Bệnh Tăng calci máu

I. ĐẠI CƯƠNG

Calci rất cần để hình thành xương và hoạt động chức năng thần kinh cơ. Gần 99% calci của cơ thể ở trong xương, chỉ 1% duy trì trong huyết tương và dịch ngoại bào. Khoảng 50% calci huyết tương ở dạng ion tự do (Ca2+), còn lại ở dạng kết hợp, chủ yếu kết kợp với albumin (40%), với các anion khác như phosphat và citrat (10%). Sự thay đổi của albumin huyết tương, đặc biệt sự giảm albumin, làm thay đổi calci huyết tương toàn phần, nhưng không làm thay đổi calci ion. Nếu albumin huyết tương không bình thường, thì quyết định lâm sàng phải dựa vào nồng độ calci ion, cần khoảng 4,6 đến 5,1mg/dl cho hoạt động bình thường chức năng thần kinh cơ.

Chuyển hóa calci được điều chỉnh bởi hormon cận giáp (Parathyroid hormone – PTH) và chuyển hóa vitamin D. PTH làm tăng calci huyết tương do kích thích tiêu xương, tăng tái hấp thu calci tại thận, tăng cường chuyển dạng vitamin D và các hoạt động chuyển hóa của vitamin D. PTH cũng làm tăng tiết phosphate ở thận. Chỉ có calci ion có vai trò điều chỉnh tiết PTH qua cơ chế feedback: giảm calci kích thích tiết PTH và tăng calci ức chế tiết PTH.

Vitamin D được hấp thu từ thức ăn và tổng hợp trong da sau khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Gan chuyển hóa nó thành 25-hydroxyvitamin D3 [25(OH)], quay trở lại chuyển dạng bởi thận thành 1,25(OH)2D3. Sự tổng hợp 1,25(OH)2D3 được kích thích bởi PTH và giảm phosphate huyết tương, và bị ức chế bởi tăng phosphat huyết tương. Khâu cuối cùng chuyển hóa làm tăng calci là tăng hấp thu calci, tăng hấp thu phosphat tại ruột.

Calci trong tế bào ở dạng calci ion tự do (Ca2+), nồng độ calci trong tế bào là 0,1μmol/l, nhỏ hơn 10.000 lần so với ngoài tế bào. Để duy trì độ chênh của calci trong và ngoài tế bào, sự vận chuyển calci qua màng tế bào phụ thuộc vào bơm calci và sự thay đổi của ion Na+, Ca2+.

Bảng 1. Hàm lượng calci bình thường ở huyết tương và trong tế bào

II. NGUYÊN NHÂN

Tăng calci máu luôn là nguyên nhân của tăng calci vào dịch ngoại bào (từ tiêu xương hoặc tăng hấp thu tại ruột) và giảm bài tiết tại thận. Hơn 90% các trường hợp do bệnh của tuyến cận giáp hoặc bệnh ác tính.

1. Tăng calci máu do cường tuyến cận giáp

Cường cận giáp nguyên phát gây ra phần lớn những trường hợp tăng calci máu ở người bệnh cấp cứu. Đây là bệnh thường gặp, đặc biệt là ở phụ nữ lớn tuổi, chiếm khoảng 2/1000 trường hợp tai nạn hàng năm. Gần 85% là do u một tuyến, 15% do phì đại mô của cả bốn tuyến và 1% do ung thư tuyến cận giáp.

2. Tăng calci máu trong các bệnh ác tính

Thường thấy tăng calci máu phản ứng, gặp ở đa số các trường hợp người bệnh nội trú. Tăng calci máu theo hai cơ chế chủ yếu:

• Tăng calci máu do tiêu xương tại chỗ, phát triển tế bào u, các cytokine vùng hoạt động kích thích hủy xương. Dạng tăng calci máu ác tính chỉ xảy ra với các xương dẹt liên quan đến các khối u, thường do u vú, u tủy xương và u
• Tăng calci máu thể dịch (humoral hypercalcimia) ở những bệnh ác tính, các dịch tiết từ khối u ảnh hưởng tới toàn thân kích thích tiêu xương, trong nhiều trường hợp làm giảm thải Các peptide liên quan đến PTH là marker rất quan trọng trong hội chứng này (nhưng hoạt động theo con đường receptor thì không phát hiện được bằng phản ứng miễn dịch PTH); có thể các yếu tố phát triển (growth factors) cũng tham gia vào quá trình phát triển u. Tăng calci máu thể dịch phần lớn trong bệnh ác tính như ung thư biểu mô vảy của phổi, vùng đầu, cổ, thanh quản, hoặc ung thư thận, bàng quang, buồng trứng.

Người bệnh có bệnh ác tính thường có tăng calci máu trước khi bệnh có triệu chứng lâm sàng rõ rệt.

3. Tăng calci máu do những nguyên nhân khác

• Bệnh Sarcoid, ngộ độc vitamin D, cường giáp trạng, sử dụng lithium, hội chứng nhiễm kiềm và giữ bất động. Dùng lợi tiểu thiazid làm tăng calci máu kéo dài.
• Bệnh tăng calci máu giảm calci niệu gia đình rất ít gặp, bệnh tự nhiễm sắc định hình gen trội, đặc trưng bởi hội chứng tăng calci máu không triệu chứng từ nhỏ và có tiền sử gia đình tăng calci máu.

III. CHẨN ĐOÁN

1. Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện khi calci máu vượt quá 12mg/dl và có xu hướng nặng hơn khi tăng calci máu tiến triển nhanh.

• Triệu chứng ở thận bao gồm đa niệu (polyuria) và sỏi thận.
• Hội chứng GI bao gồm suy nhược, nôn, thiếu máu, mệt mỏi, lơ mơ, trạng thái sững sờ, hôn mê.
• Đa niệu, nôn có thể là nguyên nhân gây ra mất nước, làm giảm thải calci và làm xấu đi nhanh tình trạng tăng calci máu.

2. Cận lâm sàng

• Calci máu trên 12 mg/dl.
• PTH huyết tương trên 72 pg/ml, trong 90% trường hợp cường cận giáp, cần xét nghiệm PTH huyết tương riêng, độc lập với chức năng thận.
• Nồng độ 1,25(OH)2D3tăng trong bệnh Sarcoid.
• Điện tim thấy khoảng PQ ngắn.

3. Chẩn đoán xác định

Dựa vào (1) tăng calci máu, (2) tiền sử sỏi thận, (3) triệu chứng lâm sàng của bất cứ nguyên nhân nào gây tăng calci máu, (4) hội chứng và các dấu hiệu lâm sàng của bệnh.

4. Chẩn đoán phân biệt

Trường hợp tăng albumin huyết tương có thể làm tăng nhẹ calci toàn phần, không ảnh hưởng đến calci ion. Bởi thế cần xét nghiệm calci ion để xác định tăng calci máu thật sự.

IV. ĐIỀU TRỊ

1. Nguyên tắc chung

Nguyên tắc điều trị tăng calci máu là tăng thải calci và giảm tiêu xương.

Mục đích điều trị là giảm triệu chứng, hơn là đưa calci huyết tương về mức gần bình thường.

Bước đầu tiên là bù thể tích tuần hoàn, tiếp theo là lợi tiểu muối (saline diuresis). Thuốc ức chế tiêu xương cần được sử dụng sớm.

2.  Điều trị cấp cứu tăng calci máu

Khi nồng độ calci máu trên 12 mg/dl

• Phục hồi thể tích tuần hoàn

Truyền dung dịch Natriclorua 0,9% ngay từ đầu cho những người bệnh có tăng calci máu nặng, những người này thường có giảm khối lượng tuần hoàn. Mục đích nhằm phục hồi mức lọc cầu thận về bình thường.

Tốc độ truyền lúc đầu có thể tới 300- 500ml/giờ. Khi thể tích tuần hoàn đã được đáp ứng một phần thì giảm tốc độ truyền. Ít nhất trong ngày đầu phải truyền được 3-4lít dịch, những ngày sau lượng dịch giảm dần, cho tới khi lượng dịch cân bằng 2l/ ngày.

• Lợi tiểu muối

Sau khi thể tích tuần hoàn được phục hồi, truyền dung dịch Natriclorua 0,9% với tốc độ 100-200 ml/giờ. Furocemid 20-40 mg, tiêm tĩnh mạch mỗi 2 giờ. Không dùng lợi tiểu thiazid vì nó làm giảm thải calci.

Cần theo dõi các dấu hiệu của suy tim đề phòng suy tim tiến triển. Theo dõi điện giải đồ, calci, magie mỗi 6-12 giờ, bảo đảm đủ kali và magie.

• Thuốc ức chế tiêu xương

Pamidronat là một bisphosphonat ức chế quá trình hủy xương.

• Liều đơn: 60mg + 500ml Naclorua 0,9% hoặc Dextro 5% truyền trong 2-4 giờ.
• Trường hợp tăng calci nặng (> 13,5 mg/dl): 90 mg + 1000ml dịch đẳng trương truyền trong 2-4 giờ.
• Phản ứng hạ calci có thể thấy trong vòng 2 ngày và đỉnh cao là khoảng 7 ngày, có thể kéo dài vài tuần hoặc lâu hơn.
• Điều trị có thể nhắc lại nếu tăng calci tái diễn. Tác dụng không mong muốn bao gồm: hạ calci, hạ magie, hạ phosphat, sốt nhẹ thoáng

Zonedronat là thuốc có khả năng ảnh hưởng tới bisphosphonat nhiều hơn, được chỉ định trong trường hợp tăng calci máu ở người có bệnh ác tính.

• Liều đơn: 4mg + 100ml dung dịch Nacl 0,9% hoặc Dextro 5% được truyền tối thiểu trong 15phút. Điều trị nhắc lại không được dưới 7 ngày.
• Trong thời gian điều trị bằng bisphosphonate có thể gây giảm chức năng thận do sự kết tủa bisphosphonat Bồi phụ nước phải được tiến hành trước khi sử dụng bisphosphonat, những người bệnh có thiểu năng chức năng thận chống chỉ định sử dụng những thuốc này.

Calcitonin: ức chế sự tiêu xương và tăng thải calci ở thận.

• Calcitonin cá hồi 4-8 UI/kg tiêm bắp hoặc dưới da mỗi 6-12 giờ, 60-70% người bệnh có calci huyết tương thấp hơn 1- 2mg/dl trong vòng vài giờ.
• Hạ calci máu có thể xảy ra sau vài ngày do tác dụng của thuốc.
• Calcitonin có tác dụng kém hơn những thuốc ức chế tiêu xương khác nhưng không gây ngộ độc nặng, an toàn cho người suy thận, có thể có tác dụng giảm đau ở những người bệnh có di căn cơ. Nên sử dụng thuốc sớm trong điều trị tăng calci máu nặng để có đáp ứng Sử dụng đồng thời với bisphosphonat sẽ mang lại tác dụng kéo dài.
• Tác dụng không mong muốn: đỏ bừng mặt, buồn nôn, hiếm gặp phản ứng dị ứng.

Glucocorticoid

• Làm giảm calci máu bởi ức chế giải phóng cytokine, ảnh hưởng trực tiếp lên một số tế bào u, ức chế hấp thu calci ở ruột và tăng thải calci qua nước tiểu.
• Chỉ định cho người bệnh tăng calci do u tủy, các bệnh máu ác tính, ung thư hạch (bệnh Sarcoidosis), và nhiễm độc vitamin D. Rất hiếm có đáp ứng của các u khác.

• Liều bắt đầu của prednisolon uống là 20-50mg/ngày. Calci huyết tương giảm sau 5- 10 ngày. Sau khi nồng độ calci huyết tương ổn định, giảm dần liều tới liều tối thiểu cần để kiểm soát hội chứng tăng calci máu và hạn chế ngộ độc do lạm dụng (sử dụng thuốc không đúng trong thời gian sử dụng kéo dài).

Phosphat uống

• Ức chế hấp thu calci, và tăng chuyển calci vào xương và tổ chức mềm.
• Có thể sử dụng đơn thuần nếu nồng độ phosphoras < 3mg/dl và chức năng thận bình thường, để nguy cơ calci hóa tổ chức mềm ở mức tối thiểu. Phosphate 0,5 -1,0 mg/lần, uống ngày 2-3 lần.
• Thường xuyên theo dõi calci, phosphorus, creatinin máu, giảm liều khi phosphorus > 4,5 mg/dl hoặc các phức hợp calci và phosphorus > 60 mg/dl.
• Tác dụng không mong muốn: ỉa chảy, nôn, calci hóa tổ chức mềm.
• Phosphate không bao giờ được chỉ định tiêm tĩnh mạch.

Thẩm phân

Lọc máu và lọc màng bụng có hiệu quả trong điều trị tăng calci máu. Những phương pháp này được sử dụng giúp cho người bệnh suy tim cấp hoặc suy thận không thể dung nạp được nước.

3.  Điều trị tăng calci máu mạn tính

• Điều trị cường cận giáp nguyên phát
  • Phẫu thuật cắt tuyến cận giáp:
• Là phương pháp duy nhất điều trị hiệu quả bệnh cường cận giáp nguyên phát. Bệnh sử tự nhiên của hội chứng cường cận giáp chưa được biết đầy đủ, nhưng nhiều người bệnh có rối loạn lành tính thể dịch (course), với rất ít thay đổi tìm thấy trên lâm sàng hoặc nồng độ calci máu tăng trong nhiều năm. Có thể quá trình mất khối lượng xương và tăng nguy cơ gẫy xương là những liên quan chính, nhưng khả năng xuất hiện biến chứng này thấp. Có thể thấy tổn thương chức năng thận, nhưng không phân biệt được với giảm chức năng do sỏi thận.
• Chỉ định phẫu thuật tuyến cận giáp bao gồm:

Hội chứng tăng calci máu;

Sỏi thận;

Giảm khối lượng xương > 2SD dưới mức trung bình so với tuổi;

Calci huyết tương > 12mg/dl;

Tuổi < 50;

Không có khả năng điều trị theo thời gian dài.

• Phẫu thuật là một lựa chọn phù hợp ở những người bệnh khỏe nên thường thành công cao, tỷ lệ tái mắc và tỷ lệ tử vong thấp. Những người bệnh không có triệu chứng phải theo dõi bằng sàng lọc đánh giá lâm sàng và calci, creatinin máu trong khoảng 6- 12 tháng. Đánh giá khối lượng xương hông hàng năm. Phẫu thuật lại nên được cân nhắc nếu có bất cứ một trong các tiêu chuẩn trên tiến triển, hoặc mất khối lượng xương và giảm chức năng thận tiến triển.
• Phẫu thuật thành công 90- 95%. Sau phẫu thuật thường có một giai đoạn ngắn bình an (từ 1-2 ngày), hạ calci máu không triệu chứng. Một số trường hợp bệnh xương rõ, hạ calci máu có thể xảy ra nặng và kéo dài (gọi là hội chứng xương đói), đòi hỏi điều trị tấn công bằng calci và vitamin Những biến chứng khác bao gồm: hạ calci máu vĩnh viễn và tổn thương dây thần kinh thanh quản cấp. Những trường hợp phẫu thuật lại có tỷ lệ thành công thấp và nguy cơ biến chứng cao, cần thực hiện ở những trung tâm có uy tín.
  • Điều trị nội khoa không có hiệu quả đối với cường cận giáp nguyên phát.

Tuy nhiên, ở phụ nữ thời kỳ mãn kinh, điều trị thay thế bằng estrogen có tác dụng bảo vệ khối lượng xương, với ảnh hưởng ít nhất tới calci ion huyết tương hoặc lượng PTH. Những người bệnh cường tuyến cận giáp từ chối phẫu thuật hoặc không thể chấp nhận được phẫu thuật thì khuyến khích hoạt động thể lực, đồng thời với chế độ ăn nhiều muối, đủ dịch (2-3lít dịch và 8-10 g muối mỗi ngày). Hạn chế thức ăn có nhiều calci, không được dùng lợi tiểu thiazid. Uống phosphat có thể sử dụng khi người bệnh có hội chứng tăng calci máu không phẫu thuật được, nhưng lợi ích và nguy cơ tương đương nhau.

• Điều trị tăng calci máu do các bệnh ác tính

Khó có kết quả trong một thời gian dài, chỉ kiểm soát được hội chứng tăng calci máu khi điều trị ung thư có hiệu quả.

Điều trị tăng calci máu có thể làm dịu đi hội chứng chán ăn, buồn nôn, khó chịu.

Sau giai đoạn tăng calci máu cấp, nên duy trì chế độ luyện tập thể lực và cân bằng thể dịch, với lượng dịch 2-3lít/ngày. Chế độ ăn bảo đảm 8-10g muối, bữa ăn hạn chế calci không có lợi. Có thể sử dụng thuốc như sau:

• Nhắc lại liều Pamidronat tiêm tĩnh mạch nếu có tăng calci máu tái diễn.
• Plicamycin là một thuốc ức chế tiêu xương, có thể được sử dụng điều trị như dòng thứ hai nếu Pamidronat không hiệu quả, thuốc có ảnh hưởng không tốt tới máu, thận,
• Prednisolon 20-50 mg/lần, uống 2-3 lần/ngày, thường xuyên kiểm tra calci máu trong bệnh đa u tủy xương và các bệnh máu ác tính khác.
• Uống phosphat có thể được áp dụng nếu phospho huyết tương thấp và chức năng thận bình thường.

• Tăng calci máu do các bệnh lý khác

• Nên điều trị bằng prednisolon và bữa ăn giảm calci (< 400mg/ngày). Tăng calci máu do Sarcoidosis thường đáp ứng với prednisolon, liều 10-20mg/ngày có thể đủ để kiểm soát lâu dài.
• Vitamin D có thể làm giảm đau trong thời gian 2 tháng từ khi sử dụng, nhưng ngộ độc vitamin D sẽ làm giảm thời gian sống.

V.  TIẾN TRIỂN VÀ BIẾN CHỨNG

• Những trường hợp tăng calci máu do cường tuyến cận giáp nguyên phát không có triệu chứng tăng calci máu lâm sàng, được phát hiện ngẫu nhiên thấy nồng độ PTH tăng thì có diễn biến nhẹ, an toàn cho người bệnh.
• Tăng calci máu do bệnh ác tính hoặc những bệnh hiếm gặp khác thì luôn có những bằng chứng về tiền sử, khám thực thể, xét nghiệm thông thường thấy nồng độ PTH không tăng. Ở những người bệnh này thường có hội chứng tăng calci máu nặng và phát triển

Tăng calci máu, giảm calci niệu gia đình rất hiếm gặp, PTH không tăng, bệnh diễn biến nhẹ, nhiều trường hợp không có triệu chứng lâm sàng.

Khi tăng calci và phosphat huyết tương dễ lắng đọng muối phosphate calci gây sỏi thận, đặc xương (osteopenia), hoặc có thể gặp viêm xương xơ hóa.