Xuất hiện thành cơn, thành đợt với các triệu chứng tổn thương hệ cơ vân, cơ tim, hệ thần kinh, hoặc hiếm hơn là triệu chứng của các hệ cơ quan khác.
  • Trong cơn bệnh lý thường thấy rối loạn hưng phấn tự phát của một tổ chức nhất định và gây nên các triệu chứng lâm sàng như rối loạn nhịp tim, cương cơ, liệt, thất điều, các cơn Migraine hoặc các cơn động kinh.
  • Ở các cơ quan khác (như thận) bệnh lý kênh ion thường gây những rối loạn điện giải hoặc sỏi thận.
  • Thường thường các cơn hoặc đợt bệnh được gây nên bởi những yếu tố khêu gợi nhất định như gắng sức, lạnh, ăn nhiều glucid v.v…Ngoài cơn, bệnh nhân hoàn toàn bình thường.
  • Ở một số bệnh, sự tiến triển trên lâm sàng thường chậm và tăng nặng dần cùng với những biểu hiện của thoái hoá tổ chức.
  • Ngoài những đặc điểm trên, nhóm bệnh này còn thường có tính chất gia đình.

Nguyên nhân của bệnh là do biến dị các gien quy định cấu tạo kênh ion đặc trưng cho từng loại tổ chức.

Như vậy ta có thể hiểu là, trong thực tế trong một ví dụ cụ thể có 2 gien khác nhau quy định đặc điểm của kênh Na+ phụ thuộc điện thế (một là của cơ vân và một của cơ tim). Bệnh nhân bị biến dị gien kênh Na+ ở cơ vân sẽ bị bệnh cương cơ (myotonie) hoặc liệt chu kỳ; còn biến dị gien kênh Na+ của cơ tim sẽ dẫn tới hội chứng Q – T kéo dài. Biến dị kênh Na+ rất ít khi gây rối loạn hưng phấn của hệ thần kinh trung ương (như động kinh…) vì kênh Na+ phụ thuộc điện thế ở não thuộc một chủng loại khác.

Tuy nhiên, trong thực tế ta thấy rằng, một trong ba thể động kinh di truyền (đã được xác định là do tổn thương gien) cũng thuộc bệnh lý kênh Na+ bởi vì có một phần nhỏ của kênh Na+ có chức năng điều biến (modulating) có mặt ở tất cả các tổ chức có khả năng hưng phấn (cơ vân, cơ trơn, hệ thần kinh ngoại vi và hệ thần kinh trung ương). Những thay đổi do biến dị gien gây nên nhẹ và hạn chế tới mức chỉ có cơ quan nhậy cảm nhất là hệ thần kinh trung ương mới có các biểu hiện bệnh lý trên lâm sàng, cụ thể là co giật do sốt và những cơn động kinh trong những năm tiếp theo của cuộc đời.

MÔ HÌNH

Khi đã xác định được tổn thương gien, người ta có thể dùng các kỹ thuật đo điện sinh lý để đánh giá chức năng kênh ion ở bình diện phân tử. Từ những nghiên cửu này mà mô hình bệnh lý được hoàn chỉnh phục vụ việc nghiên cứu điều trị các bệnh lý có tính chất chu kỳ tương tự khác, ví dụ như bệnh động kinh gia đinh. Trọng khi tìm tổn thương gien của co giật lành tính trẻ sơ sinh người ta đã phát hiện ra những biên dị của 2 kênh kali đặc hiệu với não mà tới nay chưa được biêt rõ. Cậc biên dị này gây giảm dòng kali và làm cho tăng khả năng kích thích của các neuron dân tới kêt quả là các cơn động kinh trên lâm sàng. Các kênh ion mới được phát hiện này cũng rât hâp dân về phương diện nghiên cứu điều trị, vì khi hoạt hoá nó sẽ có tác dụng chông động kinh hữu hiệu. Đó cũng là cơ sở để tìm tòi, phát triển các thuốc chống động kinh mới. Xa hơn nữa, những biên dị nhẹ hơn của các gien này sẽ tham gia tương tác gien từ đó gây các dạng động kinh di truyền đa gien.

Một ví dụ khác là Migraine: thông qua sự xác định tổn thương gien trong bệnh Migraine liệt nửa người gia đình, lân đâu tiên người ta có cơ sở cho những mối quan hệ sinh lý bệnh phức tạp. Cũng ở đây kênh calci trong tổ chức thần kinh có vai trò quan trọng trong nghiên cứu dược lý điều trị bệnh Migraine.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Cơ sở nền tảng của các quá trình bệnh lý trên là những rối loạn bệnh lý của quá trình hưng phấn điện sinh lý.

Các kênh ion là những protein màng, đó là các lỗ (poren) chọn lọc cho Na+, K+, cr hoặc Ca++ và là cơ sở cho khả năng hưng phấn điện của tế bào thần kinh và tế bào cơ. Các kênh ion này có vai trò quan trọng trong việc biến đổi năng lượng kích thích giác quan thành điện thế thụ cảm thể, nó đảm bảo cho mối quan hệ thông tin giữa cơ thể với môi trường và dẫn truyền các tin tức trong bản thân cơ thể thông qua điện thế hoạt động và các quá trình dẫn truyền si – náp.

Bảng 1.1, Đặc điểm chung của các bệnh lý kênh ion

  1. Đa phần là những bệnh được gây ra do rối loạn hưng phấn của tế bào thần kinh và tế bào cơ
  2. Bệnh biểu hiện thành cơn hoặc thành đợt
  3. Thường xuyên có yếu tố gây cơn
  4. Giữa các cơn bệnh nhân hầu như bình thường
  5. Có tiền sử gia đình

Ở cơ quan đáp ứng như cơ tim, cơ vân, các điện thế họạt động được chuyển thành quá trình co cơ cơ học, nó đòi hỏi một quá trình điều khiển chính xác (sự mở và đóng các kênh ion). Trong sự dẫn truyền điện thế hoạt động, chính điện thế màng cũng là cơ sở đảm bảo cho sự hoạt động của các kênh Na+ và Ca++, còn ở si – náp là vai trò của các chất như acetylcholin, hơn nữa các kênh ion còn tham gia vào nhiều quá trình điều khiển các tế bào không có khả năng hưng phấn điện.

Trên cơ sở các ý nghĩa cơ bản này của kênh ion, người ta có thể phán đoán rằng các bệnh protein kênh ion sẽ dẫn tới những rối loạn khả năng hưng phấn điện sinh lý. Có một điều đáng kinh ngạc rằng cũng có bệnh nhân bị bệnh biến dị gien quy định các protein đặc hiệu cho kênh Na+ phụ thuộc điện thế của cơ lại có thể tồn tại trong cuộc sống. Trong thực tế, điều đó phải giải thích rằng, những thay đổi trong hoạt động kênh Na+ thường là nhỏ. Trong quá trình phát triển cơ thể những biến dị gien nhẹ có thể được tự điều chỉnh và tự bù trừ. ví dụ bệnh kênh Na+ gây tăng dòng Na vào trong tế bào có thể được cân bằng bởi men Na/K – ATPase, chỉ tới khi có yêu tô phụ trợ thích hợp (như sự khử cực màng do tăng K+ trong huyết thanh sau hoạt động cơ), hệ thống kênh Na+ và hệ thống men Na/K – ATPase đó mới bị mất thăng bằng và các triệu chứng lâm sàng mới được biểu hiện.

Thường thì những rối loạn về hưng phấn không nặng nề và không đòi hỏi phải điều trị gì đặc biệt. Tuy nhiên, cũng có những trường hợp mang bệnh lý gien nặng nê, ví dụ như bệnh lý kênh ion natri do biến dị gien G1306E, những bệnh nhân mắc chứng bệnh này thường có những cơn suy thở do tăng trương lực nặng nề của các cơ hô hâp và dê lâm vào tình trạng đe dọa tính mạng; bệnh nhân tím tái và thường được phát hiện thấy nằm bất tỉnh trên nên nhà. Trong nhưng trường hợp như vậy, bệnh nhân thường được chẩn đoán nhầm là động kinh. Nếu như người ta dùng Carbamazepin để điều trị thì bệnh cũng có thê giảm, vì hoạt chât này cũng blốc các kênh Na+ trong bệnh lý của cả cơ vân. Từ khi người ta phát hiện ra nguyên nhân bệnh là biến dị kênh Na+ cơ vân thì những bệnh nhân đó thường được điêu trị đặc hiệu bằng thuốc chống loạn nhịp/gây tê tại chỗ (mexiletin), bệnh lý tăng trương lực cơ đó đã được kiểm soát một cách hữu hiệu.

NHẬN DẠNG CÁC BỆNH KÊNH ION

Để phát hiện ra các biến dị gây bệnh lý kênh ion có 2 thực nghiệm rất có ý nghĩa sau:

  • Thứ nhất: những thay đổi chức năng của các kênh ion có thể được xác định bằng kỹ thuật điện sinh lý. Ngay từ những năm 60 (thế kỷ XX), những nghiên cứu trên cơ của những con cừu bị tăng trương lực đã cho thấy khả năng vận chuyển của kênh clo màng giảm rõ rệt. Những kết quả nghiên cứu này về sau cũng được thấy ở những người măc bệnh tương tự (bệnh tăng trương lực cơ bẩm sinh Becker và Thomsen); ngược lại, ở những tiêu bản sinh thiết cơ của các bệnh nhân bị giả tăng trương lực cơ bẩm sinh (bệnh Eulenburg) hoặc bệnh liệt chu kỳ do tăng kali huyết (bệnh Gamstorp) người ta lại thấy tăng khả năng vận chuyển của kênh Na+.
  • Tuy nhiên, phải cho tới khi kỹ thuật di truyền phân tử được ứng dụng (kỹ thuật quan trọng thứ 2 trong nghiên cứu kênh ion), người ta mới chứng minh được giả thiết này. Trong đó, vấn đề quyết định là sự tìm tòi có định hướng ở các gia đình có nhiều người mắc bệnh. Bằng cách phép phân tích ghép trong các gia đình đó người ta có thể định khu được genom bị biến dị, các gien quy định đặc tính kênh Na+ và cr của cơ được nhân bản (cloning) và cuối cùng biến dị được chứng minh. Liệt do tăng trương lực cơ và do tăng kali huyết chu kỳ là các bệnh lý kênh ion đầu tiên được phát hiện.
  • Bằng chứng cuối cùng là chứng minh biến dị đã được tìm thấy thực sự là nguyên nhân gây bệnh lại được tiến hành bằng phương pháp điện sinh lý: patch – clamp – technik; trong đó, có vai trò quan trọng của các hệ thống tế bào thích hợp và của các typ kênh hoang dã.

Trên lâm sàng cần chỉ định cho xét nghiệm di truyền khi có các hội chứng rối loạn hưng phấn thần kinh có tính chất gia đình, xảy ra theo chu kỳ như các cơn động kinh, thất điều chu kỳ, các cơn loạn trương lực, Migraine hay rối loạn nhịp tim.

Bảng 1.2. Những bệnh lý kênh ion thường gặp của hệ cơ vân, cơ tim và của hệ thần kinh Bệnh hệ cơ vân

Bệnh Locus Gien và sản phẩm gien Kiểu di truyền

và các triệu chứng lâm sàng

Tăng trương lực cơ bẩm sinh Becker và Thomsen (myotonia congenita) 7q35 CLCN1

kênh Cl – ở cơ

trơn

CIC-1

Bệnh Becker, Thomsen: tăng trương lực cơ lan toả, warm – up – phenomen, phì đại cơ, yếu cơ thoáng qua
Gia tăng trương lực cơ bẩm sinh (paramyotonia congenita)     Tăng trương lực cơ paradoxe, cứng cơ khí lạnh sau đó chuyển thành yếu và liệt
Tăng trương lực cơ nhậy cảm với kali   Tăng trương lực cơ tràn lan ở các mức độ khác nhau, tăng khi bổ

 

(kaliumsensitive

myotonia)

17q23 SCN4A kênh Na+ của cơ vân

hSkM1

sung kali và không có yếu, liệt
Liệt chu kỳ do tăng kali (hyperkaliemic periodic paralysis)   Liệt lan toả có chu kỳ, trong cơn có tăng nồng độ kali trong máu, thường được xảy ra trong giai đoạn nghỉ ngơi sau gắng sức hoặc bổ sung kali
Liệt chu kỳ do hạ kali huyết

hypokaliémie periodic paralysis)

1q32 CACNA1S kênh Ca++ typ L của cơ vân Liệt lan toả có chu kỳ, trong cơn có hạ nồng độ kali máu, thường gây nên do ăn nhiều đường hoặc sau khi có căng thẳng cơ thể
Tăng thân nhiệt ác tính (maligne hyperthermia) 19q12-q13 RYR1

kênh giải phóng calci

Các cơn mạch nhanh, tăng trương lực cơ lan toả và toan chuyển hoá gây nên bởi thuốc gây mê qua đường thở hoặc thu thuốc dãn cơ
1q32 CACNA1S kênh Ca++ typ L của cơ vân
Bệnh cơ trung tâm (central core myopathia) 19q 12-q 3 RYR1

kênh giải phóng calci

Bệnh cơ bẩm sinh với đặc điểm khu trú ở trung tâm, giảm trương lực, yếu cơ và biến dạng xương
Hội chứng nhược cơ bẩm

sinh (congénitale myasthenic syndrome)

2q24-32 CHRNA1 nACHR cơ vân Yếu cơ khu trú hoặc lan toả bẩm sinh
17q11-12 CHRNB1 nACHR cơ vân
17p13.1 CHRNE nACHR cơ vân Liệt, yếu cơ khu trú hoặc lan toả bẩm sinh

Bệnh lý cơ tim

Bệnh Locus Gien và sản phẩm gien Kiểu di truyền và triệu chứng lâm sàng
  11 p15.5 KCNQ1 Kênh K+ KvLQTI  
Hội chứng P-Q kéo dài 21q22.1-

22.2

KCNE1

minK

KvLQTI

Hội chứng Romano – Ward, thời gian Q – T kéo dài đôi khi có torsade de pointes trên điện tim, các cơn roi
  7q35-36 HERG

kênh K+ HERG

loạn nhịp thất cho tới rung thất kèm theo các cơn ngất, có thể chết tim, trong trường hợp di truyền lặn của
  3p21 CSN5A kênh Na+hH1 của cơ tim LQT1 và LQT5 trước hết có điếc tai trong (hội chứng Jervell và Lang – Nielsen)
Hội chứng Brugada 3p21 CSN5A kênh Na+hH1 của cơ tim Loạn nhịp thất, rung nhĩ với các cơn ngất và chết tim đột ngột

Bệnh hệ thần kinh

Bệnh Locus Gien và sản phẩm gien Kiểu di truyền và triệu chứng lâm sàng
Động kinh thuỳ thái dương ban đêm 20q13 CHRNA4 nCHR của neuron Các cơn ban đêm thuỳ thái dương
Co giật lành tính trẻ em có tính gia đình 20q13 KCNQ2 kênh K+ neuron Các cơn toàn thể khác nhau ờ trẻ em bắt đầu từ tuần tuổi thứ nhất và thường tồn tại từ hàng tuần tới hàng tháng, phát triển trí tuệ bình thường, EEG trong cơn bình thường
8q24 KCNQ3 kênh K+ neuron
Động kinh toàn thể với co giật do sốt 19q13.1-2 SCN1B

kênh Na+ phụ thuộc điện thế

Co giật khi sốt muộn hơn co gật không do sốt, thường là các cơn toàn thể tiên phát
Thất điều chu kỳ

typ-1

12p13 KCNA1 kênh K+Kv 1.1 Các giai đoạn thất điều kéo dài hàng phút, trong cơn có rung cơ

 

Thất điều chu kỳ typ-2 19q13 CACNA1A

kênh Ca++ neuron typ P/Q

Các cơn thất điều, chóng mặt do stress kéo dài hàng giờ, trong cơn có rung giật nhãn cầu, đôi khi có thất điều và thoái hoá tiểu não
Migraine liệt nửa người gia đình Migraine với triệu chứng nửa người hoặc aura nửa người, hiếm khi thất điều hoặc thoái hoá tiểu não
Thất điều gai – tiểu não typ6 Thất điều tiểu não đơn thuần tiến triển chậm kèm theo rung giật nhãn cầu, chóng mặt rối loạn dáng đi và thoái hoá tiểu não
Chứng thong manh ban đêm bẩm sinh Xp11.3 CACNAF

kênh Ca++ typ L của võng mạc

Thong manh ban đêm, cận thị, loạn thị
Bệnh startle 5q32 GLRA1

glycerin receptor

Tăng trương lực cơ gấp bẩm sinh khi thức trong năm thứ nhất của cuộc đời, tăng phản xạ giật mình, thiểu động, giật cơ ban đêm

Hỏi đáp - bình luận