Thải ghép cấp trong ghép thận

Nhiều hình thức thải ghép cấp khác nhau có thể xảy ra sau ghép thận, đặc biệt trong 3 tháng đầu sau ghép. Miễn dịch tế bào trong 1 thời gian dài được xem là cơ chế chính gây thải ghép mà hậu quả là các chiến lược ức chế miễn dịch (UCMD) tập trung chủ yếu chống lại tế bào lympho T. Gần đây, miễn dịch thể dịch hay miễn dịch qua trung gian tế bào được chứng minh là nguyên nhân gây ra 1 số thải ghép cấp sớm và nặng, mặc dù phản ứng chéo âm tính trước ghép.

1. THẢI GHÉP TỐI CẤP (hyperacure rejection)

Nguyên nhân:

• Do hiện diện kháng thể độc tế bào với nồng độ cao trong huyết thanh của người nhận, chống lại các kháng nguyên của người cho (quan trọng nhất là các kháng nguyên HLA) thường biểu hiện trên tế bào nội mô mạch máu thận ghép.
• Thải ghép tối cấp về bản chất là thải ghép thể dịch nặng và tức thì, xảy ra do hiện diện:

+ Kháng thể kháng HLA ở người nhận, xuất hiện sau những lần truyền máu, có thai, hoặc ghép tạng trước đó.

+ Kháng thể kháng ABO khi ghép bất tương hợp nhóm máu.

+ Kháng thể kháng các kháng nguyên không phải HLA, chẳng hạn MICA hay các kháng nguyên khác, hiện diện trên tế bào nội mô.

Chẩn đoán:

• Lâm sàng: Xảy ra tức thì trong những phút hay giờ đầu tiên sau tái tưới máu thậ Biểu hiện: thận mất chức năng nguyên phát hay ngưng đột ngột nước tiểu.
• Cận lâm sàng:

Siêu âm Doppler thận ghép tại phòng mổ hoặc sau mổ đánh giá tưới máu nhu mô thận và loại trừ huyết khối động hoặc tĩnh mạch thận

Giải phẫu bệnh học thận ghép: Đại thể thận tím, phù nề và xuất huyế Vi thể: tế bào nội mô hoại tử, bong khỏi lớp màng đáy kèm hoạt hóa hệ thống đông máu có thể dẫn tới đông máu thứ phát. Nếu mô thận chưa hoại tử hoàn toàn, có thể thấy C4d dương tính ở mao mạch và động mạch, xác nhận nguồn gốc thể dịch của thải ghép (do hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển bởi kháng thể kháng người cho) và giúp chẩn đoán phân biệt với huyết khối động hoặc tĩnh mạch thận nguyên phát.

• Tiên lượng xấu vì thường phải cắt bỏ thận ghép.

Điều trị:

• Giải pháp duy nhất là cắt bỏ thận ghép vì nguy cơ hoạt hóa đông máu thứ phát dẫn tới đông máu nội mạch lan tỏa, cơ địa chảy máu và vỡ thận ghép.

Dự phòng:

• Thực hiện thường qui phản ứng chéo trước ghép giữa huyết thanh người nhận và lympho T và B của người cho (bằng kỹ thuật độc tế bào lệ thuộc bổ thể và hoặc flow cytometry).
• Các kỹ thuật tầm soát kháng thể mới (Luminex) giúp thải ghép tối cấp rất hiếm xảy Tuy nhiên, ghép thận với nguy cơ miễn dịch cao như: ghép thận lại, ghép thận với phản ứng chéo dương tính, ghép thận bất tương hợp nhóm máu ABO… thì tỷ lệ thải ghép cấp thể dịch nặng, kể cả thải ghép tối cấp, tăng lên đáng kể sau ghép, dù đã thực hiện các biện pháp dự phòng chuyên biệt như hấp phụ miễn dịch, IV Ig, rituximab hoặc cắt lách.

2. THẢI GHÉP CẤP TẾ BÀO (acute T-cell mediated rejection)

Chẩn đoán:

• Lâm sàng: Đây là hình thức thải ghép thường gặp nhất, thường xảy ra giữa ngày thứ 10 và tháng thứ 3 sau ghép.

+ Triệu chứng mệt mỏi toàn thân, sốt, đau thận ghép (do phản ứng viêm của phúc mạc quanh thận ghép), tăng huyết áp, có hoặc không thiểu niệu.

+ Ở giai đoạn sớm sau ghép, có thể biểu hiện: ngưng trệ trị số creatinine huyết thanh ở mức tương đối cao, dù trước đó chức năng thận đang cải thiện.

• Cận lâm sàng:

+ Creatinine huyết thanh tăng >20% trị số cơ bản trước đó)

+ Natri niệu có thể giảm hoặc không.

+ Các xét nghiệm hình ảnh học (siêu âm Doppler thận ghép, xạ hình thận, chụp cắt lớp ổ bụng) giúp loại trừ các biến chứng mạch máu hay đường niệu là nguyên nhân của rối loạn chức năng thận.

• Chẩn đoán xác định :

+ Sinh thiết được chỉ định khi đã loại trừ các nguyên nhân khác.

+ Về phương diện giải phẫu bệnh học, thải ghép cấp tế bào gồm 2 thành phần, ống thận-mô kẽ (viêm ống thận và thâm nhiễm viêm mô kẽ) và hoặc mạch máu (viêm nội mô mạch máu). Hình thức và độ nặng của các tổn thương mô học theo phân loại Banff năm 2009 (Bảng 1) quyết định đáp ứng với điều trị và tiên lượng.

• Tiên lượng: Thải ghép cấp làm suy giảm khả năng sống còn của thận ghép trung hạn và dài hạn, đặc biệt khi thải ghép cấp muộn và creatinine huyết thanh không hồi phục về trị số cơ bản ban đầu
• Một số hình thức thải ghép cấp đặc biệt:

+ Thải ghép cấp tế bào gia tốc (accelerated acute T-cell mediated rejection): xảy ra ở tuần đầu sau ghép, nghĩa là trước thời điểm thông thường của thải ghép cấp tế bào, thường gặp ở bệnh nhân đã được mẫn cảm trước đó với các kháng nguyên của thận ghép, vì thế phản ứng miễn dịch nhớ lại, huy động các lympho T và B nhớ. Cơ chế sinh bệnh học: thông thường là thải ghép cấp hỗn hợp với thành phần tế bào và thể dịch cùng tồn tại; nhưng 1 số thải ghép cấp gia tốc thuần túy chỉ gồm thành phần tế bào, không có sự hiện diện của kháng thể kháng người cho, do đó C4d âm tính trên các mẫu sinh thiết. Do đó bên cạnh việc đánh giá miễn dịch thể dịch trước ghép, cần đánh giá miễn dịch tế bào của người nhận chống lại người cho bằng kỹ thuật ELIPOT để giúp hướng dẫn cách thức điều trị dẫn nhập. Các lympho nhớ chịu trách nhiệm trong hình thức thải ghép này ít nhạy cảm với các thuốc UCMD, do đó dự phòng thải ghép cấp gia tốc là biện pháp hữu hiệu nhất.

+ Thải ghép dưới mức lâm sàng (subclinical rejection): Phát hiện khi sinh thiết thận thường qui với chức năng thận bình thường hoặc ổn định. Tần suất và ý nghĩa lâm sàng của các trường hợp này tùy thuộc phác đồ UCMD (cyclosporin hay tacrolimus), cách thức điều trị dẫn nhập (kháng thể đơn dòng hay đa dòng) và nguy cơ miễn dịch trước ghép (số bất tương hợp HLA, tình trạng mẫn cảm trước ghép và bệnh sử thải ghép cấp trước đó).

+ Thải ghép cấp và cytomegalovirus (CMV): Do phản ứng chéo giữa kháng nguyên virus và kháng nguyên HLA của thận ghép được nhận diện bởi các lympho T đặc hiệu, mối liên hệ này diễn ra theo 2 chiều: một mặt, điều trị thải ghép cấp, nhất là khi sử dụng kháng thể đa dòng hay đơn dòng độc lympho bào, có thể tạo điều kiện xuất hiện nhiễm trùng CMV (sơ nhiễm từ người cho hoặc tái hoạt virus); mặt khác, nhiễm trùng CMV với các đặc tính điều hòa miễn dịch cũng có thể tạo điều kiện xuất hiện thải ghép cấp. Dự phòng hữu hiệu CMV với valganciclovir đường uống từ 3 đến 6 tháng, ngoài tác dụng kháng CMV, còn giúp ngăn ngừa thải ghép cấp, có thể góp phần cải thiện sống còn lâu dài của thận ghép và bệnh nhân.

Điều trị:

• Kết hợp các thuốc UCMD là nguyên tắc căn bản trong điều trị bệnh nhân ghép thậ Nguy cơ thải ghép cấp thay đổi theo các phác đồ UCMD, trong đó kết hợp tacrolimus, mycophenolate mofetil và corticosteroid có tỷ lệ thải ghép cấp thấp nhất (10-15%).
• Khi thải ghép cấp vẫn xảy ra cần tăng cường UCMD Khi bệnh cảnh lâm sàng rõ ràng, nghĩa là không có nguyên nhân nào khác giải thích rối loạn chức năng thận, hoặc có chống chỉ định sinh thiết thận, bắt đầu ngay corticosteroid liều tấn công (methylprednisolone 250-500 mg/ngày, 3 ngày liên tiếp). Nếu diễn tiến lâm sàng không thuận lợi sau điều trị ban đầu này, cần thiết sinh thiết thận để có chẩn đoán chính xác và hướng dẫn điều trị tiếp theo.
• Nếu sinh thiết thận được, điều trị chống thải ghép có thể dựa trên phân loại Đa số thải ghép ống thận-mô kẽ (Banff độ1) nhạy cảm với corticosteroid, do đó, điều trị bước đầu là corticosteroid tĩnh mạch, liều tấn công mỗi ngày, 3-5 ngày. Ngược lại, thải ghép với thành phần mạch máu (Banff độ 2 và 3) có thể kháng corticosteroid, cần điều trị với kháng thể độc lympho bào, như thymoglobulin, ATG (antithymocyte globulin), hoặc OKT3. Đôi khi, các điều trị này được dùng ngay từ đầu. Vd: ATG (Thymogam):10-15mg/kg/ngày (tối đa 700mg/ngày) trong 14 ngày, sau đó cách ngày thêm 14 ngày nữa , tổng liều 21 mũi trong 28 ngày.

3. THẢI GHÉP CẤP THỂ DỊCH

Chẩn đoán:

• Lâm sàng của thải ghép cấp thể dịch thường là tình trạng rối loạn chức năng thận nặng, gặp trong 2 tình huống: (i) thận ghép trì hoãn phục hồi chức năng có sự hiện diện kháng thể lưu hành đặc hiệu chống lại người cho ở thời điểm ghép (dù hiệu giá kháng thể thấp), và (ii) thải ghép cấp sớm và nặng (hay thải ghép cấp gia tốc). Tuy nhiên, các đợt thải ghép cấp thể dịch có thể xảy ra ở các tình huống lâm sàng khác nhau, vào các thời điểm khác nhau, đôi khi muộn sau ghép, do không tuân thủ điều trị UCMD, trong quá trình giảm liều thuốc UCMD, hoặc khi điều trị với interferon- α ở bệnh nhiễm virus viêm gan Vì thế, cần nghĩ tới thải ghép cấp thể dịch trong những trường hợp rối loạn chức năng thận ghép cấp ở bất kỳ thời điểm nào sau ghép, đặc biệt khi rối loạn chức năng thận ghép nặng.
• Chẩn đoán thải ghép cấp thể dịch dựa trên các yếu tố sau:

+ Rối loạn chức năng thận ghép

+ Hiện diện kháng thể lưu hành đặc hiệu chống lại người cho, thường là chống lại kháng nguyên HLA của người cho

+ Hiện diện tổn thương mô học chuyên biệt ở mẫu sinh thiết thận (Bảng 1)

+ Lắng đọng lan tỏa C4d ở mao mạch quanh ống thận

Điều trị:

• Thải ghép cấp thể dịch không đáp ứng với điều trị corticosteroid và huyết thanh kháng bạch cầu Các chiến lược điều trị mới bao gồm việc kết hợp trao đổi huyết tương (hoặc dùng huyết tương tinh chế hoặc hấp phụ miễn dịch), globulin miễn dịch đường tĩnh mạch (IV Ig) và rituximab, nhằm mục đích:

+ Ngăn ngừa tổn thương mô gây ra do các chất trung gian thể dịch (kháng thể, bổ thể)

+ Ngăn ngừa sự hình thành kháng thể chống lại thận ghép

+ Ức chế ngắn hạn và dài hạn các đáp ứng miễn dịch thể dịch và tế bào

– Trao đổi huyết tương, dùng huyết tương tinh chế hoặc hấp phụ miễn dịch:

+ Các kỹ thuật tinh lọc huyết tương ngoài cơ thể hiệu quả trong việc loại bỏ kháng thể và 1 số chất trung gian viêm. Trao đổi huyết tương được thực hiện mỗi ngày hay cách ngày, và số lần trao đổi tùy thuộc đáp ứng lâm sàng của từng bệnh nhân (5-10 lần nếu diễn tiến lâm sàng thuận lợi). Thể tích mỗi lần trao đổi dao động từ 1 đến 1.5 lít và dung dịch thay thế là albumin 5%, dung dịch tinh thể hoặc dung dịch muối sinh lý (NaCl 9‰). Sử dụng IV Ig, ở cuối liệu trình trao đổi huyết tương, liều 0,4-2 g/kg, hoặc ở cuối mỗi lần trao đổi huyết tương.

+ Các thuốc UCMD khác được tiếp tục sử dụng trong liệu trình trao đổi huyết tương, cân nhắc dùng tacrolimus để thay thế cho cyclosporin. Các huyết thanh đa dòng kháng bạch cầu lympho được sử dụng ở bệnh nhân có thành phần thải ghép tế bào đi kèm với thải ghép thể dịch. Rituximab cũng được sử dụng trong chỉ định này, bằng cách kết hợp với trao đổi huyết tương và/hoặc IV Ig.

+ Trao đổi huyết tương tương đối an toàn, ít biến chứng, nhất là biến chứng nhiễm trùng.

– IV Ig:

+ IV Ig kết hợp với các kháng thể kháng HLA ngăn ngừa sự gắn kết của các kháng thể này trên các phân tử HLA ở bề mặt tế bào, giúp điều trị thải ghép cấp thể dịch. IV Ig cũng cố định trên các immunoglobulin ở bề mặt lympho B làm giảm tổng hợp immunoglobulin bởi lympho B, và thúc đẩy quá trình chết lập trình của các tế bào này. Các cơ chế này giải thích lợi ích của IV Ig trong các phác đồ khử mẫn cảm trước ghép, cũng như không có hiện tượng tăng trở lại nồng độ kháng thể sau các đợt trao đổi huyết tương đi kèm với sử dụng IV Ig.

+ IV Ig dùng đơn thuần liều cao có hiệu quả trong việc dự phòng và đảo ngược các đợt thải ghép cấp thể dịch, kết hợp trao đổi huyết tương và IV Ig hiệu quả hơn. Trao đổi huyết tương oại bỏ kháng thể đặc hiệu chống lại người cho giảm nồng độ kháng thể nhanh hơn và dễ kiểm soát hơn so với IV Ig đơn thuần liều cao.

+ Tác dụng phụ của IV Ig chủ yếu ở bệnh nhân mẫn cảm cao trong các phác đồ khử mẫn cảm trước ghép. Đa số là các triệu chứng nhẹ (nhức đầu, lạnh run, buồn nôn, đau khớp, đau lưng, tăng huyết áp), xảy ra ở 30 phút đầu tiên truyền tĩnh mạch, biến mất khi ngưng truyền tạm thời hoặc giảm tốc độ truyền. Viêm màng não bạch cầu xảy ra sau vài ngày dùng IV Ig, tự khỏi, hiếm gặp. Các phản ứng phản vệ có thể xảy ra, cơ chế có thể do sự hiện diện của các kháng thể IgG kháng IgA có trong huyết thanh người nhận IV Ig. 4 tác dụng phụ nặng cần được lưu ý: lây nhiễm các tác nhân gây bệnh, tán huyết cấp, suy thận cấp và huyết khối cấp tính.

– Rituximab là kháng thể đơn dòng kháng CD20, làm giảm số lượng lympho B CD19 và CD20 lưu hành, do đó, ngăn ngừa sự tổng hợp kháng thể, dự phòng và điều trị thải ghép cấp thể dịch. Sử dụng rituximab đi kèm với nguy cơ nhiễm trùng.

Bảng 1. Phân loại giải phẫu bệnh học thận ghép Banff 97 – Cập nhật Banff 09.

1. Bình thường

2. Các thay đổi mô học thận ghép qua trung gian kháng thể

Do hiện diện kháng thể đặc hiệu chống lại người cho, C4d +, và tổn thương mô học thận ghép

C4d+ không kèm tổn thương mô học của thải ghép cấp:

C4d+, hiện diện kháng thể đặc hiệu chống lại người cho, không có dấu hiệu của thải ghép tế bào hoặc thể dịch cấp hoặc mạn tính (nghĩa là g0, cg0, ptc0, không có hình ảnh nhiều lớp ở màng đáy mao mạch quanh ống thận, không có hình ảnh viêm tối thiểu tương tự như hoại tử ống thận cấp). Trường hợp có các thay đổi giáp biên đi kèm được xem là ‘chưa rõ ý nghĩa’.

Thải ghép cấp thể dịch:

C4d+, hiện diện kháng thể đặc hiệu chống lại người cho, tổn thương mô học cấp tính

Độ 1: hình ảnh viêm tối thiểu tương tự như hoại tử ống thận cấp

Độ 2: viêm mao mạch quanh ống thận và hoặc viêm mao mạch cầu thận (ptc/g >0) và hoặchuyết khối

Độ 3: Viêm hoặc hoại tử tơ huyết xuyên thành động mạch (v3)

Thải ghép mạn thể dịch hoạt động:

C4d+, hiện diện kháng thể đặc hiệu chống lại người cho, tổn thương mô học mạn tính (đường viền đôi ở màng đáy cầu thận, và/hoặc hình ảnh nhiều lớp ở màng đáy mao mạch quanh ống thận, và/hoặc xơ hóa mô kẽ/teo ống thận, và/hoặc dày xơ hóa lớp nội mô động mạch)

3. Các thay đổi giáp biên (nghi ngờ có thải ghép cấp tế bào): không có viêm nội mạc động mạch, nhưng hiện diện viêm ống thận (t1, t2 hoặc t3) và thâm nhiễm viêm mô kẽ tối thiểu (i0 hoặc i1) hoặc thâm nhiễm viêm mô kẽ (i2 hoặc i3) và viêm ống thận nhẹ (t1).
4. Thải ghép qua trung gian tế bào:

Thải ghép cấp tế bào:

Độ 1A: thâm nhiễm viêm mô kẽ trung bình hoặc nặng (i2 hoặc i3) và viêm

ống thận trung bình (t2)

1B: thâm nhiễm viêm mô kẽ trung bình hoặc nặng (i2 hoặc i3) và viêm

ống thận nặng (t3)

Độ 2A: viêm nội mạc động mạch nhẹ hoặc trung bình (v1) 2B: viêm nội mạc động mạch nặng (v2)

Độ 3: viêm động mạch xuyên thành và/hoặc hoại tử tơ huyết của lớp áo giữa thành động mạch kèm thâm nhiễm lympho bào (v3)

Thải ghép mạn tế bào hoạt động:

Bệnh lý động mạch thận ghép mạn tính (lớp nội mô động mạch dày, xơ hóa kèm thâm nhiễm lympho bào)

5. Xơ hóa mô kẽ và teo ống thận, không kèm biểu hiện mô học của nguyên nhân chuyên biệt

Độ 1: xơ hóa mô kẽ và teo ống thận nhẹ (<25% diện tích vỏ thận) Độ 2: xơ hóa mô kẽ và teo ống thận nhẹ (26-50% diện tích vỏ thận) Độ 3: xơ hóa mô kẽ và teo ống thận nhẹ (>50% diện tích vỏ thận)

6. Khác: các thay đổi mô học không được xem là do thải ghép cấp và/hoặc mạn tính