Tác dụng không mong muốn của thuốc chống lao

1. Các khái niệm cơ bản

• Tác dụng không mong muốn – Phản ứng có hại của thuốc (ADR: Adverse Drug Reaction): “Phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại, không định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” (Tổ chức Y tế Thế giới – WHO).
• Gánh nặng do tác dụng không muốn của thuốc: Bệnh nhân bỏ trị, thay thế thuốc điều trị, bỏ bớt thuốc điều trị hoặc thay đổi phác đồ…dẫn tới kéo dài liệu trình điều trị, tăng chi phí điều trị hoặc gặp thất bại điều trị và tình trạng kháng thuốc gia tăng và có thể để lại di chứng nặng nề…
• Tác dụng không mong muốn của thuốc lao thường gặp: Triệu chứng tăng men gan, các biểu hiên trên da, rối loạn tiêu hóa, đau khớp, viêm dây thần kinh, rối loạn tiền đình…

Các yếu tố nguy cơ làm tăng tần suất xuất hiện ADR ở người bệnh lao:

• Phác đồ điều trị kéo dài (6 tháng đến 2 năm), sử dụng nhiều thuốc đồng thời (→ tương tác thuốc), mở rộng các phác đồ lao đa kháng thuốc, tỷ lệ bệnh mắc kèm (HIV, viêm gan nghiện rượu, đái tháo đường), tình trạng suy dinh dưỡng, người bệnh không tuân thủ điều trị, thói quen tự ý dùng thuốc của người bệnh, hiểu biết và kinh nghiệm hạn chế của Cán bộ Y tế.
• Một số yếu tố khác làm tăng ADR với thuốc lao: Lớn tuổi tăng nguy cơ tổn thương gan, thận, uống nhiều rượu và nghiện rượu làm tăng tổn thương gan…., tình trạng dinh dưỡng, suy dinh dưỡng đặc biệt thiếu vitamin B1 làm tăng tác dụng của thuốc lao với thần kinh ngoại vi, nhiễm vi rút như viêm gan, HIV, CMV, EBV… làm tăng nguy cơ gây ra các phản ứng dị ứng chậm với thuốc như: DRESS, SJS, TEN, tổn thương

2.  Phân loại mức độ tác dụng không mong muốn của thuốc lao (WHO):

• Mức độ 1: Thoảng qua hoặc khó chịu nhẹ (<48 giờ), không yêu cầu can thiệp y tế/liệu pháp điều trị.
• Mức độ 2: Giới hạn các hoạt động từ mức nhẹ đến mức trung bình, có thể cần vài sự hỗ trợ, không yêu cầu hoặc yêu cầu mức tối thiểu can thiệp y tế/liệu pháp điều trị.
• Mức độ 3: Giới hạn các hoạt động một cách đáng kể, thường yêu cầu một vài sự hỗ trợ, yêu cầu can thiệp y tế / liệu pháp điều trị hoặc có thể nhập viện
• Mức độ 4: Giới hạn hoạt động rất nghiêm trọng, yêu cầu có sự hỗ trợ đáng kể, yêu cầu can thiệp y tế / liệu pháp điều trị đáng kể, yêu cầu phải nhập viện hoặc điều trị cấp cứu.

3.  Một số tác dụng không mong muốn thường gặp với thuốc chống lao và hướng xử trí

4. Xử trí một số tác dụng không mong muốn do thuốc lao

Người bệnh lao có tổn thương gan do thuốc lao

Theo dõi thường quy các chỉ số men gan cơ bản:

• Ở người bệnh < 35 tuổi nếu có các chỉ số men gan bình thường và không có tiền sử bệnh gan: không yêu cầu bắt buộc theo dõi các chỉ số men gan định kỳ mỗi 4 – 6 tuần, trừ khi người bệnh có triệu chứng biểu hiện.
• Ở người bệnh > 35 tuổi, người bệnh uống rượu hàng ngày, có chỉ số men gan không bình thường hoặc có tiền sử bệnh gan: cần theo dõi các chỉ số men gan định kỳ mỗi 4-6 tuần.
  • Nguyên nhân

INH+Rifampicin > INH một mình >> Pyrazinamid một mình > Rifampicin một mình > Ethionamide.

• Biểu hiện lâm sàng

• Triệu chứng: Chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, đau bụng, đau hạ sườn phải, vàng da, vàng mắt.
• Dấu hiệu: gan to, tăng men gan.
  • Xử trí
• Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi men gan về bình thường, hết vàng Cần theo dõi triệu chứng nặng liên quan đến suy gan.
• Nếu chức năng gan không cải thiện hoặc tiến triển nặng hơn, cần chuyển đến cơ sở chuyên khoa để điều trị.
• Chẩn đoán phân biệt với viêm gan viruts A, B, C…., viêm gan tự miễn và bệnh lý đường mật, các yếu tố tiềm tàng làm tăng nguy cơ độc tính trên gan, ví dụ: lạm dụng rượu, tiền sử sử dụng các thuốc có độc tính với gan.

Cân nhắc hướng xử trí dựa trên triệu chứng nhiễm độc gan và tăng men gan với các mức độ sau

Men gan tăng nhỏ hơn 5 lần giới hạn trên bình thường không kèm triệu chứng lâm sàng (đã loại trừ căn nguyên khác và /hoặc không có bệnh gan từ trước, không có tiền sử lạm dụng rượu hoặc các thuốc gây độc tế bào gan):

• Có thể xảy ra trong các tuần điều trị đầu tiên.
• Điều trị hỗ trợ chức năng Có thể không cần phải ngừng thuốc hoặc thay đổi điều trị vì men gan có thể tự trở lại mức bình thường. Nếu duy trì sử dụng thuốc chống lao cần phải theo dõi chặt chẽ, phát hiện các dấu hiệu gợi ý sớm trên lâm sàng (mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, buồn nôn, đau bụng), xét nghiệm đánh giá chức năng gan sau 3 – 5 ngày.

Men gan tăng lớn hơn 5 lần và dưới 10 lần giới hạn trên bình thường (có kèm hoặc không kèm triệu chứng lâm sàng) hoặc lớn hơn 2,5 lần giới hạn trên bình thường có kèm triệu chứng lâm sàng:

Cân nhắc ngừng toàn bộ hoặc một số thuốc lao gây độc cho tế bào gan gồm Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, điều trị hỗ trợ chức năng gan tích cực, đánh giá tình trạng lâm sàng chi tiết và toàn diện, xác định các yếu tố tiên lượng xấu: tăng bilirubin và rối loạn các yếu tố đông máu (định lượng fibrinogen và tỷ lệ prothrompin).

Men gan tăng lớn hơn 10 lần giới hạn trên bình thường:

• Cần phải ngừng toàn bộ thuốc lao, người bệnh được điều trị tích cực tại bệnh viện, cần kết hợp với chuyên khoa tiêu hóa. Nếu bilirubin toàn phần trong máu huyết thanh tăng kèm triệu chứng lâm sàng nặng, cần xem xét mức độ can thiệp hoặc điều trị bằng thuốc, sử dụng biện pháp thay huyết tương, điều trị hỗ trợ gan tích cực ở người bệnh suy gan cấp nặng (Bilirubin toàn phần > 250 µmol/l).
• Đánh giá lâm sàng chi tiết và toàn diện, xem xét các yếu tố tiên lượng xấu: tăng bilirubin và rối loạn các yếu tố đông máu (định lượng fibrinogen và tỷ lệ prothrombin).
  • Lựa chọn phác đồ điều trị lao

• Nếu mức độ viêm gan có khả năng đe dọa tính mạng và căn nguyên không phải do virut hoặc người bệnh mắc thể lao nặng mà việc ngừng tạm thời việc điều trị lao là không an toàn thì cân nhắc lựa chọn phác đồ điều trị lao gồm các thuốc ít có nguy cơ độc với gan như Streptomycin và Ethambutol, hoặc kết hợp với một thuốc nhóm
• Nếu việc điều trị lao có thể tạm ngừng thì nên chờ cho các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm đánh giá chức năng gan về bình thường, nên tiến hành sử dụng lại các thuốc chống Thường điều trị ít nhất 3 thuốc không độc với gan đến khi có thể xác định được nguyên nhân gây viêm gan và cần kéo dài thời gian điều trị cho phù hợp. Nên bắt đầu sử dụng lại từng thuốc nghi ngờ ở mỗi thời điểm sau khi nồng độ men gan đã giảm xuống dưới 2 lần giới hạn bình thường trên (ở người bệnh có tiền sử bị bệnh gan, thời điểm khuyên sử dụng lại thuốc khi nồng độ men gan giảm về gần mức giới hạn bình thường).

Các thuốc lần lượt được cân nhắc chỉ định sử dụng lại: RMP/INH/PZA nếu men gan không tăng có thể sau mỗi 3 ngày → 1 tuần điều trị.

Phác đồ điều trị thay thế phụ thuộc vào thuốc nào có thể là nguyên nhân gây viêm gan và phải loại trừ khỏi phác đồ, có thể cân nhắc lựa chọn phác đồ sau cho người bệnh không mắc lao đa kháng:

• Nếu viêm gan liên quan đến Rifampicin, phác đồ đề nghị: 2SHE /10 HE.
• Nếu không thể sử dụng INH, cần được cân nhắc sử dụng phác đồ 9 tháng gồm RMP, PZA,
• Nếu cần ngừng điều trị PZA trong khi chưa kết thúc giai đoạn tấn công thì kéo dài điều trị bằng RMP, INH tới 9 tháng.
• Nếu cả 2 thuốc INH, RMP đều không thể sử dụng lại thì phác đồ khuyến cáo phối hợp SM, EMB và một fluoroquinolon (có thể kéo dài tới 18-24 tháng).
  • Tác dụng không mong muốn trên da mức độ vừa đến nặng (phản ứng quá mẫn)
    • Biểu hiện lâm sàng: Phát ban có thể kèm theo sốt.
    • Nguyên nhân: Có thể gặp ở các thuốc với mức độ thường gặp xảy ra như sau: Isoniazid<Rifampicin<Pyrazinamid<Ethionamid<Ethambutol<PAS<Streptomycin

Lưu ý: ở trẻ em, tình trạng nhiễm virut (ví dụ herpes simplex) thường cũng gặp phát ban nên có thể lẫn lộn với một phản ứng của thuốc.

• Xử trí

Trên trẻ em:

• Ngừng tất cả các loại thuốc đang dùng.
• Kiểm tra căn nguyên virus (các test xét nghiệm, công thức máu…).
• Nếu là căn nguyên do nhiễm một loại virus nào đó thì tiếp tục sử dụng lại tất cả các thuốc lao.
• Nếu loại trừ căn nguyên nhiễm virus thì theo dõi nguyên tắc thay đổi liều ở người lớn, hiệu chỉnh lại liều theo tuổi và cân nặng.

Trên người lớn:

• Dừng tất cả các thuốc đến khi hết phản ứng.
  • Chỉ định và chống chỉ định giải mẫn cảm

* Chỉ định giải mẫn cảm:

1. Thuốc gây dị ứng là thuốc không thể thay thế bằng thuốc khác trong quá trình điều trị (điều trị đặc hiệu).
2. Thuốc gây dị ứng là thuốc có hiệu quả tốt nhất cho lựa chọn liệu pháp điều trị (first line) ví dụ: thuốc điều trị lao, Cotrimoxazol cho người bệnh

* Chống chỉ định giải mẫn cảm:

1. Người bệnh có nguy cơ cao bệnh phối hợp: Hen phế quản (FEV1<70%), đang điều trị bêta blocke, tiền sử Shock phản vệ nặng và bệnh gan thận nặ
2. Chống chỉ định tuyệt đối ở người bệnh nặng, phản ứng độc tế bào miễn dịch nặng hoặc đe dọa mạng sống (hội chứng Steven- Jhonson), hội chứng Lyell,
   • Nhận dạng thuốc gây ADR và giải mẫn cảm (xem phụ lục 10)

Đều phải dựa trên yếu tố cá thể ở từng người bệnh. Giải mẫn cảm chỉ nên cân nhắc sau khi đánh giá giữa yếu tố nguy cơ/ lợi ích.

• Tác dụng không mong muốn trên thận
  • Biểu hiện:
• Đau thắt lưng đột ngột, sốt, giảm niệu, vô niệu cấp.
• Tăng nồng độ creatinin/huyết thanh trong 7-10 ngày đầu điều trị.
• Sự thiếu hụt magie, kali có thể xảy ra.
  • Nguyên nhân:
• Thường nguyên nhân gây độc trên thận gặp ở Kanamycin= Amikacin>Streptomycin, cơ chế gây độc là hủy tế bào ống thận cấp.
• Ngoài ra có thể gặp phản ứng suy thận cấp do Rifampicin, thường hiếm gặp, theo cơ chế miễn dịch trung gian.
  • Yếu tố nguy cơ
• Nồng độ Aminoglycosid/huyết thanh cao.
• Sử dụng Aminoglycosid kéo dài.
• Điều trị ngắt quãng hoặc điều trị thất thường Rifampicin.
• Sử dụng đồng thời với các thuốc có độc với thận.
• Bệnh gan
• Tuổi cao.

• Giảm huyết áp.
• Giảm thể tích tuần hoàn.
• Có tiền sử suy giảm chức năng thận.
• Có bệnh thận từ trước.
• Ung thư.
• Đái tháo đường.
  • Xử trí
• Ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ.
• Kiểm soát các yếu tố nguy cơ có liên quan.
• Phác đồ 2RHZ/4RH có thể áp dụng điều trị cho người bệnh lao có suy thận.
• Suy thận cấp là một chống chỉ định xa hơn của Kanamycin, Amikacin, Streptomycin và Rifampicin.
• Trường hợp bệnh lao nặng nguy cơ cao, đe dọa tính mạng: cân nhắc lợi ích và nguy cơ, có thể sử dụng Streptomycin và Ethambutol, hiệu chỉnh thuốc lao theo độ thanh thải của creatinin.
• Trong phác  đồ  điều  trị  ở  người  bệnh  đa  kháng  thuốc  có  suy  thận  Ethionamide/ Prothionamide cũng được ưu tiên lựa chọn (hiệu chỉnh liều khi có suy thận nặng).
  • Đau khớp
• Týp 1

+      Nguyên nhân: Pyrazinamid >> Ethambutol > Isoniazid.

+      Biểu hiện lâm sàng: Đau khớp chân, vai, đầu gối…(thường ở mức độ nhẹ).

+      Xử trí:

• Không bắt buộc phải dừng thuốc chống lao.
• Liều thấp NSAID có thể sử dụng trong trường hợp đau nhẹ.
• Nếu các triệu chứng vẫn còn dai dẳng, cân nhắc chuyển đến chuyên khoa xương khớp đánh giá.
• Týp 2 (bị Gout)
• Nguyên nhân: Pyrazinamid >>Ethambutol.
• Biểu hiện lâm sàng:
  • Triệu chứng: đau và sưng các khớp: chân, vai, đầu gối…
  • Triệu chứng thường là nặng.
  • Dấu hiệu: tăng acid uric máu.
• Xử trí:

• Thông thường, không bắt buộc phải dừng thuốc chống lao.
• Nếu sưng khớp cấp vẫn tồn tại, âm thanh của khớp không tự nhiên và xét nghiệm có tinh thể urat thì nghĩ đến triệu chứng của đợt gút cấp.
• Điều trị
  • Sử dụng một NSAID: indomethacin 50mg x 3-4 lần/ngày đến khi giảm bớt đau, sau đó dùng 25mg x 3-4 lần/ngày hoặc ibuprofen 800mg ngày 3 lần hoặc naproxen 750mg/lần đầu và sau đó 250mg mỗi 8h.
  • Colchicin được sử dụng như một tác nhân thay thế NSAID
    • Liều: 0,5-1,2mg/lần đầu, sau đó 0,5-0,6mg mỗi 1-2h đến khi đau khớp đã giảm hoặc có biểu hiện buồn nôn, nôn hoặc tiêu chảy.
    • Triệu chứng đau thường hết sau tổng liều 4-8mg.
    • Liều tối đa 8mg
  • Sử dụng Corticoid giảm dần liều có thể được sử dụng trong trường hợp cơn gút nặng.
  • Có thể  xảy  ra  những  đợt  tái  diễn  trong  quá  trình  sử  dụng  phác  đồ  có Pyrazinamid hoặc E
  • Cân nhắc sử dụng dự phòng bằng Colchicin với liều 0,6mg: 1 – 2 lần/hàng ngày.
  • Tiếp tục sử dụng đến khi dừng sử dụng thuốc gây triệu chứng đau.
  • Cân nhắc chuyển đến chuyên khoa xương khớp để lượng giá đợt gout cấp.
    • Sốt do thuốc lao
  • Sốt do thuốc lao thường xuất hiện lại ở những người bệnh đã được điều trị vài tuần, đặc biệt ở người bệnh có cải thiện về vi khuẩn học và trên hình ảnh Tuy nhiên cần chú ý rằng: sốt do bệnh lao có thể kéo dài tới 2 tháng sau khi bắt đầu điều trị.
  • Không có chuẩn đặc biệt cho ghi nhận dấu hiệu sốt. Biểu hiện tăng bạch cầu eosin có thể có hoặc không.
  • Cần phân biệt nguyên nhân nhiễm trùng, bệnh lao đang diễn biến xấu hơn, thuốc điều trị lao kê chưa đủ liều, chẩn đoán nhầm căn nguyên. Sốt cũng có thể là biểu hiện của hội chứng phục hồi miễn dịch (IRIS – Immune reconstitution), đặc biệt trên người bệnh đồng nhiễm
  • Cần ngừng tạm thời tất cả các thuốc. Biểu hiện sốt do thuốc sẽ tự hết trong vòng 24giờ sau khi ngừng thuốc và sử dụng lại thuốc có thể thực hiện tương tự như phần xử trí triệu chứng phát