Hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn và điều trị

Hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn bao gồm một nhóm không đồng nhất các rối loạn được đặc trưng bằng tình trạng phá hủy do tự miễn các tuyến nội tiết và các mô khác của bản thân cơ thể bệnh nhân. Hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ I (APS-I) được chẩn đoán khi có ít nhất 2 trong 3 bệnh lý được xác định sau đây: nhiễm nấm Candida da niêm, suy cận giáp và suy thượng thận. Biểu hiện khởi đầu của hội chứng đa tuyến nội tiết typ I điển hình xảy ra ờ trẻ nhỏ và được biểu hiện bằng các nhiễm trùng dai dẳng do Candida của da và các màng niêm mạc. Biểu hiện xuất hiện kế tiếp là giảm canxi máu do tình trạng suy cận giáp là đặc điểm thường dẫn tới chẩn đoán hội chứng đa tuyến nội tiết typ 1 ở các trẻ có hội chứng này. Suy thượng thận điển hình xuất hiện sau suy cận giáp, với cả tình trạng thiếu hụt corticoid điều hòa chuyển hóa đường (glucocorticoid) và corticoid điều hòa chuyển hóa muối-nước (mineralocorticoid). Hội chứng đa tuyến nội tiết typ II (APS-II) nói chung được xác định khi đối tượng có biểu hiện hai hoặc nhiều hơn các bệnh sau đây: suy thượng thận tiên phát, đái tháo đường typ 1A, bệnh Graves- Basedow, suy giáp tự miễn, bệnh không dung nạp với gluten (bệnh celiac), thiếu máu ác tính, hoặc suy tuyến sinh dục tiên phát (Bảng 35-1).

NGUYÊN NHÂN

Hội chứng đa tuyến nội tiết typ I (APS-I), còn được biết như bệnh lý đa tuyến nội tiết tự miễn-nhiễm nấm candida-loạn dưỡng ngoại bì (APECED: autoimmune poỉyendocrinopathy-candidasis-ectodermal dystrophy), được gây ra do các đột biến của gen điều hòa tự miễn (autoimmune regulator [AIRE] gene) được tìm thấy trên nhiễm sắc thể 21. Dạng di truyền của hội chứng đa tuyến nội tiết typ I là theo tính lặn trên nhiễm sắc thể thường. Protein AIRE, một yếu tố sao chép được biểu lộ trên các tế bào biểu mô tủy của tuyến ức và có vai trò trung gian điều hòa sự biểu lộ các kháng nguyên mô ngoại biên, một chức năng cần để xóa bỏ các tế bào T tự phản ứng và thiết lập tình trạng tự dung nạp. Các đột biến của gen này được cho là sẽ dẫn tới chọn lọc âm không hoàn chỉnh và gây thoát ra ngoại biên của các tế bào T tự phản ứng, và tình trạng này sẽ khởi phát quá trình phá hủy một loạt các tuyến nội tiết và mô của bản thân cơ thể người bệnh.

Hội chứng đa tuyến nội tiết typ II (APS-II), rất phức tạp về phương diện di truyền học và không được biết rõ kiểu di truyền. Nhiều bệnh lý trong hội chứng đa tuyến nội tiết typ II (APS-II) được kết hợp với một số alien kháng nguyên bạch cầu người (HLA): ví dụ như HLA-DQ2/DQ8 và đái tháo đường typ 1A. Cơ chế chính xác khiến cho người có HLA nhóm II được kết hợp với tình tăng mẫn cảm với các bệnh tự miễn đặc hiệu với một tạng của cơ thể không được biết rõ.

BIỂU HIỆN

Khai thác tiền sử và bệnh sử

Khai thác tiền sử và bệnh sử hoàn chỉnh và kỹ lưỡng là điều cốt lõi để đánh giá và xử trí đúng đối với bệnh nhân có hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn. Các thông tin chi tiết liên quan đến thời gian và biểu hiện của tình trạng tự miễn và các chẩn đoán bệnh nội tiết được biết cần được ghi chép trong bệnh án. Bệnh sử phải bao gồm điều tra cẩn thận tất các các dấu hiệu thực thể hoặc triệu chứng được cho là phù hợp các rối loạn nội tiết thuộc hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn. Cần đặc biệt chú ý tới các triệu chứng của những tình trạng bệnh lý tiềm ẩn nguy cơ gây tử vong cho bệnh nhân: mệt mỏi và sụt cân trong suy thượng thận, hoặc uống nhiều và đái nhiều trong đái tháo đường typ 1A. Tiền sử gia đình cũng rất quan trọng, do hội chứng đa tuyến nội tiết typ I (APS-I) có dạng di truyền theo tính lặn trên nhiễm sắc thể thường. Hội chứng đa tuyến nội tiết typ II (APS-II) thường xảy ra hơn trong các gia đình, song không thấy rõ dạng di truyền theo tính trội hay tính lặn.

Bảng 35.1 Hội chứng đa tuyến tự miễn

AIRE (Autoimmune regulator gene): gen điều hòa tình trạng tự miễn nằm trên nhiễm sắc thể 21.

Khám thực thể

Khám thực thể phải bao gồm việc đánh giá đầy đủ tất cả các dấu hiệu đi kèm với các rối loạn riêng biệt tạo nên hội chứng đa tuyến nội tiết do tự miễn này. Sạm da mạn tính và tụt huyết áp tư thế là các dấu hiệu thực thể của suy thượng thận. Các bệnh nhân đái tháo đường typ 1A có thể có nhịp tim nhanh và thiếu hụt thể tích tuần hoàn. Pha duỗi xảy ra chậm khi thăm dò phản xạ gân xương sâu và phù quanh hố mắt là các dấu hiệu thực thể của suy giáp. Thiếu máu ác tính có thể gây tỉnh trạng xanh xao, giảm nhận cảm rung và chứng thất điều (ataxia). Cũng cần khám xét cẩn thận da, lông tóc, móng chân và tay, răng và niêm mạc miệng để phát hiện các bất thường. Chứng bạch biến và rụng tóc hay hói là các thành tố thường gặp của cả hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ I và II. Bệnh nhân bị hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ I có thể có tình trạng thiểu sản men răng đặc trưng, nhiễm nấm Candida da và niêm mạc và loạn sản móng tay.

XỬ TRÍ

Đánh giá chẩn đoán:

Nhiều rối loạn tự miễn trong hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn có pha tiền triệu kéo dài, mà trong thời gian này các tự kháng thể đặc hiệu tổ chức đã xuất hiện trong huyết thanh. Sự có mặt của các tự kháng thể ở một cá thể nào đó được coi như một hướng dẫn dự báo bệnh có thể xuất hiện, do nguy cơ đối một bệnh nào đó có xu hướng tăng lên nếu số lượng và hiệu giá của tự kháng thể đặc hiệu đối với mô tăng lên. Ví dụ, nguy cơ xảy ra đái tháo đường typ 1A trong vòng 5 năm ở các người thận thuộc thế hệ thứ nhất đối với bệnh giá trị dự báo bệnh có thể xuất hiện, do nguy cơ bị bệnh có xu hướng của đối tượng bị tác động là > 50% nếu có biểu hiện nhiều tự kháng thể kháng lại tế bào bêta của đảo tụy.

Đánh giá cận lâm sàng

Các thăm dò cận lâm sàng chính để chẩn đoán hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn là xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán tìm các tự kháng thể chống lại các mô và các tuyến nội tiết liên quan, và đánh giá chức năng và hoạt động chế tiết hormon của các tuyến đích này. Đánh giá sự có mặt của các tự kháng thể đối với tuyến thượng thận (21-hydroxylase), tuyến giáp (peroxidase và thyroglobulin), tế bào tụy đảo (insulin, acid glutamic decarboxylase, và ICA512), và tế bào thành (H⁺/ K⁺-ATPase) (Bảng 35-2) có thể hỗ trợ cho việc khẳng định các nghi vấn lâm sàng về tình trạng tự miễn đối với các mô hoặc để đánh giá nguy cơ bị mắc bệnh nội tiết trong tương lai. Tuy nhiên, xét nghiệm huyết thanh học một cách thường quy sẽ không thay thế được hoàn toàn cho đánh giá lâm sàng cẩn thận để phát hiện tình trạng suy chức năng tuyến nội tiết. Chức năng cơ quan nội tiết cần được đánh giá các xét nghiệm định lượng các hormon thích hợp: Thượng thận (test kích thích bằng ACTH, điện giải đồ huyết thanh, aldosteron và renin), tuyến giáp (hormon kích thích tuyến giáp [TSH] và levothyroxin tự do), tế bào tụy đảo (nồng độ đường huyết lúc đói hoặc nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống), tuyến cận giáp (nồng độ canxi ion hóa máu và iPTH), và tuyến sinh dục (estrogen hoặc testosteron, hormon kích thích tạo nang buồng trứng [FSH], và hormon tạo hoàng thể [LH]). Nồng độ vitamin B12 huyết thanh và huyết đồ với các thành phần tế bào máu có thể được thực hiện để đánh giá tình trạng thiếu máu ác tính, và các bệnh nhân có tự kháng thể đối với transglutaminase mô có thể cần được chỉ định nội soi kết hợp với sinh thiết ruột non để tìm kiếm bằng chứng chẩn đoán bệnh celiac (bệnh lý ruột không dung nạp với gluten). Xét nghiệm di truyền để tìm kiếm các đột biến được biết ở gen AIRE có thể áp dụng cho các bệnh nhân và các thành viên trong gia đình họ nếu hội chứng đa tuyến nội tiết typ I (APS-I) bị nghi vấn.

Điều trị:

Hiện tại, chưa có phương pháp điều trị nào là an toàn và có hiệu quả tác động tới quá trình tự miễn toàn thể có liên quan với sinh bệnh học của hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn. Bệnh nhân bị hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ I và II cần được theo dõi sát, và bác sỹ điều trị cần duy trì một mức độ cảnh giác cao để tìm kiếm sự xuất hiện các bệnh tự miễn phối hợp thêm ở các đối tượng này. Điều trị các rối loạn riêng biệt có trong hội chứng được thảo luận trong các Chương khác trong cuốn sách và xử trí đối với từng bệnh lý về cơ bản giống nhau ở bệnh nhân bị hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn. Một số điểm sau đây cần được xem xét chuyên biệt:

• Các bệnh nhân bị hội chứng đa tuyến nội tiết typ I và nhiễm nấm Candida miệng mạn tính cần được điều trị tích cực bằng thuốc kháng sinh chống nấm (fluconazol) và cần được theo dõi sát do các đối tượng này có gia tăng nguy cơ bị ung thư miệng.
• Xuất hiện thêm các rối loạn nội tiết khác ở bệnh nhân có thể làm phức tạp thêm bệnh cảnh lâm sàng của bệnh lý đã được biết, và một số trường hợp cần lưu ý đặc biệt. Hạ huyết áp có triệu chứng hoặc hạ đường huyết dẫn tới phải giảm liều insulin ở một bệnh nhân đái tháo đường typ 1A có thể là biểu hiện của suy thượng thận.

Bảng 35-2. Các tự kháng thể đặc hiệu cho cơ quan

Đái tháo đường typ 1A: Insulin, acid glutamic decarboxylase, ICA512

Viêm tuyến giáp: peroxidase tuyến giáp (thyroid peroxidase), thụ thể TSH, thyroglobulin

Suy thượng thận: 17_a-hydroxylase và 21-a-hydroxylase

Thiếu máu ác tính: H⁺/K⁺-ATPase tế bào thành

Bệnh Celiac: transglutaminase mô

Suy cận giáp: thụ thể nhận cảm canxi

Viêm gan: cytochrome P-450, ty lạp thể, kháng nguyên nhân và cơ trơn.

————————————-

• Điều trị thay thế hormon giáp trạng ở bệnh nhân bị suy giáp có thể thúc đẩy cơn suy thượng thận cấp đe dọa tính mạng nếu có tình trạng suy thượng thận cùng tồn tại. Tốt nhất là đánh giá chức năng thượng thận bằng các test động ở các bệnh nhân có bệnh lý đa tuyến nội tiết tự miễn trước khi bắt đầu điều trị levothyroxin.
• Thiếu máu ác tính được điều trị bằng tiêm bắp cyanocobalamin. Bệnh celiac (hay bệnh lý ruột không dung nạp với gluten) thường đáp ứng với chế độ ăn không có gluten; tuy nhiên, bổ sung các vitamin và chất khoáng có thể được chỉ định nếu tình trạng giảm hấp thu nặng tiếp diễn kéo dài.
• ở một bệnh nhân bị suy giáp do tự miễn và hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ II, nhu cầu cần tăng liều hormon giáp song không cắt nghĩa được để duy trì được tình trạng bình giáp có thể phản ánh tình trạng giảm hấp thu thuốc do khởi phát bệnh celiac.

NHỮNG ĐIỂM QUAN TRỌNG CẦN GHI NHỚ

• Các bệnh nhân bị hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn typ I hoặc typ II cần được theo dõi cẩn thận và tiến hành xử trí nguy cơ cao xuất hiện các rối loạn tự miễn và thiếu hụt hormon thêm vào.

Cần chú ý đặc biệt tới nguy cơ tiềm ẩn xuất hiện các tình trạng có thể đe dọa tính của bệnh nhân như suy thượng thận hoặc đái tháo đường typ 1A. Bệnh nhân phải được giáo dục về các dấu hiệu thực thể và triệu chứng của các rối loạn mà họ có nguy cơ mắc, nhằm để chẩn đoán và điều trị sớm có thể giúp hạn chế tỷ lệ tử vong và tàn phế do các tình trạng bệnh lý này gây nên.

Khi một rối loạn hiếm gặp, chẳng hạn như suy cận giáp tự miễn, xảy ra một các tự phát, khả năng bị hoặc sẽ bị một rối loạn tự miễn khác là rất cao, và phải nỗ lực hơn trên lâm sàng để sàng lọc các tình trạng thiếu hụt hormon khác và/hoặc sự hiện diện của các tự kháng thể. Khi bị mắc riêng lẻ một bệnh tự miễn thường gặp, như suy giáp, xuất hiện các rối loạn nội tiết tự miễn thêm ít thường gặp hơn nhiều, và các thăm dò huyết thanh học và nội tiết bổ sung thêm cần được hướng dẫn tùy theo nghi vấn lâm sàng.