Nhận dạng các bệnh kênh ION

Bệnh hệ thần kinh

Mục lục

ĐẠI CƯƠNG

Trong những năm gần đây thuật ngữ “bệnh lý kênh ion” (channelopathies) ngày càng thấy xuất hiện nhiều trong y văn. Đây là một trong những thành tựu khoa học mới của thế giới đang được phổ biến ngày càng rộng rãi và được quan tâm nghiên cứu sâu và rộng hơn.

Khái niệm bệnh lý kênh ion bao gồm một nhóm những bệnh di truyền khác nhau. Các bệnh này được đặc trưng bởi sự rối loạn hưng phấn của tế bào hệ cơ hoặc hệ thần kinh (các tế bào phóng điện). Những rối loạn đó được biểu hiện trên sàng là những cơn bệnh lý khi gặp những điều kiện thuận lợi nhất định. Nguyên nhân bệnh là sự biến dị các gien quy định protein cấu tạo kênh và quy định các tập tính đáp ứng với kích thích của tổ chức (cơ hoặc thần kinh).

ĐẶC ĐIỂM CHUNG

Các bệnh kênh ion là những bệnh di truyền hiếm gặp, chúng có các đặc tính lâm sảng giống nhau và xảy ra có tính chất địa phương. Đặc điểm đặc trưng chung của chúng (xem bảng 1.1) là:

Xuất hiện thành cơn, thành đợt với các triệu chứng tổn thương hệ cơ vân, cơ tim, hệ thần kinh, hoặc hiếm hơn là triệu chứng của các hệ cơ quan khác.
Trong cơn bệnh lý thường thấy rối loạn hưng phấn tự phát của một tổ chức nhất định và gây nên các triệu chứng lâm sàng như rối loạn nhịp tim, cương cơ, liệt, thất điều, các cơn Migraine hoặc các cơn động kinh.
Ở các cơ quan khác (như thận) bệnh lý kênh ion thường gây những rối loạn điện giải hoặc sỏi thận.
Thường thường các cơn hoặc đợt bệnh được gây nên bởi những yếu tố khêu gợi nhất định như gắng sức, lạnh, ăn nhiều glucid v.v…Ngoài cơn, bệnh nhân hoàn toàn bình thường.
Ở một số bệnh, sự tiến triển trên lâm sàng thường chậm và tăng nặng dần cùng với những biểu hiện của thoái hoá tổ chức.
Ngoài những đặc điểm trên, nhóm bệnh này còn thường có tính chất gia đình.

Nguyên nhân của bệnh là do biến dị các gien quy định cấu tạo kênh ion đặc trưng cho từng loại tổ chức.

Như vậy ta có thể hiểu là, trong thực tế trong một ví dụ cụ thể có 2 gien khác nhau quy định đặc điểm của kênh Na⁺ phụ thuộc điện thế (một là của cơ vân và một của cơ tim). Bệnh nhân bị biến dị gien kênh Na⁺ ở cơ vân sẽ bị bệnh cương cơ (myotonie) hoặc liệt chu kỳ; còn biến dị gien kênh Na⁺ của cơ tim sẽ dẫn tới hội chứng Q – T kéo dài. Biến dị kênh Na⁺ rất ít khi gây rối loạn hưng phấn của hệ thần kinh trung ương (như động kinh…) vì kênh Na⁺ phụ thuộc điện thế ở não thuộc một chủng loại khác.

Tuy nhiên, trong thực tế ta thấy rằng, một trong ba thể động kinh di truyền (đã được xác định là do tổn thương gien) cũng thuộc bệnh lý kênh Na⁺ bởi vì có một phần nhỏ của kênh Na⁺có chức năng điều biến (modulating) có mặt ở tất cả các tổ chức có khả năng hưng phấn (cơ vân, cơ trơn, hệ thần kinh ngoại vi và hệ thần kinh trung ương). Những thay đổi do biến dị gien gây nên nhẹ và hạn chế tới mức chỉ có cơ quan nhậy cảm nhất là hệ thần kinh trung ương mới có các biểu hiện bệnh lý trên lâm sàng, cụ thể là co giật do sốt và những cơn động kinh trong những năm tiếp theo của cuộc đời.

MÔ HÌNH

Khi đã xác định được tổn thương gien, người ta có thể dùng các kỹ thuật đo điện sinh lý để đánh giá chức năng kênh ion ở bình diện phân tử. Từ những nghiên cửu này mà mô hình bệnh lý được hoàn chỉnh phục vụ việc nghiên cứu điều trị các bệnh lý có tính chất chu kỳ tương tự khác, ví dụ như bệnh động kinh gia đinh. Trọng khi tìm tổn thương gien của co giật lành tính trẻ sơ sinh người ta đã phát hiện ra những biên dị của 2 kênh kali đặc hiệu với não mà tới nay chưa được biêt rõ. Cậc biên dị này gây giảm dòng kali và làm cho tăng khả năng kích thích của các neuron dân tới kêt quả là các cơn động kinh trên lâm sàng. Các kênh ion mới được phát hiện này cũng rât hâp dân về phương diện nghiên cứu điều trị, vì khi hoạt hoá nó sẽ có tác dụng chông động kinh hữu hiệu. Đó cũng là cơ sở để tìm tòi, phát triển các thuốc chống động kinh mới. Xa hơn nữa, những biên dị nhẹ hơn của các gien này sẽ tham gia tương tác gien từ đó gây các dạng động kinh di truyền đa gien.

Một ví dụ khác là Migraine: thông qua sự xác định tổn thương gien trong bệnh Migraine liệt nửa người gia đình, lân đâu tiên người ta có cơ sở cho những mối quan hệ sinh lý bệnh phức tạp. Cũng ở đây kênh calci trong tổ chức thần kinh có vai trò quan trọng trong nghiên cứu dược lý điều trị bệnh Migraine.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Cơ sở nền tảng của các quá trình bệnh lý trên là những rối loạn bệnh lý của quá trình hưng phấn điện sinh lý.

Các kênh ion là những protein màng, đó là các lỗ (poren) chọn lọc cho Na⁺, K⁺, cr hoặc Ca⁺⁺ và là cơ sở cho khả năng hưng phấn điện của tế bào thần kinh và tế bào cơ. Các kênh ion này có vai trò quan trọng trong việc biến đổi năng lượng kích thích giác quan thành điện thế thụ cảm thể, nó đảm bảo cho mối quan hệ thông tin giữa cơ thể với môi trường và dẫn truyền các tin tức trong bản thân cơ thể thông qua điện thế hoạt động và các quá trình dẫn truyền si – náp.

Bảng 1.1, Đặc điểm chung của các bệnh lý kênh ion

Đa phần là những bệnh được gây ra do rối loạn hưng phấn của tế bào thần kinh và tế bào cơ
Bệnh biểu hiện thành cơn hoặc thành đợt
Thường xuyên có yếu tố gây cơn
Giữa các cơn bệnh nhân hầu như bình thường
Có tiền sử gia đình

Ở cơ quan đáp ứng như cơ tim, cơ vân, các điện thế họạt động được chuyển thành quá trình co cơ cơ học, nó đòi hỏi một quá trình điều khiển chính xác (sự mở và đóng các kênh ion). Trong sự dẫn truyền điện thế hoạt động, chính điện thế màng cũng là cơ sở đảm bảo cho sự hoạt động của các kênh Na⁺ và Ca⁺⁺, còn ở si – náp là vai trò của các chất như acetylcholin, hơn nữa các kênh ion còn tham gia vào nhiều quá trình điều khiển các tế bào không có khả năng hưng phấn điện.

Trên cơ sở các ý nghĩa cơ bản này của kênh ion, người ta có thể phán đoán rằng các bệnh protein kênh ion sẽ dẫn tới những rối loạn khả năng hưng phấn điện sinh lý. Có một điều đáng kinh ngạc rằng cũng có bệnh nhân bị bệnh biến dị gien quy định các protein đặc hiệu cho kênh Na⁺ phụ thuộc điện thế của cơ lại có thể tồn tại trong cuộc sống. Trong thực tế, điều đó phải giải thích rằng, những thay đổi trong hoạt động kênh Na⁺ thường là nhỏ. Trong quá trình phát triển cơ thể những biến dị gien nhẹ có thể được tự điều chỉnh và tự bù trừ. ví dụ bệnh kênh Na⁺ gây tăng dòng Na vào trong tế bào có thể được cân bằng bởi men Na/K – ATPase, chỉ tới khi có yêu tô phụ trợ thích hợp (như sự khử cực màng do tăng K⁺ trong huyết thanh sau hoạt động cơ), hệ thống kênh Na⁺ và hệ thống men Na/K – ATPase đó mới bị mất thăng bằng và các triệu chứng lâm sàng mới được biểu hiện.

Thường thì những rối loạn về hưng phấn không nặng nề và không đòi hỏi phải điều trị gì đặc biệt. Tuy nhiên, cũng có những trường hợp mang bệnh lý gien nặng nê, ví dụ như bệnh lý kênh ion natri do biến dị gien G1306E, những bệnh nhân mắc chứng bệnh này thường có những cơn suy thở do tăng trương lực nặng nề của các cơ hô hâp và dê lâm vào tình trạng đe dọa tính mạng; bệnh nhân tím tái và thường được phát hiện thấy nằm bất tỉnh trên nên nhà. Trong nhưng trường hợp như vậy, bệnh nhân thường được chẩn đoán nhầm là động kinh. Nếu như người ta dùng Carbamazepin để điều trị thì bệnh cũng có thê giảm, vì hoạt chât này cũng blốc các kênh Na⁺ trong bệnh lý của cả cơ vân. Từ khi người ta phát hiện ra nguyên nhân bệnh là biến dị kênh Na⁺ cơ vân thì những bệnh nhân đó thường được điêu trị đặc hiệu bằng thuốc chống loạn nhịp/gây tê tại chỗ (mexiletin), bệnh lý tăng trương lực cơ đó đã được kiểm soát một cách hữu hiệu.