Rối loạn chức năng nội mạc và hội chứng chuyển hóa

Bệnh tiểu đường

Rối loạn chức năng nội mạc, kháng insulin và hội chứng chuyển hóa

Kháng insulin thường đi trước sự phát triển của đái tháo đường typ 2 và thường đi kèm bởi tập hợp nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau. Các cơ chế cơ bản của sự tập hợp này còn chưa rõ ràng, nhưng tất cả các thành tố của hội chứng này cùng có chung 2 đặc điểm sinh lý bệnh quan trọng, đó là đề kháng insulin và rối loạn chức năng nội mạc. Ngày nay người ta đã công nhận rộng rãi lý thuyết cho rằng đề kháng insulin là bất thường tiên phát. Chính đề kháng insulin đã gây ra đái tháo đường, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu. Rối loạn chức năng nội mạc chỉ là biểu hiện của các tác động của tăng glucose máu và các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa?.

Rối loạn chức năng nội mạc có thể làm xấu đi quá trình sử dụng glucose được insulin hoạt hóa như thế nào?

Thứ nhất, insulin còn là một hormon hoạt hóa mạch. Insulin không chỉ mang các phân tử glucose được insulin hoạt hóa đến tế bào, gắn vào thụ thể insulin trên màng tế bào nội mạc, mà nó còn có tác dụng làm tăng dòng máu đến cơ. Quá trình gắn của insulin có thể bị huỷ bỏ bởi sự ức chế oxid nitric synthase. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh sự tăng thu nhập và sử dụng glucose được insulin hoạt hóa còn chịu ảnh hưởng của tổng lưu lượng máu cũng như các ảnh hưởng huyết động khác.

Thứ hai, tuy nhiên, trong một quá trình tạm gọi là “tân tạo mao mạch”- capillary recruitment- insulin có thể hướng dòng máu trong cơ xương từ các mao mạch không dinh dưỡng (những mao mạch không gắn với các tế bào cơ) vào các mao mạch dinh dưỡng (những mao mạch có gắn với tế bào cơ) và như thế làm tăng sử dụng glucose thậm chí ngay cả khi không có tăng tổng lưu lượng máu. Với lập luận này thì sự toàn vẹn cấu trúc và chức năng bình thường của nội mạc tiểu động mạch và mao mạch là những điểu kiện tiên quyết cho hoạt động chuyển hóa bình thường của insulin. Trong thực tế tác động gây giãn mạch của insulin đã bị tổn thương không chỉ trong những tình trạng bệnh lý rõ rệt như đề kháng insulin, đái tháo đường typ 2, béo phì và tăng huyết áp, mà còn bị giảm đi bởi các chất trung gian có kết hợp chặt chẽ với đề kháng insulin, ấy là TFN-α và các acid béo tự do (FFA).

Tóm lại rối loạn chức năng nội mạc và tổn thương quá trình thu nạp ở mao mạch có thể gây ra đề kháng insulin về mặt sử dụng glucose, ngay cả khi nội mạc vi mạch còn chưa bị tổn thương về mặt hình thái. Đặc trưng của giảm mật độ mao mạch và tổn thương chức năng thu nạp mao mạch sẽ làm giảm khả năng sử dụng glucose được insulin hoạt hóa, bằng cách giảm khuếch tán glucose và insulin vào các mô chuyển hóa glucose.

Giảm mật độ mao mạch và tổn thương chức năng thu nạp của mao mạch có thể giải thích được một phần tại sao đề kháng insulin có kết hợp với tăng huyết áp. Đó là vì các mao mạch có thể đóng góp vào việc kiểm soát kháng trở mạch ngoại vi nhò đường kính nhỏ và tính không giãn tương đối; nhờ sự thưa đi (mô hình thực nghiệm cho thấy khi thưa di khoảng 40% thì kháng trở mạch tăng khoảng 20%); và do có khả năng “biến dạng tích cực” – ở đây được hiểu là sự co mạch. Sự kết hợp của giảm mật độ mao mạch và tổn thương chức năng thu nạp của mao mạch có thể giúp giải thích xu hướng đề kháng insulin và tăng huyết áp trong tương lai ở những người có tiền sử cân nặng thấp khi sinh đễ bị kháng insulin và đái tháo đường trong giai đoạn sau của đòi sống.

Giảm mật độ mao mạch và tổn thương chức năng thu nạp của mao mạch cũng có thể có vai trò trong sự phát triển của những thay đổi gây xơ vữa theo các nồng độ lipoprotein khác nhau, thông qua tổn thương hoạt động của lipoprotein lipase (LPL) gắn vào nội mạc. LPL là một enzym có vai trò tác dụng giới hạn sử dụng triglycerid, vị trí hoạt động sinh lý của nó là bề mặt tế bào nội mạc mao mạch. Các nghiên cứu ở chuột chuyển gen và những người bị đột biến gen LPL đều thấy rằng rối loạn chức năng của LPL dẫn đến tăng triglycerid và giảm HDL-C huyết tương. Giảm diện tích bề mặt nội mạc mao mạch cũng có thể dẫn đến giảm đường vào LPL của các hạt lipoprotein giàu triglycerid. Cơ chế này có thể giải thích được tại sao rối loạn chuyển hóa lipid máu trong hội chứng chuyển hóa lại chỉ giới hạn trong phạm vi triglycerid và HDL-C.

Trong điều kiện này, các yếu tố như TFN-α, FFA có thể gây ảnh hưởng đến hoạt động của của insulin như thế nào?.

Thứ nhất, insulin có thể tác động vào các thụ thể của insulin trên các tế bào nội mạc để sản xuất oxid nitric nhưng đồng thời cũng sinh ra cả chất gây co mạch mạnh như endothelin 1. Đề kháng insulin của nội mạc trong điều kiện này có thể được hiểu là một khái niệm chỉ sự dịch chuyển trong cân bằng giữa các chất giãn mạch và các chất co mạch được sản xuât bởi insulin. Sự giãn mạch là đáp ứng bình thường và tổn thương giãn mạch hoặc thậm chí co mạch là các đáp ứng bất bình thường.

Thứ hai, tuy nhận xét về các tác động ở nội mạc của insulin xảy ra ở các tế bào nuôi cấy và ở các mạch máu được cô lập; nhưng cũng có thể, in vivo, insulin có thể tác động vào các thụ thể của insulin trên tế bào cơ trơn của mạch để gây ra giãn mạch và/hoặc trên tế bào cơ xương để hoạt hóa chuyên hóa glucose để sinh ra một chất chuyển hóa (có nghĩa là adenosin) mà sau đó tác động vào các tế bào nội mạc và/hoặc tế bào cơ trơn tại chỗ.

Thứ ba, bất kể có hay không đái tháo đường, các viêm nhẹ, mạn tính luôn có kết hợp chặt chẽ với/và có thể có liên quan với rối loạn chức năng nội mạc, với đề kháng insulin.

Vai trò của các yếu tố khác

Kháng insulin chuyển hóa và tại nội mạc xảy ra như thế nào?. Tại sao chúng lại có liên quan chặt chẽ với nhau? Những câu hỏi này hiện chưa được giải đáp thoả đáng. Kháng insulin ở nội mạc, dù tiên phát hay thứ phát đều có thể được xem như một dạng của rối loạn chức năng nội mạc và có đóng góp vào cả bệnh tắc mạch xơ vữa và bệnh vi mạch. Cả TFN-α và các FFA đều có thể gây đề kháng insulin chuyển hóa và nội mạc. TFN-α có thể gây đề kháng insulin nội mạc nhờ khả năng của nó gây tổn thương sự truyền tín hiệu nội bào bằng ức chế sự tự phosphoryl hóa và phosphoryl hóa của chất nền 1 của thụ thể insulin. Các FFA không este làm tổn thương các hoạt động của insulin ở nội mạc như thế nào còn chưa được rõ.

  • Insulin

Cả đái tháo đường typ 1 (khi được điều trị) và typ 2, thường được đi kèm với tăng insulin máu mạn tính. Liệu insulin có các tác động gây xơ vữa hay không còn là vấn đề đang được tranh luận. Để trả lòi câu hỏi này chủ yếu cần phải biết là liệu những tác động như tăng tính thấm của mạch đối với các đại phân tử và sự tăng sinh của tế bào cơ trơn có xảy ra ở các nồng độ insulin sinh lý hay không. Insulin có thể làm tăng tổng hợp nitric oxide và có thể có các tác dụng chống viêm và chống xơ vữa.

Tóm lại chúng ta cần biết liệu insulin có thể có các tác động bất lợi nào khác, khi sự truyền tín hiệu của insulin trong tế bào nội mạc bất thường.

  • Các phân tử ti én thân của insulin

Đái tháo đường typ 2 được đặc trưng ở mức độ cao các phân tử là sản phẩm phụ của quá trình tổng hợp và bài tiết insulin, đặc biệt là proinsulin, các sản phẩm của phân cắt insulin và C-peptid. Ngược lại, mức của các peptid này thấp bất thường trong đái tháo đường typ 1. Các tác động của các peptid này còn chưa được nghiên cứu sâu rộng. Các chất tiền thân của insulin có thể làm tăng mức PAI-1 trong huyết tương. C-peptid có thể tác động vào trương lực và tính thấm của mạch, tuy cơ chế phân tử của các tác động này chưa được sáng tỏ.

  • Tăng huyết áp

Là yếu tố quyết định chủ yếu của bệnh vi mạch và tắc mạch xơ vữa trong bệnh đái tháo đường. Tăng huyết áp gây hoạt hóa nội mạc và tổn thương oxid nitric; tác động sau này có đóng góp vào chu trình sinh bệnh học của tăng huyết áp hay không còn chưa rõ ràng. Các dữ liệu thực nghiệm cho thấy, giảm oxid nitric ở thận có thể góp phần gây co mạch và giảm lọc cầu thận; tổn thương phản hồi ống-cầu thận; giảm lưu lượng máu và tổn thương chức năng thải natri niệu. Sự nhạy cảm với muối ăn của huyết áp có thể có nghĩa là mất khả năng làm tăng oxid nitric trong đáp ứng với tăng huyết áp.

  • Rối loạn lipid máu

Những tác động chung của LDL-C đã được thảo luận ở trên. Chúng có thể tăng lên trong đái tháo đường typ 2, ở dưới dạng tăng các hạt LDL-C nhỏ và đặc (thường gọi là các VLDL-c).

Người mắc bệnh đái tháo đường typ 2, đặc biệt là khi kiểm soát glucose máu kém, được đặc trưng bởi tàng các lipiprotein giàu triglycerid sau ăn(các hạt chylomicron và VLDL-c), mà có thể làm tăng stress oxy hóa và làm tổn thương chức năng nội mạc cả trực tiếp và gián tiếp (bằng làm tăng sự sản xuất các hạt LDL-C nhỏ và đặc và bằng làm giảm HDL-c). Những thay đổi này đóng góp vào quá trình tạo mảng xơ vữa gây tắc mạch. Chúng cũng có thể có vai trò nhất định trong quá trình bệnh lý thận, vì rối loạn lipid máu có thể gây tổn thương các podocyte của cầu thận và các tế bào gian mạch. Người ta cũng đã thấy rối loạn lipid máu có kết hợp với tăng bài xuất albumin niệu trong cả đái tháo đường typ 1 và typ 2.

  • Béo phì

Béo phì, đặc biệt là béo tạng, có kết hợp với tăng nguy cơ tắc mạch xơ vữa và bệnh vi mạch. Thực tế sự kết hợp giữa béo phì với tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và đề kháng insulin rất chặt chẽ. ở những đối tượng này cũng tăng bài tiết các chất trung gian khác bởi các tế bào mỡ như TFN-α, leptin và PAI-1. Người ta cũng đã chứng minh được rằng protein niệu kết hợp với béo phì có thể có liên quan đến tăng lọc, tăng áp lực tĩnh mạch thận, phì đại cầu thận và tăng sản xuất chất nền thông qua tăng tổng hợp các chất trung gian hoạt mạch và tạo xơ như angiotensin II, insulin, leptin và TGF-β 1.

Hỏi đáp - bình luận