Khi nói đến thuốc kháng histamin người ta thường chỉ đó là thuốc kháng histamin ở thụ thể H1, và như tên gọi, đây là thuốc có tác dụng đối kháng, làm giảm các triệu chứng rối loạn do histamin gây ra.
Histamin và dị ứng
Histamin là một trong những chất sinh học trung gian giữ vai trò quan trọng trong sốc phản vệ và phản ứng dị ứng. Bình thường histamin có trong cơ thể (phần lớn là nguồn gốc nội sinh: từ histamin bị khử carboxyl tạo thành), tập trung nhiều trong các tế bào: bạch cầu đa nhân ưa kiềm (basophils), tế bào mast
(mast cells) và các tế bào này có nhiều ở da, niêm mạc ruột, khí quản, phổi… Trong các tế bào, histamin kết hợp với heparin tạo thành phức hợp histamin-heparin không có hoạt tính. Chỉ khi nào có phản ứng kháng nguyên-kháng thể đưa đến dị ứng, hoặc có tác động của các yếu tố khác như: lạnh, tổn thương tế bào, hóa chất…, tế bào chứa phức hợp histamin-heparin bị kích thích phóng thích ra histamin dạng tự do. Chính histamin dạng tự do gây các triệu chứng bất lợi như:
- Trên hệ hô hấp: sổ mũi, hen suyễn (do co thắt khí quản).
- Trên da: nổi mề đay, phát ban, ngứa, phù
- Trên mắt: làm viêm, đỏ kết mạc mắ
- Trên hệ tiêu hóa: gây sự tiết quá độ HCl và pepsin, gây tiêu chảy do co thắt ruộ
- Trên hệ tim mạch: gây giãn mạch, hạ huyết áp, gây co thắt tim.
Histamin chỉ gây độc khi nó gắn với các tế bào ở tổ chức mô (da, mũi, hệ hô hấp, mắt…) ở những vị trí nhạy cảm gọi là thụ thể histamin (histamin receptor). Có 3 loại thụ thể histamin:
Thụ thể H1: là nơi gắn histamin gây hiệu ứng co thắt cơ trơn khí quản, ruột nhưng làm giãn cơ trơn mạch máu, tăng tính thấm mao mạch gây phù nề, kích thích tận cùng dây thần kinh gây ngứa (phát hiện năm 1939, 2-methylhistamin tác động chuyên biệt). Thuốc kháng thụ thể H1 được dùng trị dị ứng.
Thụ thể H2: là nơi gắn histamin gây tăng tiết dịch vị (phát hiện năm 1972, 4-methylhistamin tác động chuyên biệt). Thuốc kháng thụ thể H2 được dùng trị viêm loét dạ dày – tá tràng (cimetidin, ranitidin, famotidin…).
Thụ thể H3: Hiện diện ở hệ thần kinh trung ương với nhiệm vụ điều hòa tổng hợp và phóng thích histamin (phát hiện 1983, (R)-a -methylhistamin là chất chủ vận).
Có thể ức chế tác động của histamin bằng cách:
- Tiêu hủy histamin bằng histaminase (trích từ thận heo), kết quả rất kém, hiện nay không còn dùng làm thuố
- Sửa chữa tác động bằng thuốc cho hiệu ứng trái ngược (chữa hạ huyết áp bằng ADRENALIN làm tăng huyết áp).
- Ngăn chặn sự tạo thành histamin (Tritoqualin, biệt dược: HYPOSTAMINE, ức chế sự khử histidin thành histamin).
- Ổn định màng tế bào để ngăn chặn sự phóng thích histamin dạng tự do ra khỏi tế bào: Natri cromoglycat (biệt dược LOMUDAL, INTAL), Ketotifen (Zaditène) tác động lên tế bào mast ở phổi ức chế sự phóng thích histamin gây co thắt khí quản nên dùng dự phòng hen suyễ
- Đối kháng tương tranh với histamin tại các thụ thể (thuốc kháng histamin).
Cơ chế tác động của thuốc kháng histamin
Thuốc kháng histamin trị được dị ứng vì đối kháng tương tranh thuận nghịch với histamin tại thụ thể H1 (tranh giành, thậm chí đánh bật histamin ra khỏi thụ thể để chiếm lấy thụ thể), histamin không gắn với thụ thể H1 sẽ không còn gây ra dị ứng.
Phân loại thuốc kháng histamin
Phân loại theo cấu trúc: chia thành nhiều nhóm gọi là nhóm các dẫn chất, gồm có:
- Nhóm dẫn chất phenothiazin: promethazin (Phénergan, Pipolphen), alimemazin (Théralène)…
- Nhóm dẫn chất piperazin: hydroxyzin (Atarax), cyclizin (Marezin), cinnarizin (Stugeron), cetirizin (Zyrtec).
- Nhóm dẫn chất ethanolamin: diphenhydramin (Nautamine, Benadryl), dimenhydrinat (Dramamin), clemastin (Tavist)
- Nhóm dẫn chất alkylamin: clorpheniramin (Chlor-trimeton, Pheniram), dexclorpheniramin (Polaramine, Polaramine repetabs), pheniramin (Trimeton).
- Nhóm dẫn chất ethylendiamin: tripelamin (PBZ, Ahistamin), pyrilamin (Nisaval), antazolin (Antistin).
- Nhóm dẫn chất piperidin: cyproheptadin (Periactin, Peritol), terfenadin (Teldan).
Trong thực tiễn điều trị, khi chọn thuốc thuộc một nhóm không đạt yêu cầu người ta chọn thuốc thuộc nhóm khác với hy vọng sự khác nhau về cấu trúc hóa học sẽ đưa đến hiệu quả trong điều trị hoặc không gây tác dụng phụ.
Phân loại theo thế hệ: theo thời gian thuốc ra đời và lợi điểm, thuốc được chia làm 2 thế hệ.
- Thế hệ thứ 1: còn gọi thuốc kháng histamin cổ điển, bao gồm thuốc được ra đời đầu tiên từ năm 1939 đến thuốc của những năm Thuốc cổ điển có 2 bất lợi: gây buồn ngủ và thời gian tác dụng ngắn, phải dùng nhiều lần trong ngày (các nhà dược học phải cải tiến dạng bào chế từ Polaramine (dạng viên nén thường chứa 2mg hoạt chất) phải uống 4 lần trong ngày cải tiến thành Polaramine repetabs (dạng viên 2 lớp chứa 6mg hoạt chất) uống 1-2 lần trong ngày.
- Thế hệ thứ 2: gồm các thuốc xuất hiện từ năm 1980 như: cetirizin, astemizol, loratidin, mequitazin, terfenadin, .. Thuốc thế hệ mới này khắc phục được 2 bất lợi của thuốc thế hệ 1. Nhờ có cấu trúc hóa học không thấm vào mỡ (lipophobic), thuốc thế hệ mới không xâm nhập hệ thần kinh trung ương nên không gây buồn ngủ cũng như không gây tác dụng phụ liệt đối giao cảm (hay tác dụng chống tiết cholin như: khô miệng, táo bón, rối loạn điều tiết mắ..). Nhờ thời gian bán hủy dài, một số thuốc mới như: astemizol, loratidin, cetirizin chỉ cần uống một lần trong ngày.
Hạn chế của thuốc kháng histamin
Phạm vi điều trị của thuốc kháng histamin có giới hạn do hai hạn chế sau:
- Do tác dụng chỉ là đối kháng tương tranh thuận nghịch với histamin tại thụ thể nên trong trường hợp rối loạn có sự phóng thích ồ ạt quá nhiều histamin như bị sốc phản vệ, một mình thuốc kháng histamin không thể giải quyết được mà phải kết hợp thêm thuốc khác.
- Trong dị ứng, không chỉ có histamin mà còn có một số chất sinh học trung gian khác tham gia gây phản ứ Như trong viêm mũi dị ứng đưa đến: ngứa mũi, nhảy mũi, sổ mũi nước, nghẹt mũi, ngoài histamin còn có vai trò của các prostaglandin, các leukotrien, các kinin. Vì vậy, một mình thuốc kháng histamin có khi không tác dụng hoặc chỉ làm giảm nhẹ triệu chứng dị ứng.
Các chỉ định của thuốc kháng histamin
- Trị hoặc phòng một số biểu hiện của dị ứng cấp tính trong: sổ mũi mùa, côn trùng chích, viêm mũi dị ứng, viêm da dị ứng, nổi mề đay, viêm kết mạc dị ứng, sẩn ngứa, phù
- Phụ trợ trong điều trị sốc phản vệ (phải kết hợp nhiều thuốc như: adrenalin + corticoid + kháng histamin + thở oxy).
- Ngoài trị dị ứng, một số thuốc kháng histamin còn được dùng: chống nôn say tàu xe (dimephydrinat, diphenhydramin, cinarizin…), trị nhức nửa đầu (cinnarizin, flunarizin, dimethothiazin), trị hội chứng Ménière (hydroxyzin), kích thích sự thèm ăn (cyproheptadin, nhiều nước bỏ chỉ định này) dùng như thuốc an thần gây ngủ (promethazin, doxylamin).
Những điều lưu ý trong sử dụng thuốc kháng histamin
- Thuốc kháng histamin chỉ trị triệu chứng dị ứng (ho, sổ mũi nước, nổi mề đay, ngứ..). Cần tìm ra và loại trừ kháng nguyên (thức ăn, thuốc, môi trường sống) thì mới trị tận gốc được bệnh.
- Nhiều biệt dược trị cảm – sổ mũi (Contac, Decolgen fort, Cetamol F, Actifed, Comtrex, ..) hoặc trị ho (Toplexil, Atussin, Rhinathiol – Promethazine), trong thành phần có chứa thuốc kháng histamin cổ điển gây buồn ngủ (như clorpheniramin). Vì vậy, cần lưu ý người sử dụng về tác dụng gây buồn ngủ, tránh dùng thuốc nếu phải làm việc, đòi hỏi sự tập trung, tỉnh táo và tránh uống rượu khi đang dùng thuốc. Hơn nữa, trong thuốc loại này còn chứa thêm thuốc làm co mạch, chống sung huyết ở niêm mạc mũi (như phenylpropanolamin, ephedrin, pseudoephedrin) cần tránh dùng ở người bị cao huyết áp, trẻ còn quá nhỏ tuổi.
Tác dụng phụ gây buồn ngủ của thuốc kháng histamin cổ điển có khi được dùng như chỉ định chính thức trị mất ngủ. Nên lưu ý chỉ dùng thuốc trong trường hợp này trong thời gian ngắn và lưu ý các bà mẹ không được dùng thuốc cho trẻ ngủ kéo dài. Trẻ dùng thuốc gây buồn ngủ kéo dài sẽ mỏi mệt, không phát triển tốt trí tuệ.
Ở ta hiện nay vẫn còn dùng cyproheptadin (Periactin, Peritol) trị chứng chán ăn (nhiều nước không dùng chỉ định này).
Nên lưu ý các đối tượng không được dùng cyproheptadin:
+ Phụ nữ có thai (thuốc ảnh hưởng đến thai), phụ nữ cho con bú (thuốc ức chế sự tiết sữa), trẻ con dưới 2 tuổi. Người cao tuổi cũng nên tránh dùng cyproheptadin.
+ Có tình trạng không dung nạp thuốc kháng histamin: trẻ con bị kích thích vật vã, người lớn bị dị ứng bởi chính thuốc kháng histamin.
Vào năm 1990, một báo cáo khoa học đăng trong tạp chí The American Medical Association tường trình một trường hợp tử vong của một phụ nữ khi người này dùng cùng lúc thuốc terfenadin và ketoconazol. Sau đó, nhiều báo cáo khác cho thấy dùng terfenadin chung với các kháng sinh họ macrolid (như erythromycin, josamycin, clarithromycin) hoặc thuốc kháng nấm Ketoconazol, itraconazol sẽ bị rối loạn nhịp tim. Vì vậy, hiện nay FDA Mỹ đã cấm dùng terfenadin và thay thế bằng fexofenadin (Telfast). Fexofenadin là chất chuyển hóa của terfenadin khi dùng không bị gan chuyển hóa nên tránh được tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa với các thuốc khác, không đưa đến rối loạn nhịp tim vừa kể. Ở ta không cấm dùng terfenadin nhưng bắt buộc chỉ dùng khi có toa bác sĩ (các thuốc kháng histamin khác được bán không cần toa). Nên lưu ý astemizol có thể gây tương tác thuốc giống terfenadin, hiện nay ở ta đã cấm sử dụng.
