Về dự phòng tai biến mạch máu não, hiện nay người ta phân ra hai giai đoạn:
- Giai đoạn trước tai biến mạch máu não, cần có dự phòng ban đầu để tránh nguy cơ tai biến.
- Giai đoạn sau tai biến mạch máu não lần đầu, cần phải dự phòng tái phát tai biến.
Dự phòng ban đầu
Kết quả của hàng loạt công trình nghiên cứu trên thế giới đã xác định tác dụng quan trọng của aspirin là chống ngưng kết tiểu cầu, có khả năng dự phòng tai biền mạch máu não và bệnh tim mạch
Aspirin được Hoffman phát minh năm 1829, là acid acetylsalicylic có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu và đã đưa vào sử dụng để dự phòng hậu quả của bệnh tim – mạch từ năm 1953. Đã có nhiều công trình nghiên cứu về cơ chế tác dụng của aspirin.
Một mặt, aspirin ức chế hoàn toàn theo một chiều (không quay trở lại) hoạt động của men cyclo – oxygenase, cùng hủy bỏ sản sinh ra thromboxan A2 (TX – A2) trong các tiểu cầu. Chính TX – A2 gây cảm ứng ngưng kết tiểu cầu và co khít mạch máu. Mặt khác, aspirin làm giảm sản sinh ra prostacyclin (PG12) bởi thành mạch máu. Chính PG12 lại ức chế ngưng kết tiểu cầu và gây cảm ứng giãn mạch máu.
Do hoạt động chống ngưng kết tiểu cầu mà aspirin có hiệu lực chống ngưng kết tiểu cầu trong dự phòng tai biến mạch máu não do thiếu máu cục bộ và còn có tác dụng chống viêm và chống oxy hóa. Aspirin được hấp thụ nhanh trong ông tiêu hóa với nồng độ trong huyết tương cao nhất là 15-20 phút sau khi uống và hiệu lực chống ngưng kết được phát huy sau khi uống.
Tác dụng của aspirin có hiệu quả trong dự phòng ban đầu hay trong dự phòng tái phát tai biến mạch máu não, là một vấn đề thu hút của nhiều tác giả trên thế giỏi trong hơn chục năm gần đây.
Hàng loạt các công trình nghiên cứu khá công phu của nhiều nước đã được công bố. Ở Mỹ, Hiệp hội thầy thuốc nội khoa (1989) đã có những công trình nghiên cứu đặc biệt: 22.071 thầy thuốc đã nghiên cứu, dùng aspirin với liều 325 mg/ngày, đã thu được kết quả là giảm được rủi ro về bệnh tim – mạch 44%. còn tỷ lệ tăng rủi ro tai biến mạch máu não là không đáng kể (trước đó một số tác giả cho rằng dùng aspirin trong dự phòng sẽ gây tăng tỷ lệ tai biến mạch máu não thể chảy máu não).
Ở Anh (1988), công trình nghiên cứu của 5130 thầy thuốc; dùng aspirin liều 500 mg/ngày nhận thấy tỷ lệ tai biến mạch máu não thể chảy máu tăng lên, còn đối với thể tai biến mạch máu não thiếu máu cục bộ thì ở mức độ hạn chế. Năm 1994, có hai công trình nghiên cứu phối hợp, đã thu được kết quả là aspirin làm tăng tai biến mạch máu não với tỷ lệ không có ý nghĩa thống kê là 13 – 21%.
Một công trình nghiên cứu khác (Hansson L và Zanchettl A, 1998) dựa trên đối tượng 20.000 bệnh nhân tăng huyết áp, dùng aspirin liều 75 mg/ngày, đã chứng minh là tác dụng ưu việt làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim, nhưng lại không có tác dụng đối với nguy cơ tai biến mạch máu não.
Từ những kết quả nghiên cứu trên đây, có thể sơ bộ kết luận rằng: cho tới thời điểm cuối năm 2000, hiện nay không có chỉ định dùng aspirin trong dự phòng ban đầu tai biến mạch máu não.
Dự phòng tái phát
Về vai trò của aspirin chống ngưng kết tiểu cầu trong dự phòng tái phát tai biến mạch máu não, đã có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới được công bố.
Một công trình hợp tác nghiên cứu được công bố gần đây nhất (1994), phân tích trên 145 nghiên cứu với 51.144 bệnh nhân, đã chứng minh rằng aspirin làm giảm nguy cơ tái phát tai biến mạch máu não tới 25%.
Dùng aspirin với liều nào thích hợp nhất? Các nghiên cứu với liều thấp (dưới 30 mg/ngày), với liều mạnh (500 – 1500 mg/ngày) và cả với các liều trung bình (1200 mg/ngày, 283 mg/ngày) trên hàng nghìn bệnh nhân, được theo dõi nhiều năm, đã được công bố. Sự tổng hợp, phân tích các kết quả nghiên cứu trên của tổ chức hợp tác nghiên cứu đã đi đến kết luận cuối cùng rằng: liều aspirin từ 160 – 325 mg/ngày là có hiệu quả nhất để dự phòng tái phát tai biến mạch máu não. Cho tới nay, người ta ưa dùng aspirin với liều 325 mg/ngày.
Ngoài aspirin ra người ta còn dùng một số thuốc để dự phòng tái phát như sau:
– Dipyridamol:
Dipyridamol (CDP) ức chế chức năng tiểu cầu theo cơ chế chủ yếu sau:
+ Dipyridamol ức chế các men phosphodiesterase trong các tiểu cầu, dẫn đến tăng AMPc (adenosin monophosphat) trong các tiểu cầu và từ đó tăng cường khả năng ngưng kết PG12 (prostacyclin).
+ Kích thích trực tiếp nội mô mạch máu giải phóng PG12.
+ Ức chế sự thu bắt và chuyển hóa của adenosin mà chính nồng độ adenosin thường tăng ở ngay mức của liên bề mặt giữa tiểu cầu và nội mô mạch máu.
Thời gian gần đây, hội thảo nghiên cứu về dự phòng đột qụy của châu Âu lần thứ hai đã công bố kết quả nghiên cứu mới nhất về tác dụng ưu việt của dipyridamol trong dự phòng tái phát tai biến mạch máu não. Cuộc hội thảo này bao gồm hàng loạt các công trình nghiên cứu với nhiều phác đồ khác nhau, bằng các phương pháp nghiên cứu khoa học, khách quan dựa trên đối tượng nghiên cứu 6602 bệnh nhân mắc tai biến mạch máu não hay cơn thiếu máu cục bộ não tạm thời.
Phác đồ phối hợp aspirin và dipyridamol đã làm giảm nguy cơ tai biến mạch máu não là 37% trong khi đó nhóm dùng aspirin đơn độc chỉ là 18,1% và nhóm dùng dipyridamol đơn độc là 16,3%. Liều lượng của mỗi thứ thuốc trong phác đồ phối hợp là: aspirin 50 mg/ngày và dipyridamol 400 mg/ngày.
Các nghiên cứu của một số tác giả khác so sánh dùng đơn độc aspirin và dipyridamol cũng đều nhận thấy Aspirin có hiệu lực dự phòng nguy cơ tai biến mạch máu não tới 25%, còn đối với dipyridamol thì kém hơn.
– Ticlopidin:
Cơ chế tác dụng của ticlopidin hydrochlorid là ức chế ngưng kết tiểu cầu đã được phát hiện từ những năm đầu 1970. Mặc dầu cơ chế chưa được làm sáng tỏ như aspirin nhưng người ta cho rằng ticlopidin ức chế có chọn lọc sự hoạt hóa của thụ cảm thể fĩbrinogen của tiểu cầu, chẹn adenosin diphosphat (ADP) mà chính là chất quy kết (gây cảm ứng) sự hoạt hóa của thụ cảm thể này hay thụ cảm thể glycoprotein Hb/IIIa. Cho tới nay cơ chế phân tử chính xác, mà từ đó ticlopidin gây chẹn ADP vẫn chưa được chứng minh.
Công trình nghiên cứu so sánh tác dụng của aspirin với ticlopidin của các tác giả Anh (Hass W.K và Cun L, 1989) trên 3069 bệnh nhân thiếu máu não cục bộ, tạm thời hay tai biến mạch máu não nhẹ bằng liều lượng aspirin 1300 mg/ngày và ticlopidin 250 mg/ngày uống làm 2 lần. Bệnh nhân được theo dõi tới 5 – 8 năm. Kết quả nghiên cứu chứng tỏ là ticlopidin đã làm giảm tới 21% tỷ lệ tai biến mạch máu não nguy hại (rất nặng) và không nguy hại tới 3 năm.
Công trình nghiên cứu kết hợp Canada – Mỹ của các tác giả Gent M, Blakely J.A… (1989), dựa trên đối tượng 1072 bệnh nhân tai biến mạch máu não nặng, với liều lượng ticlopidin hai lần 250 mg/ngày. Kết quả thu được là: tử vong 15,3%/năm do nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não đối với nhóm đối chứng placebo, còn đối với nhóm dùng ticlopidin là 10,8%.
Những tác dụng phụ của ticlopidin lại rất nghiêm trọng thường xảy ra trong 3 tháng sau khi bắt đầu dùng ticlopidin những rối loạn về máu: giảm bạch cầu nghiêm trọng 0,8 – 0,9% bệnh nhân, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu với tỷ lệ tử vong có thể tới 33%.
Tóm lại: dựa trên các kết quả nghiên cứu trên đây, người ta khuyên chỉ nên dùng ticlopidin đối với trường hợp không dung nạp aspirin vì những tác dụng phụ về máu đáng sợ.
– Clopidogrel:
Clopidogrel là một dẫn chất mới của họ các thiénopyridin, mà về hóa học nó có vị trí gần gũi với ticlopidin và được đưa vào sử dụng lần đầu tiên vào năm 1987.
Clopidogrel chẹn sự hoạt hóa của các tiểu cầu bởi ADP; từ đó, Clopidogrel ức chế có chọn lọc và theo một chiều (không quay trở lại) sự liên kết giữa ADP với thụ cảm thể của chính nó trên các tiêu cầu và glycoprotein Hb/IIIa, dẫn tới ức chế sự liên kết thụ cảm thể này với fibrinogen.
Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu của Clopidogrel có hiệu lực hơn ticlopidin: một liêu độc nhất 75 mg/ngày cũng có hiệu quả bằng 250 mg X 2 lần/ngày ticlopidin.
Hơn nữa, Clopidogrel lại không có tác dụng phụ về huyết học thường gặp như khi dùng ticlopidin.
Về tác dụng trên lâm sàng của Clopidogrel, đã có công trình nghiên cứu lớn của CAPRIE steering Committee công bố năm 1996 (công trình nghiên cứu đa quốc gia) dựa trên đôi tượng đã bị tai biến mạch máu não, thiếu máu não cục bộ trên 19.185 bệnh nhân với liều 75 mg/ngày so sánh với aspirin 325 mg/ngày, được theo dõi trong 3 năm. Kết quả nghiên cứu này đã công nhận kết quả nghiên cứu về aspirin và ticlopidin của các tác giả kể trên… Tác dụng phụ của hai nhóm dùng aspirin và Clopidogrel nói chung không có gì khác biệt, đều không có tác dụng về máu như ticlopidin.
Tóm lại: Clopidogrel có thể dùng thay thế ticlopidin, đặc biệt hàng đầu chỉ định đối với những trường hợp nặng có nguy cơ tái phát cao, nhưng giá tiền lại quá cao so với aspirin.
– Các chất đối kháng GPHb/IIIa:
Từ khi sự chẹn glycoprotein Hb/IIIa được coi như con đường cuối cùng chung cho các chất đôì kháng tiểu cầu, đã có nhiêu nghiên cứu chỉ xác định được ưu việt của chất này đỏi với bệnh tim mạch. Phác đồ phối hợp aspirin với một chất đối kháng GPHb/IIIa theo đường tiêm đã làm hạ tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim không nguy hại, với hiệu quả hơn hẳn so với dùng aspirin đơn độc.
Nhưng đối với dự phòng tái phát tai biến mạch máu não của các chất đối kháng GPHb/IIIa thì cho tới nay vẫn chưa được làm sáng tỏ. Gần đây, có một nghiên cứu mới nhất do các tác giả Adam H.p, Bogousslavsky (2000) đã chứng minh rằng abciximab là một mảnh kháng thể dòng vô tính đơn (anticorps monoclonal) có khả năng chỉ đạo chống lại GPHb/IIIa một cách “an toàn” trong giai đoạn cấp tai biến mạch máu não (đột qụy thiếu máu cục bộ não).
Kết luận
Về dự phòng tai biến mạch máu não, bằng các loại thuốc chống ngưng kết tiểu cầu, từ những kết quả nghiên cứu nhiều mặt, khá công phu, đáng tin cậy của nhiều tổ chức, trung tâm nghiên cứu của nhiều nước trên thế giới, cho tới thời điểm cuối năm 2000, có thể kết luận:
Dự phòng ban đầu
Cho tới nay, không có chỉ định dùng aspirin để dự phòng tai biến mạch máu não ban đầu khi người bệnh chưa một lần bị tai biến đó. Chính aspirin lại có hại làm tăng tỷ lệ bệnh mới mắc tai biến mạch máu não thể chảy máu.
Dự phòng tái phát
Aspirin: là thuốc chống ngưng kết tiểu cầu được sử dụng nhiều nhất, mặc dầu với hiệu quả khiêm tốn là giảm nguy cơ tái phát tai biến mạch máu não 25%. Liều lượng tối ưu của aspirin còn chưa được quy định nghiêm ngặt, nhưng với liều 325 mg/ngày thích hợp hơn cả.
Dipyridamol: có tác dụng hiệp đồng với aspirin nhưng những mặt lợi của phác đồ phối hợp này cũng còn phải chờ ở những nghiên cứu trong tương lai.
Ticlopidin: là thiénopyridin đầu tiên tỏ ra có hiệu lực hơn aspirin trong dự phòng tái phát tai biến mạch máu não ở những bệnh nhân bị cơn thiếu máu não cục bộ tạm thời, tai biến mạch máu não nhẹ và nặng. Vì ticlopidin gây tác dụng phụ nặng nề về máu nên không được sử dụng mà phải nhường chỗ cho Clopidogrel.
Clopidogrel: là thiénopyridin mối đã được chứng minh là có hiệu quả hơn aspirin. Clopidogrel được sử dụng thay thế ticlopidin trong những trường hợp không dung nạp aspirin hay tai biến mạch máu não khi dùng aspirin.
Các chất đối kháng GPHb/IIIa: là một hướng nghiên cứu mới và có hy vọng, nhưng cần phải đợi những công trình nghiên cứu lâm sàng đầu tiên trong dự phòng tái phát tai biến mạch máu não.
Trong tương lai, phác đồ phối hợp giữa aspirin với Clopidogrel có thể là đề tài nghiên cứu mới hứa hẹn trong tương lai về dự phòng tai biến mạch máu não.
Trong thực hành lâm sàng
Nói chung, phần lớn các loại thuốc trên đều ít nhiều tác động đến hệ tim mạch và huyết học nên cần chú trọng đến chỉ định sử dụng, nhất là những chống chỉ định của từng loại thuốc.
Hiện nay, từng loại thuốc có nhiều biệt dược với những tên và hàm lượng khác nhau.
- Dipyridamol:
Biệt dược:
+ Coronarine (Pháp), viên nén bọc 75 mg.
+ Natyl, Persantin (Pháp), Curantyl (Đức), Anginal, Antistenocardin, v.v… viên bọc đường 25 mg và 75 mg.
Chống chỉ định:
+ Giảm huyết áp sau nhồi máu cơ tim, mẫn cảm với thuốc.
+ Sốc, trụy tim mạch, suy tim nặng nếu dùng thuốc tiêm.
- Aspirin:
Hiện nay aspirin được bào chế dưới nhiều dạng với các hàm lượng khác nhau (500 mg, 325 mg, 100 mg…) để dự phòng tai biến mạch máu não, hiện nay người ta ưa dùng aspirin pH8 với hàm lượng 325 mg/viên.
Chống chỉ định:
+ Bệnh nhân có thể tạng dễ xuất huyết, các chứng bệnh gây xuất huyết.
+ Mẫn cảm với dẫn chất salicylic.
+ Tiền sử chảy máu dạ dày – ruột.
+ Phụ nữ có thai (3 tháng cuối).
- Ticlopidin hydrochlorid:
Biệt dược: Ticlid (Pháp), viên nén 250 mg.
Chống chỉ định:
+ Tai biến mạch máu não thể chảy máu.
+ Tạng dễ chảy máu như loét dạ dày – ruột tiến triển.
+ Bệnh về máu kèm thời gian đông máu kéo dài, giảm bạch cầu và tiểu cầu, mất bạch cầu hạt.
+ Tiền sử mẫn cảm với thuốc này.
