1. ĐẠI CƯƠNG

Ghép tế bào gốc đồng loại là phương pháp truyền tế bào gốc tạo máu từ người nhà phù hợp HLA hoàn toàn hoặc không hoàn toàn cùng hoặc không cùng huyết thống, sau khi đã điều kiện hoá người bệnh bằng phác đồ diệt tuỷ hoặc không diệt tuỷ.

2. CHỈ ĐỊNH GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOẠI

Các bệnh máu ác tính, chiếm chủ yếu (75%)

Lơ xê mi cấp dòng tuỷ; Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, Lơ xê mi cấp dòng lympho, U lympho ác tính không Hodgkin, Hội chứng rối loạn sinh tuỷ, Hội chứng thực bào máu, Lơ xê mi kinh dòng ..

Một số bệnh máu khác: Suy tuỷ xương, hội chứng thiếu hụt miễn dịch (bệnh Chediak-Higashi, hội chứng thiếu hụt miễn dịch kết hợp mức độ nặng), bệnh tự miễn.. Thalassemia, bệnh rối loạn chuyển hoá đường (mucopolysaccharidose)…

3. CÁC BƯỚC KỸ THUẬT TRONG GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOẠI

3.1. Chuẩn bị và thu nhận tế bào gốc

a. Nguồn tế bào gốc từ máu ngoại vi

Huy động tế bào gốc từ máu ngoại vi của người hiến phù hợp HLA (ít nhất 5/6 hoặc 9/10) bằng các thuốc kích thích sinh bạch cầu như:

+ G-CSF: Tiêm dưới da G-CSF:10mg/kg cân nặng/ngày, chia hai lần, cách nhau 12 giờ.

+ Plerixafor (mozobil, AMD3100): 0,24mg/kg/ngày tiêm dưới da ngày 1 lần trước khi gạn tế bào gốc 4-12 giờ; lưu ý không được quá 40mg/ngày.

+ Pegfilgrastim: 12mg/ lần, tiêm dưới da, thường gạn tách tế bào gốc vào ngày thứ 4.

Kiểm tra kết quả huy động: Kiểm tra số lượng bạch cầu hàng ngày và số lượng tế bào CD34+ vào ngày thứ tư sau khi tiêm thuốc kích thích sinh bạch cầu hạt.
Gạn tách tế bào gốc bằng máy tự động:

+ Thời điểm gạn: Khi số lượng tế bào CD34+ >10-20 tế bào/µl ở máu ngoại vi.

+ Số buổi gạn: Khoảng 2-3 buổi, mỗi buổi gạn ≥ 3 lần thể tích máu người hiến.

+ Số lượng tế bào gốc cần gạn: ≥ 3×106 CD34+ / kg cân nặng người bệnh.

Xử lý tế bào gốc: Khối tế bào gốc có thể cần được xử lý trước khi truyền cho người bệnh hoặc trước khi bảo quản âm sâu.
Bảo quản khối tế bào gốc sau gạn tách bằng 1 trong 2 phương pháp sau:

+ Nhiệt độ 2°C đến 8°C: Chỉ trong 72 giờ, nên khi kết thúc phác đồ điều kiện hóa cho người bệnh đồng thời cũng là thời gian kết thúc gạn tách tế bào gốc ở người hiến.

+ Điều kiện âm sâu (-196oC): Gạn tách tế bào gốc cho người hiến trước để lấy đủ

số lượng CD34+ ≥ 3×106/kg cân nặng người bệnh, sau đó sẽ tiến hành điều kiện hoá cho người bệnh.

b. Nguồn tế bào gốc từ tuỷ xương

Lấy tế bào gốc ở gai chậu sau trên; hoặc trước trên hoặc ở xương ức trong trường hợp đặc biệ Người hiến phải được gây mê toàn thân.
Thể tích dịch tuỷ cần lấy dựa vào cân nặng người bệnh vì liều tối thiểu tế bào có nhân cần lấy là 2 x108/kg cân nặng người bệnh.
Dịch tuỷ xương cần được xử lý trước khi truyền cho người bệnh; hoặc chiết tách tế bào CD34+ và loại lympho T của người hiế Tế bào gốc từ tuỷ xương được truyền tươi trong vòng 24 giờ sau khi thu hoạch.

c. Nguồn tế bào gốc từ máu cuống rốn

Liều tế bào gốc cần thiết truyền: Từ 1,7 đến 3,5 x 107 tế bào có nhân/kg cân nặng người bệ Có thể kết hợp 2 đơn vị máu cuống rốn để đủ số lượng tế bào gốc.
Lựa chọn đơn vị máu cuống rốn phù hợp để ghép: dựa trên xét nghiệm HLA độ phân giải cao giữa người bệnh và đơn vị máu cuống rố

3.2. Điều kiện hoá cho người bệnh

Phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ: Chỉ định cho các bệnh máu ác tính hoặc các rối loạn huyết học bẩm sinh như ..
Phác đồ điều kiện hóa giảm liều: Chỉ định cho các bệnh máu ác tính không đủ điều kiện sử dụng phác đồ diệt tuỷ, ung thư tạng đặc và các bệnh rối loạn huyết học không phải ác tính như suy tuỷ xương, đái huyết sắc tố niệu..

Bảng 1. Một số phác đồ điều kiện hoá thường được sử dụng

*Phác đồ diệt tuỷ*
Cy/ TBI*	Cyclophosphamide	120mg/kg truyền tĩnh mạch
Cy/ TBI*	TBI	1.000 -1575 centigray (cGy)
Bu/Cy	Busulfan	16 mg/kg uống hay 12,8 mg/kg truyền tĩnh mạch
Bu/Cy	Cyclophosphamide	120-200 mg/kg truyền tĩnh mạch
**Phác đồ giảm cường độ liều (RIC) hay không diệt tuỷ***
Flu/TBI liều thấp	Fludarabine	90 mg/m2 truyền tĩnh mạch
Flu/TBI liều thấp	TBI	200 cGy

Flu/Mel	Fludarabine	125 mg/m2 truyền tĩnh mạch
Flu/Mel	Melphalan	180 mg/m2 truyền tĩnh mạch
Flu/Bu/ATG*	Fludarabine	180 mg/m2 truyền tĩnh mạch
	Busulfan	8 mg/kg uống hoặc 6,4 mg/kg truyền tĩnh mạch
	ATG	40 mg/kg truyền tĩnh mạch
Cy/Flu	Cyclophosphamide	120 mg/kg truyền tĩnh mạch
Cy/Flu	Fludarabine	125 mg/m2 truyền tĩnh mạch
Cy/Flu/ATG	Cyclophosphamide	120 mg/m2 truyền tĩnh mạch
	Fludarabine	125 mg/m2 truyền tĩnh mạch
	ATG	40 mg/kg truyền tĩnh mạch

*TBI: Total body irradition (chiếu xạ toàn thân), RIC: Reduced intensity conditioning (giảm cường độ liều), ATG: Antithymicyte glubulin.

3.3. Truyền tế bào gốc

3.3.1. Quy trình truyền tế bào gốc

Truyền tĩnh mạch khối tế bào gốc sau khi kết thúc điều kiện hoá 24-48 giờ.
Khối tế bào gốc đạt chất lượng để truyền nếu tỷ lệ tế bào gốc sống/ chết đạt tối thiểu 80% và lượng tế bào gốc được truyền đạt ≥ 3 x 106/kg cân nặng.
Dự phòng biến chứng và các phản ứng phụ bằng methylprednisolon và thuốc kháng Histamin.

3.3.2. Một số những biến chứng và hướng dẫn xử trí

Biến chứng chảy máu

Những người bệnh có nguy cơ chảy máu là: Giảm tiểu cầu nặng, tiền sử mới phẫu thuật, viêm bàng quang chảy máu.
Xử trí: Trung hoà heparin: 1mg protamine có thể trung hoà được khoảng 100 đơn vị heparin, liều tối đa là 50mg và tốc độ truyền không được quá 5mg/ phút.

Sốt

Do các cytokin được tiết ra trong quá trình thu gom, xử lý và bảo quản: Sốt nhẹ không kèm rét run, huyết áp tụ Nên truyền hết khối tế bào gốc, xử trí hạ sốt.
Do nhiễm trùng khối tế bào gốc: sốt cao, có thể có sốc nhiễm khuẩn. Cấy bệnh phẩm từ túi tế bào gốc và điều trị kháng sinh phổ rộng ngay từ đầu cho đến khi cấy máu âm tình hay cho đến khi xác định nguyên nhân gây bệnh.

Quá tải dịch: Tránh biến chứng quá tải dịch bằng cách truyền chậm và cho thêm lợi tiểu.

Độc chất bảo quản tế bào gốc (DMSO)

Biểu hiện: Nôn, buồn nôn, mẩn ngứa, đau đầu, thay đổi huyết áp và nhịp tim; xử lý bằng cách truyền chậm tế bào gố Nếu huyết áp tụt cần phải tăng truyền dịch muối với tốc độ nhanh, cân nhắc cho dopamine.

4. XỬ TRÍ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG CHÍNH

4.1. Hội chứng mọc mảnh ghép

Biểu hiện: Sốt, ban đỏ ở da và tổn thương phổi; xảy ra vào khoảng ngày thứ 10- 14 sau ghép.
Điều trị bằng methylprednisolon 1mg/kg/ngày, thường đáp ứng tốt.

4.2. Biến chứng nhiễm trùng

Nhiễm vi khuẩn

a. Dự phòng nhiễm vi khuẩn:

Phòng nhiễm Pneumonia Carrini: Trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMS ) 480mg/lần x 2lần/ngày x 3ngày/tuần, uống từ ngày thứ 14 sau ghép cho đến khi ngừng thuốc ức chế miễn dịch;
Người bệnh có ghép chống chủ mạn tiến triển: TMP-SMS 480mg/lần x 2lần/ngày, uống hàng ngày;
Người bệnh có ghép chống chủ cấp đường ruột mức độ III-IV: Ampicillin/sulbactam 1g/lần x 2lần/ngày, cách 12h; dùng đến khi hết ghép chống chủ đường ruột.

b. Sốt do giảm bạch cầu, khi nhiệt độ trên 38oC

Cần cấy các bệnh phẩm tìm vi khuẩn và nấm;
Chỉ định kháng sinh:

+ Vancocin: 1g x 2 lần/ngày cách 12 giờ.

+ Kết hợp đầu tiên với ceftazidime, sau 48 giờ nếu còn sốt thay bằng cefepime, sau 72 giờ nếu còn sốt thay bằng carbapenem.

+ Trường hợp nặng nguy kịch: Kết hợp carbapenem và vancocin hoặc teicoplanin, aminoglycoside hoặc quinolone.

– Ngừng kháng sinh: Nếu hết sốt > 24 giờ hoặc bạch cầu trung tình tăng > 1G/L.

– Trường hợp khác cần lưu ý:

+ Có ổ nhiễm trùng chỉ điểm: cân nhắc kháng sinh phù hợp vị trí.

+ Nếu có kết quả cấy và kháng sinh đồ, điều trị kháng sinh dựa trên kháng sinh đồ.

Nhiễm virus

a. CMV tái hoạt động sau ghép

Theo dõi CMV ở người bệnh bằng PCR: bắt đầu sau ghép tuỷ 14 ngày, kiểm tra định lượng CMV bằng PCR mỗi tuần cho đến ngày thứ 100 sau ghép.
Chỉ định điều trị kháng virus CMV khi:

+ Chắc chắn khi CMV > 1.000 bản copy/ml;

+ Hai lần kết quả PCR liên tiếp trong khoảng từ 250-1.000 bản copy/ml;

+ PCR một lần < 1.000 bản sao/ ml, nhưng có triệu chứng gợi ý CMV hoạt động.

Điều trị thuốc:

+ Ganciclovir:

Điều trị tấn công: Ganciclovir 5mg/kg truyền tĩnh mạch, mỗi 12h trong 7 ngày.
Khi điều trị, kiểm tra PCR 2 lần/tuần, nếu CMV tăng 2 ở lần kiểm tra liên tiếp sau khi bắt đầu điều trị, tiếp tục điều trị tấn công thay vì chuyển sang điều trị duy trì.
Điều trị duy trì: Ganciclovir 5mg/kg truyền tĩnh mạch 1 lần mỗi ngày trong 5 ngày/tuầ Tiếp tục điều trị đến khi: PCR âm tính một lần hoặc hai lần PCR < 250.

+ Valganciclovir:

Tấn công: 900mg (uống), mỗi 12 giờ trong 7 ngày. Khi điều trị, kiểm tra PCR 2 lần/tuần, nếu CMV tăng 2 lần kiểm tra liên tiếp sau khi bắt đầu điều trị, tiếp tục điều trị tấn công thay vì chuyển sang điều trị duy trì.
Duy trì: 900mg (uống) khi PCR âm tính 2 lầ

+ Thay bằng foscarnet: Khi ganciclovir/ Valganciclovir gây giảm sinh tuỷ.

b. Nhiễm các virus khác sau ghép (HHV6, HZV, HSV, BK, Adenovirus…) Virus Herpes simplex (HSV):

Dự phòng: từ khi điều kiện hoá và kéo dài 1 năm hoặc hơn nếu còn điều trị ức chế miễn dịch

+ Acyclovir: 400mg/ lần x 3lần/ngày, uống, điều chỉnh liều theo chức năng thận.

+ Valacyclovir: 500mg/lần x 2lần/ngày, uống, điều chỉnh liều theo chức năng thận.

Điều trị loét miệng do Herpes:

+ Acyclovir: 400mg/lần x 5 lần/ngày, uống, điều chỉnh liều theo chức năng thận; hoặc

+ Famciclovir: 250mg/lần x 3 lần/ngày; hoặc

+ Valacyclovir: 1.000mg/lần x 2 lần/ngày; hoặc

+ Foscarnet (nếu kháng acyclovir): 40mg/kg/lần x 2-3 lần/ngày, truyền tĩnh mạch, điều chỉnh theo chức năng thận.

Điều trị loét niêm mạc nặng, tổn thương phỏng nước ngoài da:

+ Acyclovir: 250mg/m2 hay 5mg/kg/lần x 3lần/ngày, truyền tĩnh mạch.

Virus Varicella zoster (VZV):

Dự phòng: Hạn chế tiếp xúc với người bị nhiễm VZV, nếu tiếp xúc dự phòng:

+ Acylovir: 400mg/lần x 3 lần/ngày, uống; hoặc

+ Valacyclovir: 500mg/ngày, uống.

Điều trị:

+ Famciclovir: 500mg/lần x 3 lần/ngày; hoặc

+ Valacyclovir: 1.000mg/lần x 3 lần/ngày.

Virus Epstein – Barr (EBV):

Phòng bằng cách theo dõi số lượng EBV qua PCR
Điều trị:

+ Xạ trị tại chỗ; hoặc

+ Hoá chất toàn thân; hoặc

+ Rituximab.

Nhiễm nấm

a. Chẩn đoán

Triệu chứng lâm sàng, gợi ý hay rõ ràng: Tổn thương thâm nhiễm phổi mới trong khi đang điều trị kháng sinh phổ rộng; Có ban đỏ trên da, giả mạc trắng ở miệng.
Các xét nghiệm:

+ Xét nghiệm huyết thanh: Định lượng β-glucan và galactomannan;

+ Cấy các bệnh phẩm tìm nấm như: Máu, đờm, các chất dịch…

+ Chẩn đoán hình ảnh: Hình ảnh điển hình cho nhiễm nấm.

b. Dự phòng

Nystatin: 5ml/lần x 3lần/ngày, súc miệng và nuốt;
Itraconazol: 200mg/ngày, hoặc:
Fluconazole: 200-400mg/ngày, uống hàng ngày từ khi bắt đầu điều kiện hoá cho đến sau ghép 100 ngày, hoặc đến khi ngừng ức chế miễn dịch; hoặc:
Voriconazole: 6mg/kg/lần x 2lần/ngày, sau đó giảm 4mg/kg/lần x 2lần/ngày truyền tĩnh mạch), sau đó chuyển 200mg/lần x 2lần/ngày (uống); hoặc:
Posaconazole: 200/lần x 3lần/ngày, uống.

c. Điều trị

Nấm Candida: Chỉ định một trong các thuốc sau:

Nhóm echinocandi:

+ Caspofungin: 70mg ngày đầu tiên, sau đó 50mg/ngày, truyền tĩnh mạch;

+ Micafungin: 100/ngày, truyền tĩnh mạch;

+ Anidulafungin: 200mg ngày đầu tiên, sau đó 100mg/ngày.

Nhóm Azole:

+ Fluconazole: liều ban đầu 800mg/ngày, sau đó 200-400mg/ngày, uống hàng ngày;

+ Voriconazole: Khởi đầu 6mg/kg/lần x 2lần/ngày x 2 ngày, sau đó 3mg/kg/lần x 2 lần/ ngày;

+ Posaconazole: 400/lần x 2lần/ngày;

+ Itraconazole: 200mg/lần x 2lần/ngày (dạng viên uống hay siro) hoặc 200mg/lần x 2lần/ngày x 2ngày (truyền tĩnh mạch) sau đó chuyển uống 200mg/ngày.

Nhóm amphotericin B: 1-1,5mg/kg/ngày (truyền tĩnh mạch) trong 8 giờ hoặc amphotericin B liposom: 3-5mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch ít nhất trong 2 giờ, điều chỉnh theo chức năng thận.

Nấm Aspergillus: Chỉ định một trong các thuốc sau:

Nhóm Azole:

+ Voriconazole: Khởi đầu 6mg/kg/lần x 2lần/ngày x 2 ngày, sau đó 4mg/kg/lần x 2lần/ngày (truyền tĩnh mạch); sau đó chuyển uống: 200-300mg/lần x 2lần ngày nếu người bệnh nặng trên 40kg, 100-150mg/lần x 2lần/ngày nếu người bệnh nặng dưới 40kg;

+ Posaconazole: 400/lần x 2lần/ngày; chỉ định khi người bệnh kháng với amphotericin hay voriconazole;

+ Itraconazole: 400mg/lần x 2lần/ngày (dạng viên uống hay siro) hoặc 200mg/lần x 2lần/ngày x 2ngày (truyền tĩnh mạch) sau đó chuyển uống 200mg/ngày.

Nhóm echinocandi: chỉ định khi người bệnh kháng hay không dung nạp với amphotericin hay voricanazole.

+ Caspofungin: 70mg ngày đầu tiên, sau đó 50mg/ngày, truyền tĩnh mạch;

+ Micafungin: 150/ngày, truyền tĩnh mạch.

Nhóm amphotericin B: 1-1,5mg/kg/ngày) truyền tĩnh mạch trong 8 giờ hoặc amphotericin B liposom: 3-5mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch ít nhất trong 2 giờ, điều chỉnh theo chức năng thận.

Truyền gammaglobulin (IgG)

Chỉ định truyền gammaglobulin:

+ IgG < 400mg/dl.

+ Tiền sử nhiễm trùng xoang và phổi tái diễn nhiều lần, nhiễm trùng nặng khi không kiểm soát được bằng kháng sinh, nhiễm trùng nặng đe doạ tính mạng người bệnh.

+ Trường hợp viêm phổi do CMV.

Liều: IgG 400-500mg/kg truyền tĩnh mạch, mỗi 2-4 tuầ

4.3. Bệnh ghép chống chủ cấp (acute GVHD)

4.3.1. Phác đồ dự phòng bệnh ghép chống chủ cấp (aGVHD)

Ghép cùng huyết thống:

+ CSA/MTX: Truyền CSA tĩnh mạch từ ngày -4 (D-4) với liều 3mg/kg/ngày, chia 2 lần cách 12 giờ. Khi chuyển sang uống với liều 5mg/kg/ngày. Duy trì nồng độ thuốc trong máu tuỳ từng bệnh. MTX: Liều dùng 5mg/m 2 da, truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 1, 3, 6 sau ghép.

+ Tacrolimus/MTX.

+ CSA/MMF.

Ghép không cùng huyết thống: Tacrolimus/MMF…
Ghép haplotype: Tac/MMF/Cy liều cao sau ghép…

4.3.2. Triệu chứng của ghép chống chủ cấp

Ghép chống chủ cấp ở da: Hay gặp nhất.

• Tổn thƣơng ban đỏ, bắt đầu ở lòng bàn tay và gan bàn chân, có thể đau hay ngứa. Sau đó ở má, tai, cổ và trên người; thường ở dạng sần; nặng: Phỏng nước và hoại tử da.

• Giai đoạn: 1: < 25% diện tích da cơ thể bị tổn thương 2: 25-50% diện tích da cơ thể bị tổn thương 3: 50-100%, tổn thương đỏ da

4: Tổn thương dạng mụn nước hay phỏng nƣớc

Ghép chống chủ cấp ở gan: Là cơ quan thường gặp tiếp sau tổn thương da

• Biểu hiện vàng da tắc mật; thường không tiến triển thành suy gan

• Giai đoạn: 1: Bilirubin: 34-50µmol/l

2: Bilirubin: 51-102 µmol/l

3: Bilirubin: 103-255 µmol/l

4: Bilirubin: > 255 µmol/l

Ghép chống chủ cấp ở đường tiêu hóa:

• Tiêu chảy (màu xanh, nước, nhầy; cũng có thể có tế bào và tổ chức phân khuôn), chảy máu ruột, đau co cứng bụng, tắc ruột.

• Tổn thương hệ tiêu hóa cao ít gặp hơn và thuờng gặp ở ngƣời bệnh nhiều tuổi. Cần sinh thiết để chẩn đoán xác định.

• Giai đoạn:1: Thể tích 500-1.000 ml/ngày hay buồn nôn liên tục 2: 1000-1500ml/ngày

3: >1500ml/ngày

4: Đau bụng +/- tắc ruột

Phân độ chung của ghép chống chủ cấp (theo Glucksberg và cs)

Mức độ	Biểu hiện tổn thương ở da	Biểu hiện tổn thương ở gan	Biểu hiện tổn thương ở ruột	Chức năng bị tổn thương
0 (không)	0	0	0	0
I (nhẹ)	1-2	0	0	0
II (trung bình)	1-3	1	1	+
III (nặng)	2-3	2-3	2-3	++
IV(nguy hiểm tính mạng)	2-4	2-4	2-4	+++

Phác đồ điều trị ghép chống chủ cấp

Điều trị hàng 1: Steroid đơn thuần hay phối hợp nhóm ức chế calcineurin (cyclosporin A, tacrolimus, ..) và tùy theo mức độ của GVHD.

Điều trị độ I: Chủ yếu aGVHD ở da, steroid tại chỗ (Dermovate, Betnovate, …) và duy trì nồng độ ức chế calcineurin.
Điều trị độ II-IV: Methylprednisolone

+ 1mg/kg/ngày chia 2- 3 lần (tĩnh mạch), thời gian 7 ngày cho người bệnh ghép chống chủ cấp độ II.

+ 2mg/kg/ngày chia 2- 3 lần (tĩnh mạch), thời gian 7 ngày cho người bệnh ghép chống chủ cấp độ III-IV.

Vẫn tiếp tục điều trị ciclosporin A, chuyển dạng truyền tĩnh mạch nếu đang uống.

Giảm liều methylprednisolone với nhóm có đáp ứng: giảm chậm mỗi tuần.

Điều trị hàng 2: Khi đã kháng steroid

Kháng corticoid: aGVHD mức độ II-IV không đáp ứng với methylprednisolone với liều > 2mg/kg/ngày x 6 ngày; và thất bại sau điều trị thêm 3 ngày liều cao: 3- 10mg/kg/ngày (tổng liều có thể 500mg/ngày).

Chuyển điều trị hàng 2: Cyclosporin A hay tacrolimus kết hợp với các thuốc sau tuỳ từng trường hợp người bệnh:

+ ATG ngựa 15-20mg/kg/ngày x 5 ngày; hoặc thỏ 3mg/kg/ngày x 5 ngày; hoặc:

+ Nhóm kháng thể đơn dòng kháng TNF: Đơn thuần hoặc phối hợp nhóm kháng thể kháng thụ thể Interleukin 2.

Infliximab: 5-10mg/kg mỗi tuần x 4 tuần, hoặc:
Etanercept: 25mg tiêm dưới da 2 lần/tuần

+ Nhóm kháng thể kháng thụ thể Interleukin 2:

Daclizumab: Đơn thuần hay phối hợp với steroid hoặc
Liều: 1,5mg/kg/ngày 1, sau đó 1mg/kg/ngày các ngày 4, 8, 15 và 22.
Basiliximab: 20mg/ngày, ngày1,4; có thể nhắc lại sau 2 tuần nếu triệu chứng chưa cải thiện.

+ Sirolimus (Rapamycin): Liều khởi đầu 15 mg/m2 ngày đầu tiên, sau đó 5 mg/m2 x13 ngày hoặc 4-5 mg/m2 x14 ngày.

+ MMF 2-3g/ngày (uống 3 lần/ngày.

Điều trị hàng 3:

+ Alemtuximab: 10mg/ngày mỗi tuần cho đến khi triệu chứng giảm hoặc dừng khi có tác dụng phụ của thuốc.

+ Pentostatin: 1,5mg/m2/ngày x 3 ngày.

+ Methotrexate: 5mg/m2/ngày mỗi tuần x 4tuần.

+ Ghép tế bào trung mô.

4.4. Bệnh ghép chống chủ mạn (chronic GVHD)

4.4.1. Chẩn đoán ghép chống chủ mạn

Một số cơ quan tổn thương:

+ Da: Dạng sừng hoá, xơ cứng; mất hoặc tăng sắc tố; ban sẩn;

+ Móng: Loạn dưỡng, khía và dễ gãy.

+ Miệng: Dạng sừng hoá, hạn chế há miệng; khô miệng, teo niêm mạc miệng, giả mạc và loét; ban đỏ, đau;

+ Mắt: Khô, viêm kết mạc, sợ ánh sáng, viêm bờ mi, tăng sắc tố quanh mắt.

+ Ống tiêu hoá: Ăn không ngon, buồn nôn, nôn; tiêu chảy; xơ hẹp thực quản.

+ Gan: Tăng bilirubin, tăng men gan.

+ Phổi: Viêm phế quản tắc nghẽn.

+ Cơ, khớp và dây chằng: Xơ cứng khớp, viêm cơ, viêm hoặc đau khớp.

+ Hệ máu và miễn dịch: Giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa acid; tăng hoặc giảm globulin.

4.4.2. Điều trị ghép chống chủ mạn

Điều trị hàng 1

cGVHD kháng với methylprednisolone: chuyển sang lựa chọn hàng
Người bệnh được đánh giá sau 3 tháng điều trị: Nếu đáp ứng hoàn toàn có thể ngừng thuốc, đáp ứng không hoàn toàn thì tiếp tục điều trị trong 3 tháng nữa.
Liều khởi đầu methylprednisolone 1mg/kg/ ngày và CSA 10mg/kg/ngày, chia làm 2 lần trong ngày. Sau 2 tuần, nếu bệnh không tiến triển, giảm liều: giảm 25% liều mỗi tuầ Liều duy trì có thể xen kẽ giữa methylprednisolone và CSA trong 9 tháng.
Methylprednisolone đơn độc hoặc phối hợp với chất ức chế thụ thể

Điều trị hàng 2: Steroid kết hợp với:

Tacrolimus: 0,05mg/kg mỗi 12 giờ, uống, duy trì nồng độ 5-10 ng/ml, hoặc:
CellCeft (MMF): 15 mg/kg mỗi 12 giờ, uống, hoặc:

+ Sirolimus: Liều ban đầu 12mg sau giảm 4mg/kg, duy trì nồng độ 3 -12 ng/ml.

+ Rituximab: Chỉ định khi có ghép chống chủ mạn gây xơ cứng cơ khớp hoặc giảm tiểu cầu.

Điều trị hỗ trợ có ý nghĩa quang trọng, giúp kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh ghép chống chủ mạn bao gồm:

Phòng ngừa nhiễm trùng:

+ Pneumocystis crinii: TMP-SMS (tham khảo phần dự phòng nhiễm trùng);

+ Vi khuẩn có vỏ bao như là pneumococcus với PNCV;

+ Chống nấm, chống virus khi có triệu chứng xảy ra;

+ IgIV sử dụng khi nồng độ IgG thấp và nhiễm trùng tái phát nhiều lần, duy trì nồng độ IgG > 500mg/dL;

+ Tiêm phòng sau 1 năm sau khi điều trị ghép chống chủ hoàn tất.

Điều trị triệu chứng: Điều trị tại chỗ như ghép chống chủ ở da, miệng, mắ.. bằng thuốc có steroid, tacrolimus…

4.5. Biến chứng thải ghép, mảnh ghép mọc kém và tái phát bệnh

4.5.1. Thải ghép

Thải ghép sớm (thải ghép nguyên phát): không có hiện tượng mọc mảnh ghép, thể hiện giảm tế bào máu dai dẳng.
Thải ghép muộn (thải ghép thứ phát) xảy ra sau khi đã có hiện tượng mọc mảnh ghép, nghĩa là đã có biểu hiện mọc các tế bào tạo máu của người hiến ở người bệnh, nhưng sau đó lại có hiện tượng giảm các tế bào máu của người hiến đã mọc.

Theo dõi:

+ Các xét nghiệm: Chỉ số tế bào máu ngoại vi, chimerism tế bào dòng tuỷ và lympho T; các xét nghiệm virus như CMV, HHV6…

Xử trí thải ghép: Nên tiến hành ghép lần hai cho người bệnh, ghép tế bào gốc lần hai là một sự lựa chọn cho những người bệnh đã không mọc mảnh ghép hay thải ghép sau ghép lần một.

4.5.2. Mảnh ghép mọc kém

Tiêu chuẩn:

+ Huyết sắc tố < 100 g/dL, số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính < 1 G/L, tiểu cầu < 30 G/L ít nhất 2 tuần liên tiếp tính từ ngày thứ 14 sau ghép;

+ Người bệnh tiếp tục phải truyền máu và có những biểu hiện giảm sinh tủy, trong khi xét nghiệm chimerism vẫn đạt gần hoàn toàn và không có biểu hiện của ghép chống chủ mức độ nặng hay tái phát bệnh.

Xử trí:

+ G-CSF khi bạch cầu trung tính giảm nhưng chỉ có hiệu quả trong thời gian ngắn;

+ Erythropoietin tái tổ hợp cũng có thể có hiệu quả trong việc cải thiện nồng độ huyết sắc tố;

+ Bổ sung thêm tế bào gốc của người hiến mà không cần xử lý hoặc có thể truyền chọn lọc tế bào CD34+ cho người bệnh.

4.5.3. Tái phát bệnh

Theo dõi nguy cơ tái phát dựa trên các xét nghiệm sau:

+ Tồn dư tối thiểu bệnh máu ác tính: Theo dõi động học sau ghép cho các bệnh AML, CML và ALL để nhận biết người bệnh còn tồn tại bệnh sau ghép hay không;

+ Xét nghiệm đánh giá mọc mảnh ghép (chimerism): Qua biểu hiện giảm chimerism của người hiến có thể tiên lượng bệnh tái phát.

Xử trí:

+ Dừng thuốc ức chế miễn dịch: Là phương pháp đầu tiên khi bệnh tái phát sau ghép;

+ Truyền lympho người hiến (donor lymphocyte infusion – DLI): Có thể tạo lại sự lui bệnh ở người bệnh tái phát sau ghép, có thể DLI đơn thuần hay điều trị hoá chất rồi DLI.

+ Thuốc nhắm đìch: Nhóm TKIs (immatinib, dasatinib…) trong CML, nhóm demethylating (decitabine, azacitidine…) trong AML/MDS, rituximab trong U lympho không Hodgkin tế bào B.

+ Ghép lần 2: Hiệu quả ghép lần 2 phụ thuộc vào bệnh, tuổi người bệnh, tình trạng người bệnh, phác đồ điều kiện hoá sử dụng trong ghép lần 1 và khoảng thời gian giữa 2 lần ghép.

+ Theo dõi và điều trị hỗ trợ.

4.6. Theo dõi và xử trí bất đồng nhóm máu

4.6.1. Bất đồng nhóm máu thứ yếu (minor ABO incompatibility)

– Định nghĩa: Khi có mặt kháng thể chống A hoặc kháng thể chống B hay cả kháng thể chống A và B trong huyết tương của người hiến mà các kháng thể này có thể gây ngưng kết hồng cầu người bệnh.

– Từ ngày 4-14 sau ghép:

+ Kiểm tra hàng ngày: Tổng phân tích máu, LDH, bilirubin.

+ Làm xét nghiệm Coombs trực tiếp 4 ngày/lần.

+ Xác định lại nhóm máu hệ ABO, Rh, Mia và Coombs gián tiếp 4 ngày/lần.

Lựa chọn truyền khối hồng cầu và chế phẩm máu cho người bệnh trong trường hợp có bất đồng nhóm ABO thứ yếu:

Người bệnh	Người hiến	Truyền khối hồng cầu	Chế phẩm Huyết tương và tiểu cầu
A	O	O	A
B	O	O	B
AB	O	O	AB
AB	A	A hay O	AB
AB	B	B hay O	AB

Bất đồng nhóm máu “chính” (major ABO incompatibility).

Định nghĩa: Khi có mặt kháng thể chống A hoặc kháng thể chống B hay cả kháng thể chống A và B trong huyết tương của người bệnh mà các kháng thể này có thể gây ngưng kết hồng cầu người hiế
Biến chứng thường xảy ra muộn sau vài tháng với biểu hiện: dòng hồng cầu hồi phục chậm hay suy tủy một dòng hồng cầu
Lựa chọn truyền khối hồng cầu và chế phẩm máu cho người bệnh trong trường hợp có bất đồng nhóm ABO chính:

Người bệnh	Người hiến	Truyền khối hồng cầu	Chế phẩm Huyết tương và tiểu cầu
O	A	O	A
O	B	O	B
O	AB	O	AB
A	AB	A hay O	AB
B	AB	B hay O	AB

Bất đồng nhóm máu “hai chiều” (bidirectional ABO incompatibility).

Định nghĩa: Cả người hiến và người bệnh đều sản xuất ra kháng thể chống lại hồng cầu của
Biến chứng: Gây tan máu sớm và kéo dài.
Lựa chọn truyền khối hồng cầu và chế phẩm máu trong trường hợp bất đồng 2 chiều:

Người bệnh	Người hiến	Truyền khối hồng cầu	Chế phẩm Huyết tương và tiểu cầu
A	B	O	AB
B	A	O	AB

5. TRUYỀN MÁU HỖ TRỢ SAU GHÉP

Chỉ định

Khi số lượng huyết sắc tố của người bệnh giảm < 90G/L: Chỉ định truyền khối hồng cầu.
Khi số lượng tiểu cầu của người bệnh giảm < 20 G/L hoặc khi có xuất huyết: Chỉ định truyền khối tiểu cầu

Loại chế phẩm

Truyền máu và chế phẩm máu đã được lọc bạch cầu và chiếu xạ.
Chế phẩm máu có kết quả xét nghiệm CMV âm tính nếu người bệnh CMV âm tính.

6. DINH DƯỠNG

Chế độ dinh dưỡng cho người bệnh được thực hiện theo nguyên tắc:

An toàn dinh dưỡng: Dinh dưỡng được đảm bảo vô trùng tuyệt đối. Tất cả thức ăn đều được đun nóng lại bằng lò vi sóng trước khi người bệnh ăn.
Dinh dưỡng bằng truyền tĩnh mạch được chỉ định khi có biểu hiện:

+ Rối loạn chức năng hệ tiêu hóa;

+ Cho ruột nghỉ trong ghép chống chủ cấp đường tiêu hóa;

+ Suy dinh dưỡng nặng.

– Dung dịch nuôi dưỡng tĩnh mạch bao gồm: Albumin human; dung dịch đường, mỡ và đạm.

Ghép tế bào gốc đồng loại điều trị bệnh máu