Cơ chế biến chứng bệnh thận đái tháo đường

Đặc điểm tổn thương và thay đổi chức năng thận nói chung

Chỉ một thời gian ngắn sau khi mắc bệnh đái tháo đường, tỷ lệ lọc cầu thận và lưu lượng máu đến thận đều tăng. Để thích ứng, thận tất yếu phải tăng cả về trọng lượng và kích thước. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng tăng tỷ lệ lọc máu ở thận có liên quan đến nồng độ glucose máu và tỷ lệ này giảm xuống khi glucose máu được kiểm soát tốt.

Lượng creatinin và ure có thể được giảm nhẹ vì có sự tăng của khối lượng thận. Cũng nên lưu ý, do hiện tượng tăng lọc nên có thể có protein niệu thoáng qua. Hiện tượng này sẽ mất đi sau khi điều chỉnh tốt glucose máu.

ở giai đoạn sớm, hình thái học của thận vẫn bình thường mặc dù thận có bị phì đại (về kích thước). Khi có tổn thương tăng sinh tế bào gian mạch và dày màng đáy, có thể đã có ảnh hưởng đến tỷ lệ lọc cầu thận, dòng máu đến thận tăng nhưng vẫn không có protein niệu. Khi nồng độ albumin >30mg/24 giờ hoặc >20pg/phút được xem là có protein vi thể – microalbumin. Ngày nay người ta cho rằng đây là dấu hiệu sớm nhất của tổn thương thận.

Có nhiều yếu tố có thể làm tăng lượng microalbumin niệu như kiểm soát glucose máu kém, người bệnh bị các stress, bị nhiễm trùng, hoặc do chế độ ăn tăng protid, do tăng luyện tập thể lực..v.v. Vì thế khi đặt chẩn đoán xác định có microalbumin niệu dương tính cần phải loại bỏ các yếu tố này. Thận trọng hơn người ta thường phải làm lại nhiều lần trước khi kết luận. Ngày nay, người ta coi microalbumin niệu là một test sàng lọc để tiến hành sớm các thăm dò, chẩn đoán bệnh lý mạch máu nhỏ. Khi đã có microalbumin niệu dương tính, nguy cơ bệnh lý tim mạch tăng lên rất đáng kể.

Ngay khi đã có protein niệu, tỷ lệ lọc cầu thận có thể vẫn tăng; tỷ lệ này sẽ giảm khoảng 50% sau 3 năm có protein niệu. Thông thường lúc này creatinin máu sẽ tăng trên 2mg/dl (> 177,0 mmol/l) và ure máu sẽ vượt trên 40mg/dl (6,70 mmol/l). ở giai đoạn này, thông thường có khoảng 50% số người bệnh tiến triển tồi suy thận giai đoạn cuối.

Những yếu tố tham gia cải thiện tiên lượng bệnh là hạ thấp nồng độ LDL-c; tăng nồng độ HDL-C, thực hiện có kết quả liệu pháp chống tăng huyết áp; không hút thuốc lá; phối hợp chế độ ăn, dùng thuốc đa trị liệu với luyện tập thể lực có kế hoạch.

Cho đến nay người ta vẫn chưa tìm thấy mối liên quan giữa bệnh lý võng mạc, thần kinh, tăng huyết áp với bệnh lý thận của người đái tháo đường trong giai đoạn sớm, còn ở giai đoạn bệnh thận tiến triển thì tổn thương của bệnh lý thận sẽ là song song với các rối loạn trên.

Có nhiều bằng chứng để đưa đến giả thiết là chính tình trạng đái tháo đường đã ảnh hưởng đến bệnh lý về thận, đó là:

• Thứ nhất: ở giai đoạn khởi bệnh của đái tháo đường, không thấy có tổn thương thận qua hình ảnh sinh thiết.
• Thứ hai: Những thay đổi cục bộ ở bệnh thận đái tháo đường xảy ra ở tất cả các typ khác nhau của bệnh đái tháo đường.
• Thứ ba: Bệnh lý thận đái tháo đường xảy ra ở tất cả các động vật thực nghiệm, thậm chí ở cả những thận được ghép.
• Thứ tư: ở động vật thực nghiệm đái tháo đường, liệu pháp điều trị insulin tăng cường (liệu pháp tích cực) hoặc cấy ghép tế bào Beta có thể ngăn ngừa được những thay đổi tổn thương mô bệnh học ở thận, thậm chí nếu can thiệp sớm những tổn thương mới có thế được hồi phục.
• Thứ năm: Kiểm soát tốt glucose máu, có thể làm chậm tổn thương của thận (microalbumin dương tính chẳng hạn).

Diễn biến tự nhiên của bệnh thận đái tháo đường

Cho đến nay, cơ chế tổn thương thận do đái tháo đường còn chưa rõ. Có giả thuyết cho rằng tổn thương thận là hậu quả của tăng glucose máu lâu dài; cũng có giả thuyết khác cho rằng đó là hậu quả của một số rối loạn chuyển hóa đã khởi phát quá trình tổn thương ở thận. Nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố gen cũng có vai trò trong phát triển bệnh lý của thận. Các rối loạn chuyển hóa khởi đầu cho các đáp ứng bệnh lý thận đái tháo đường trên cơ sở các tổn thương xơ hoá tiểu cầu thận do bệnh lý gen. Cũng có giả định rằng các tổn thương gen này có liên quan đến bệnh tăng huyết áp vô căn có tính gia đình.

Tuy các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường đối với typ 1 và typ 2 sẽ được mô tả riêng rẽ theo mức bài tiết albumin niệu (UAER), nhưng điều quan trọng cần ghi nhớ rằng protein niệu là một biến số chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố rất khác nhau, cũng như bất kỳ ngưỡng chẩn đoán nào, về một khía cạnh nào đó, cũng còn nhiều bất cập cần được cố gắng khắc phục về mặt kỹ thuật.

Quá trình tiến triển bệnh thận đái tháo đường qua các giai đoạn sau

• Giai đoạn tăng lọc của cẩu thận

Có nhiều bằng chứng cho thấy tăng tỷ lệ lọc cầu thận và tăng dòng máu đến thận ở giai đoạn sớm dù chưa làm thay đổi chức năng cũng có thể đã bắt đầu quá trình phá huỷ thận, bởi chúng đã làm tăng áp lực lọc ở cầu thận.

Giai đoạn này thường kết hợp với tăng kích thước cầu thận, tăng thể tích thận, tăng tỷ lệ lọc cầu thận. Giai đoạn tổn thương này sẽ có khả năng phục hồi, nếu kiểm soát tốt glucose máu.

• Giai đoạn microalbumin niệu dương tính

Thường kèm theo tăng huyết áp nhẹ (> 140/90 mmHg), lúc này có thể đã có phì đại tim trái. Tổn thương giai đoạn này có thể làm chậm lại nhờ điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển.

• Giai đoạn tổn thương thận

Tôn thương thận từ giai đoạn này là một quá trình tịnh tiến, quá trình này sẽ tiến triển nhanh hơn nếu có những đợt nhiễm trùng kèm theo; tình trạng huyết áp xấu đi rõ rệt; protein niệu xuất hiện, có thể kèm theo hội chứng thận hư, có tăng lipid máu, tăng nguy cơ thiếu máu cơ tim. Các tổn thương ở giai đoạn này sẽ chậm lại nếu dùng các thuốc ức chế men chuyển và giữ không để nhiễm trùng tiết niệu.

• Giai đoạn cuối

Lúc này buộc phải lọc máu hoặc ghép thận. Các tổn thương kèm theo là bệnh lý mạch máu ngoại vi lan toả, bệnh lý võng mạc tăng sinh, bệnh lý thần kinh. Tiên lượng giai đoạn này xấu, thường kéo dài được khoảng 3 năm.

Đái tháo đường typ 1

• Vào thời điểm chẩn đoán

Một số bất thường đã được mô tả liên quan đến chức năng thận vào thời điểm chẩn đoán đái tháo đường typ 1. Chúng bao gồm tăng mức lọc cầu thận, tăng UAER và tăng kích thước thận. Rất nhanh, sau khi bắt đầu điều trị bằng insulin, UAER trở về mức bình thường ở hầu hết người bệnh. Tuy nhiên, ở khoảng 1/3 số trường hợp mức lọc cầu thận vẫn còn cao. Tầm quan trọng của hiện tượng tăng mức lọc này của cầu thận đã và đang còn được tranh luận. Người ta cho rằng nó liên quan với sự tiến triển sau này đến bệnh thận; tuy nhiên, đây vẫn là một giả thuyết cần được chứng minhh.

• Microalbumin niệu

Có một số người mắc bệnh đái tháo đường nhưng không bao giờ phát triển đến bệnh thận đái tháo đường, UAER phần lớn vẫn ở mức bình thường. Nhưng họ có thể có những giai đoạn có biểu hiện tổn thương của thận, ví dụ, trong thời gian kiểm soát nồng độ glucose máu kém, sau đợt nhiễm toan ceton, trong thời gian bệnh gian phát cấp tính, hoặc sau luyện tập nặng, sau một bữa ăn giàu protein… Vào những thời điểm này UAER có thể tăng đến mức có microalbumin niệu, thậm chí có protein niệu, nhưng thường ngay sau đó trở về bình thường.

Sự “biến đổi tự nhiên” này là một trong những lý do tại sao người thầy thuốc phải thận trọng khi đặt chẩn đoán “có tôn thương thận”, thậm chí ngay cả khi đã có chẩn đoán microalbumin niệu, thậm chí có cả những triệu chứng, dấu hiệu “gợi ý” có bệnh thận lâm sàng. Sự biến đổi này cũng là một trong số các nguyên nhân gây ra sự khác nhau về tỷ lệ hiện mắc microalbumin niệu ở người bệnh đái tháo đường typ 1. Tỷ lệ hiện mắc microalbumin niệu ở những người bệnh phải nhập viện qua các nghiên cứu ở Anh và Mỹ vào khoảng 20%, còn ở châu Âu vào khoảng 12%.

Trong thực tế, ở những người mắc bệnh thận giai đoạn cuối, trong khi UAER tăng dần, microalbumin niệu vẫn tồn tại, có khi kéo dài tới 10 năm sau chẩn đoán đái tháo đường. Như vậy, có thể UAER vẫn còn ở mức bình thường trong vài năm sau chẩn đoán. Tuy nhiên, nhận xét này không phải lúc nào cũng đúng, ở 19% người bệnh có thời gian mắc bệnh tương đối ngắn (1 – 5 năm), đã được phát hiện có microalbumin niệu.

Nhiều nghiên cứu thông nhất rằng, với đái tháo đường typ 1, thời gian mắc bệnh liên quan chặt chẽ với tỷ lệ hiện mắc microalbumin niệu, có tới 40 – 50% dương tính sau khi mắc bệnh 30 năm. Tỷ lệ mắc mới hàng năm của microalbumin niệu ở những người có UAER ban đầu bình thường được ước tính vào khoảng 2%, tỷ lệ này sẽ giảm đi nếu kiểm soát tốt lượng glucose máu.

Một số thông số lâm sàng và hóa sinh ảnh hưởng đến sự tiến triển microalbumin niệu. Thực sự người ta đã từng đề xuất rằng giới hạn trên của UAER “bình thường” phải là lOpg/ph chứ không phải là 20pg/ph theo quy ước hiện nay. Con số 20pg/ph này được thừa nhận có phần tuỳ tiện, không dựa trên một chứng cứ khoa học chắc chắn nào. Có thể có giai đoạn microalbumin niệu không ổn định trước khi microalbumin niệu bền vững được thiết lập. Gỉa thuyết này phản ánh sự thay đổi theo thời gian của UAER. Thực tế sự thay đổi này có thể gặp ở 40 – 50% các trường hợp. Đây cũng là một vấn đề khó giải quyết, khó tiên lượng mà người thầy thuốc lâm sàng thường gặp phải.

Các yếu tố khác luôn có liên quan đến sự phát triển của microalbumin niệu là tình trạng kiểm soát kém lượng glucose máu, tăng huyết áp, sự có mặt của bệnh võng mạc. Có sự liên quan kém hằng định với giữa hút thuốc lá và bất thường lipid máu.

• Bệnh thận lâm sàng

Bệnh thận đái tháo đường đã được xem là tiến triển không tránh khỏi của tất cả người mắc bệnh đái tháo đường. Thực sự, các nghiên cứu sớm đã đề xuất rằng khoảng 80% người mắc bệnh đái tháo đường typ 1 có microalbumin niệu sẽ phát triển đến protein niệu-giai đoạn của bệnh thận lâm sàng. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây kéo dài từ 5 – 9 năm về tiến triển bệnh lại thấy rằng ở khoảng 30% người bệnh có microalbumin niệu, bài xuất albumin trở về bình thường, 50% vẫn chỉ duy trì ở mức có microalbumin niệu và chỉ có 20% tiến triển đến protein niệu.

Như vậy, rõ ràng rằng không phải tất các các trường hợp có microalbumin niệu đều tiến triển đến bệnh thận lâm sàng, nhưng nguy cơ suy thận giai đoạn cuối vẫn còn cao hơn rất nhiều so với những người có UAER nằm trong giới hạn bình thường.

Các nghiên cứu dịch tễ học thấy rằng những người mắc đái tháo đường có microalbumin niệu thì tiên lượng bệnh nặng hơn, có nhiều khả năng tiến triển đến bệnh thận lâm sàng hơn, so với những người có microalbumin niệu nhưng không bị đái tháo đường, ó người không bị đái tháo đường thời gian mắc bệnh có khi tới trên 15 năm, nhưng tiến triến của bệnh thường là chậm hơn, chức năng thận được bảo tồn tương đối tốt. Tuy vậy, với người mắc bệnh đái tháo đường tiên lượng bệnh sẽ là tốt hơn nhiều lần, nếu đạt được các chỉ tiêu về kiểm soát lượng glucose máu, huyết áp, các rối loạn chuyển hóa lipid.

Các nghiên cứu từ 1953 đến 1962 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh thận lâm sàng sau 25 năm mắc đái tháo đường typ 1 là khoảng 41%. Trong một só) các nghiên cứu gần đây, từ 1986 đến những năm 1990, tỷ lệ mắc bệnh thận lâm sàng sau thời gian mắc đái tháo đường typ 1 từ 15 – 29 năm, là 26%. Một số nghiên cứu cho thây tỷ lệ bệnh được hạ thấp từ 14 – 17%. Những số liệu này phần nào nói lên sự tiến bộ của công tác điều trị, quản lý bệnh đái tháo đường.

• Bệnh thận giai đoạn cuối

Trong trường hợp mắc bệnh đái tháo đường typ 1, mức lọc cầu thận có thể bắt đầu giảm song hành với sự tăng UAER, ở mức có microalbumin niệu. Tốc độ giảm khác nhau đáng kể từ người này sang người khác nhưng tương đối hằng định ở mỗi người. Nhiều nghiên cứu thấy rằng, với tốc độ giảm trung bình của mức lọc cầu thận là 10 — 12 ml/ph/năm, thì cần phải có 8 – 10 năm để bệnh tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối. Huyết áp là yếu tố quyết định quan trọng nhất ảnh hưởng đến tốc độ giảm mức lọc cầu thận. Ngày nay nhò chế độ quản lý tích cực số đo huyết áp, tốc độ giảm chỉ còn vào khoảng 4ml/ph/năm. Khi chức năng thận suy giảm, hiện tượng quá tải dịch và phù phổi có thể xảy ra thậm chí ngay cả khi không có giảm albumin máu. Trong trường hợp này có sự kết hợp với bệnh tim mạch gây suy giảm chức năng thất trái.

Đái tháo đường typ 2

Các nghiên cứu gần đây cho thấy diễn biến của phát triển bệnh lý thận trong đái tháo đường typ 2 tuy có một số khác biệt, nhưng nói chung tương tự như đái tháo đường typ 1.

• Vào thời điểm chẩn đoán

Bệnh đái tháo đường, trong thực tế, đã có nhiều năm trước khi có biểu hiện, chẩn đoán lâm sàng, vì thế, UAER vào thời điểm chẩn đoán có thể bình thường hoặc cao. Khi glucose máu được kiểm soát tốt, bài xuất albumin lại trở về giới hạn bình thường trong nhiều trường hợp. Có từ 10 – 48% người bệnh đái tháo đường typ 2, có microalbumin niệu tồn tại dai dẳng. Đây được cho là dấu hiệu phản ánh thời gian dài bị đái tháo đường trước khi có biểu hiện lâm sàng và tổn thương cấu trúc thận là không còn khả năng cải thiện. Một số nghiên cứu thấy rằng tại thời điểm chẩn đoán bệnh đái tháo đường, nếu người bệnh có microalbumin niệu dai dẳng, thì mức huyết áp và HbA1c luôn cao.

• Microalbumin niệu

Trong các nghiên cứu cắt ngang, tỷ lệ hiện mắc microalbumin niệu rất khác nhau từ 10% đến 42%. Tỷ lệ này phụ thuộc vào sự lựa chọn quần thể nghiên cứu và dân tộc. Tỷ lệ cao thường thấy ở người Anh gốc á, người da đỏ Pima, người Mỹ gốc Phi, thổ dân châu Mỹ, những cư dân đảo Maori, Thái Bình Dương; tỷ lệ này thấp hơn là những người bệnh da trắng sống ở châu Âu. Mối liên quan giữa tỷ lệ mắc microalbumin niệu với thời gian mắc đái tháo đường typ 2 không rõ ràng như đã thấy với đái tháo đường typ 1. Các nghiên cứu theo chiều dọc thấy rằng tốc độ tiến triển từ bài xuất albumin bình thường đến microalbumin niệu là 2-4%/năm. Các yếu tố liên quan hằng định nhất với sự tiến triển của bệnh lý thận bao gồm tình trạng bài xuất albumin lúc mới được phát hiện, tình trạng quản lý glucose máu( HbA1c), quản lý huyết áp và nồng độ cholesterol huyết thanh.

• Bệnh thận lâm sàng

Cho đến nay có rất ít thông tin về quá trình tiến triển từ microalbumin niệu đến protein niệu ở người bệnh đái tháo đường typ 2.

Trong các quần thể người da trắng, khoảng 1/3 người bệnh đái tháo đường typ 2 có microalbumin niệu phát triển đến bệnh thận lâm sàng trong thời gian 5 năm. Sau 20 năm mắc đái tháo đường typ 2, tỷ lệ mắc mới tích luỹ bệnh thận lâm sàng là 27%, tỷ lệ này tương tự như ở đái tháo đường typ 1. ở người da đỏ Pima, trên 50% phát triển đến protein niệu trong vòng 20 năm.

Tỷ lệ tăng huyết áp ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 luôn cao; mối liên quan giữa tăng huyết áp với microalbumin niệu, rồi protein niệu cũng phức tạp hơn nhiều so với đái tháo đường typ 1. Hầu hết những người có microalbumin niệu hoặc protein niệu đều có tăng huyết áp đồng hành và số huyết áp của họ cũng tiếp tục tăng lên khi mức albumin niệu tăng dần lên.

• Bệnh thận giai đoạn cuối

Sự tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối ở người đái tháo đường typ 1 và typ 2 rất giống nhau. Mức lọc cầu thận thường ổn định hoặc đôi khi cao lúc bắt đầu có microalbumin niệu, và chỉ giảm khi bệnh thận lâm sàng phát triển.

ở những người có bệnh thận lâm sàng, tốc độ giảm mức lọc cầu thận tương tự như ở đái tháo đường typ 1, mức 10-12ml/ph/năm, tuy có một số nghiên cứu thấy rằng nó có thể lớn hơn ở những người không phải thuộc các chủng tộc da trắng. Ớ Anh, một thống kê cho thấy trị liệu thay thế thận ở những người Caribê gốc Phi và người châu Á -Ấn Độ cao hơn từ 3,7 đến 4,2 lần so với người da trắng. Nhận xét này phù hợp với những dữ liệu từ các nghiên cứu ở các quốc gia châu Âu khác.

Số lượng người bệnh đái tháo đường cần thay thế thận tiếp tục tăng lên nhanh chóng trên khắp thế giới. Vào 2000, tỷ lệ mắc mới hàng năm cao nhất được báo cáo là ở Mỹ (145 người bệnh đái tháo đường/1 triệu dân), Nhật Bản và Đài Loan tỷ lệ này dưới 100/1 triệu dân. Tỷ lệ cao nhất trong khối Liên minh châu Âu là Đức với 63 trường hợp/l triệu dân. ở hầu hết các quốc gia, đái tháo đường hiện là nguyên nhân đơn độc phổ biến nhất của bệnh thận giai đoạn cuối.

Những nguyên nhân khác làm tăng tỷ lệ thay thế thận còn bao gồm do tăng số người tự nguyện điều trị bệnh thận giai đoạn cuối, thường thấy ở những người cao tuổi và giảm tỷ lệ tử vong sớm do bệnh tim mạch ở nhóm dân số nguy cơ cao này. Tuy nhiên, cũng có sự gia tăng nhanh hơn dự tính về số lượng người bệnh đái tháo đường mắc bệnh thận giai đoạn cuối, đặc biệt ở các dân số không phải người da trắng, mặc dù có những cải thiện về kiểm soát đường máu và huyết áp. Tốc độ tăng nhanh cũng gợi ý đến các yếu tố môi trường. Ví dụ, một dạng đặc biệt của bệnh cầu thận liên quan đến béo phì đã được nghiên cứu, người ta đã thấy chính sự tăng cân nặng của quần thể nghiên cứu đã ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh thận giai đoạn cuối trong đái tháo đường typ 2.

Nói chung, sự phát triển và diễn biến của bệnh thận ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 2 da trắng rất giống với những bệnh nhân đái tháo đường typ 1. Những khác biệt giữa hai typ có liên quan chủ yếu đến sự chẩn đoán chậm trễ và tuổi cao, và vì thế, có bệnh tim mạch rõ rệt hơn. Trong các quần thể nghiên cứu, các tộc người không phải người da trắng, có tỷ lệ mắc bệnh thận đái tháo đường cao hơn và sự tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối có thể phát triển nhanh hơn.

Các yếu tố chính trong bệnh sinh bệnh lý thận đái tháo đường

Tăng glucose máu

Nếu như tính đặc hiệu của các tổn thương bệnh học cầu thận của đái tháo đường đã được khẳng định từ 50 năm trước, thì sự kết hợp giữa kiểm soát kém glucose máu dẫn đến tăng tần suất các biến chứng chỉ được biết rõ vào khoảng trên 30 năm nay. Những thăm dò sâu hơn về mối liên hệ giữa glucosse máu và bệnh thận đã trở nên dễ dàng hơn bởi sự phát triển của các test đánh giá mức kiểm soát glucosse máu trung bình trong một khoảng thời gian, như HbA1c hoặc íructosamin. Tuy nhiên, điểm quan trọng cần phải nhận thấy rằng những test này còn hạn chế vì không cho chúng ta biết được những thay đổi xảy ra do dao động của glucose máu. Nhiều kiến thức hiện nay của chúng ta xuất phát từ các thử nghiệm về cải thiện kiểm soát glucose máu so với kiểm soát chuẩn.

Trong nghiên cứu DCCT, một thuần tập gồm 726 bệnh nhân không có bệnh võng mạc (thuần tập can thiệp tiên phát) trong phạm vi 5 năm từ lúc khởi phát đái tháo đường typ 1 được phân bổ ngẫu nhiên vào kiểm soát tích cực hoặc kinh điển. Nhóm điều trị theo kinh điển nguy cơ phát triển microalbumin niệu tăng có ý nghĩa so với những người ở nhóm điều trị tích cực. Mối liên quan tương tự cũng được tìm thấy trong nghiên cứu UKPDS về kiểm soát tích cực so sánh với điều trị kinh điển trên gần 4000 người bệnh đái tháo đường typ 2 mới được chẩn đoán. Song trong thực tế, sự phát triển của microalbumin niệu vẫn xuất hiện, thậm chí ở những người được điều trị tích cực. Ví dụ, 15% bệnh nhân được điều trị tích cực trong nghiên cứu DCCT có microalbumin niệu trong 9 năm theo dõi.

Kết quả này làm cho người ta nghĩ nhiều • đến nguyên nhân di truyền và/hoặc sự thay đổi của các đỉnh glucose máu sau ăn. Những yếu tố này không được phản ánh qua các chỉ số như HbA1c và íructosamin.

Nhiều nghiên cứu cắt ngang cũng như nghiên cứu tiến cứu ở cả 2 typ đái tháo đường và ở tất cả các nhóm dân tộc đã khẳng định mối liên hệ giữa tăng glucose máu và bệnh thận. Vấn để là ở chỗ tăng glucose máu gây ra bệnh thận như thế nào?. Rất có khả năng là ở bất kỳ thời điểm nào cũng có sự tương tác của các yếu tố và các cơ chế tương tác khác nhau. Chính các yếu tố khác nhau này lại có những vai trò tác động vào các giai đoạn khác nhau trong quá trình phát triển của bệnh thận.

• Glycat hóa:

Glucose có khả năng phản ứng tự nhiên với các protein, lipid và các acid nucleic để tạo thành các hợp chất bền vững nhưng có khả năng đảo nghịch. Các protein cấu trúc như collagen, có sự luân chuyển chậm, chịu sự chuyển dạng chậm để hình thành các sản phẩm cuối của quá trình glycat hóa muộn không đảo ngược (AGE). Những hợp chất này cũng có thể được tạo thành theo những cách khác, như kết quả của các quá trình oxy hóa. Các thụ thể đặc hiệu cho AGE hiện đã được tìm thấy ở nhiều mô có xu hướng dễ bị biến chứng như võng mạc, dây thần kinh ngoại vi và mạch máu. ở thận, các vị trí găn AGE đã được tìm thấy ở các tế bào gian mạch nuôi cấy và biểu mô ống thận gần.

Các phân tử AGE có thể thúc đẩy sự phát triển của bệnh thận theo 3 cách:

1. Glycat hóa các protein cấu trúc như collagen làm tăng các liên kết bắt chéo disulíĩt. Những thay đổi như thế có thể tác động vào sự lắp ráp và tính thấm của chất nền đối các đại phân tử; nó cũng có thể gây sự thoái giáng và luân chuyển.
2. Sự gắn kết thụ thể có thể làm hoạt hóa một loạt các cytokin liên quan đến bệnh nguyên của bệnh thận đái tháo đường, bao gồm yếu tố tăng trưởng chuyển dạng p (TGF – β), interleukin 1, yếu tố hoại tử u và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF). Các phân tử AGE lưu hành cũng có thể gắn vào các cytokin khác như SPARK, phân tử kết dính tế bào mạch 1 (VCAM-1), và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) cũng như tăng trực tiếp oxy hóa LDL-C.
3. Các phân tử AGE làm giảm hiệu quả của NO nội sinh, cụ thể làm ức chế tác động giãn mạch và chống tăng sinh của nó.

Tiêm các AGE vào chuột không bị đái tháo đường sẽ gây ra các tổn thương bệnh cầu thận có những đặc điểm tương tự như ở đái tháo đường. Người ta cũng thấy AGE huyết tương tăng lên ở người bệnh đái tháo đường có bệnh thận và tổn thương thận. Vì các AGE có hoạt tính phản ứng cao thông qua cả cơ chế thụ thể và không thụ thể đên mức khó phân biệt được giữa những con đường thanh thải bảo vệ tiềm tàng và những phản ứng gây tổn thương bệnh lý. Sự phát triển của các chất ức chế bắt chéo AGE như aminoguanidine đã cung cấp một công cụ đế thăm dò những khả năng này.

• Con đường polyol:

Enzym aldose reductase, một enzym phổ biến ở trong thận, có vai trò là chất xúc tác chuyển D-glucose thành rượu trơ về chuyển hóa là sorbitol. Enzym này sẽ tăng lên khi tăng nồng độ glucose máu; hậu quả dẫn đến sự tích luỹ sorbitol ở các mô bị phơi nhiễm bởi tăng glucose máu kéo dài. Vai trò sinh lý của aldose reductase ở thận còn chưa rõ nhưng có thể là quan trọng trong việc duy trì độ thẩm thấu của tế bào tuỷ thận, ở người và động vật đái tháo đường thực nghiệm, nồng độ sorbitol tăng lên ở nhiều mô, đặc biệt là thuỷ tinh thể và dây thần kinh ngoại vi. Qúa trình chuyển hóa sorbitol tiêu tốn NAPH, dẫn đến giảm mức myoinositol và thay đổi cân bằng oxy hóa khử. Chính sự mất cân bằng này từ lâu nay người ta vẫn cho là có vai trò quan trọng trong quá trình phát triển các biến chứng vi mạch.

Căn cứ vào những kết quả của nghiên cứu này, người ta đã sử dụng các thuốc ức chế aldose reductase để ngăn chặn các bất thường sớm của tăng mức lọc cầu thận ở động vật thực nghiệm. Nhưng cho đến nay chưa có kết quả nghiên cứu ở người.

• Protein kinase c [3:

Nồng động glucose cao làm tăng sản xuất protein kinase c (PKC) nội bào ở nhiều mô, nhưng đặc biệt rõ là ở võng mạc và cầu thận. Qúa trình này có thể qua một khâu trung gian là hoạt hóa quá mức con đường giáng hoá glucose dẫn đến tăng sản xuất diacylglycerol (DAG). PKC có thể kích thích sản xuất chất ngoại bào, tăng trưởng tế bào và tân tạo mạch đồng thời cũng làm tăng tính thấm, tăng co bóp của tế bào. Những tác dụng này đã được mô tả ở các giai đoạn khác nhau của bệnh thận đái tháo đường ở cả động vật thực nghiệm và người.

PKC là một “đại gia đình” bao gồm các kinase hoạt động như hệ thống truyền tín hiệu nội tế bào cho các cytokin và hormon. Chúng được phân loại theo cấu trúc, có ít nhất 11 thành viên đã được mô tả. Các đồng phân PKC-P là những enzym luôn được hoạt hóa bởi đái tháo đường và chúng nhạy cảm với cả DAG và calcium. Các cơ chế tiềm tàng mà theo đó sự hoạt hóa PKC-P có thể là trung gian cho một số những thay đổi chức năng trong điều kiện đái tháo đường bao gồm:

1. Tăng sản xuất acid arachidonic, tiếp theo đó là giải phóng các prostacyclin và prostaglandin E2.
2. ức chế Na⁺-K⁺-ATPase với những tác động lên tính co bóp, tăng trưởng và biệt hóa.
3. Tăng biểu lộ mRNA cho TGF – β, dẫn đến sản xuất dư thừa chất ngoại bào.
4. Tăng tính thấm của mao mạch với các đại phân tử có thể liên quan đến sự biếu lộ quá mức của VEGF.

Sự phát triển chất ức chế PKC-P đặc hiệu đã cho thấy rằng nhiều đặc điểm cấu trúc và chức năng của thận ở chuột đái tháo đường thực nghiệm có thể được cải thiện hoặc ngăn ngừa. Những thuốc này hiện đang được nghiên cứu.

• Stress oxy hóa:

Sự liên quan của stress oxy hóa trong quá trình phát triển các biến chứng của bệnh đái tháo đường đã được nghiên cứu từ lâu. Có nhiều dữ liệu in ưitro cho thấy có mổi liên kết chặt chẽ giữa tăng glucose máu với sự sản sinh ra các chất oxy hóa ở một loạt các mô, nhất là ở các tế bào nội mạch và gian mạch. Tuy nhiên, người ta còn chưa hiểu rõ là liệu những phản ứng này là độc lập đáp ứng với các stress hay còn là kết quả của nhiều con đường phối hợp như sản xuất AGE hoặc hoạt hóa PKC-p.

• Yếu tố nhân kB:

Yếu tố sao mã này được biểu lộ rộng rãi và có thể làm hoạt hóa nhiều quá trình mã hoá gen của nhiều protein và cytokin tham dự vào chu trình sinh bệnh học của bệnh thận. Các yếu tố khác nhau như nồng độ glucose máu cao, các AGE và PKC đều có thể làm hoạt hóa yếu tố nhân kB. Vai trò của yếu tố này trong bệnh thận đái tháo đường đang được tiếp tục nghiên cứu.

• Con đường hexosamin:

Hexokinase là men chuyển glucose thành glucose-6-phosphat, sau đó nhờ quá trình giáng hoá các glucose được chuyển thành fructose-6- phosphat. Glutamin được sử dụng như một chất cho amin trong quá trình hoạt hóa glutamin: fructose-6-phosphat transferase(GFAT) tạo ra glucosamin-6-phosphat. Cũng do hoạt động quá mức của enzym này đã dẫn đến sự hoạt hóa PKC và biểu lộ TGF-beta. Chẹn GFAT có thể thực hiện được bằng sử dụng azaserin. Tác động của phương pháp này đối với bệnh thận đái tháo đường vẫn đang trong quá trình nghiên cứu.

Một số phương pháp trị liệu nhằm ngăn chặn tổn thương thận do tăng nồng độ glucose máu đang được tiến hành. Các chất làm giảm AGE như aminoguanidin đã và đang được theo dõi thử nghiệm. Tuy nhiên, các kết quả của các thử nghiệm này là không bền vững. Người ta có thế gặp sự khác biệt theo loài, hoặc các giai đoạn khác nhau của quá trình bệnh lý.

Các yếu tố tăng trưởng

Các tổn thương như tăng kích thước thận toàn bộ trong giai đoạn sớm của bệnh đái tháo đường và sản xuất quá mức chất nển thường gặp trong bệnh lý xơ cầu thận. Đặc điểm này gợi ý có thể có vai trò của các yếu tố tăng trưởng trong sinh lý bệnh của bệnh thận.

Yếu tố tăng trưởng là một thuật ngữ chung bao hàm một loạt các hợp chất khác nhau có thể gây tăng sinh hoặc biệt hóa tế bào. Chúng có thể là các hormon của vùng dưới đồi hoặc tuyến yên như hormon tăng trưởng, đến các chất có tác động cận nội tiết hoặc tự nội tiết, như TGF- beta. Đa số những yếu tố này có tương quan lẫn nhau và sự hoạt hóa nhóm các yếu tố này sẽ có các tác động kích thích đến các nhóm khác. Hầu hết sự hiểu biết của chúng ta hiện nay được dựa trên nuôi cấy tế bào in vitro hoặc đái tháo đường thực nghiệm ở động vật gặm nhấm. Sự phát triển của các chất đôi kháng đặc hiệu mở ra những con đường về trị liệu ở người mà còn chưa được khám phá.

• Hormon tăng trưởng và yếu tố tăng trưởng giống insulin

Sự kết hợp giữa hormon tăng trưởng (GH) và đái tháo đường đã được chứng minh lần đầu tiên vào năm 1937 bởi Young, người đã sử dụng tinh chất thuỳ trước tuyến yên gây bệnh đái tháo đường ở chó thực nghiệm. Nhờ sự phát triển của các kĩ thuật xét nghiệm về GH đã dẫn đến sự phát hiện có tăng mức hormon này ở nhiều người bệnh đái tháo đường. Người ta cũng đã tìm thấy thoái triển của bệnh võng mạc ở một phụ nữ mắc bệnh đái tháo đường có suy tuyến yên sau đẻ (hội chứng Sheehan). Những phát hiện mới này đã gợi ý vai trò của GH trong các biến chứng vi mạch.

Hiện nay người ta đã nhận thấy GH tham gia vào chu trình bệnh sinh bằng cách sản xuất ở mô tại chỗ một yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) và IGF-2 có khả năng tương tác với các thụ thể của hormon tăng trưởng. IGF-1 và IGF-2 tự chúng là những hormon lưu hành và như thế chúng sẽ có những thụ thể đặc hiệu của chúng. Những thụ thể của IGF-1 và của insulin có cấu trúc tương tự nhau ở mức cao và các hiệu ứng trong tế bào của sự gắn vào thụ thể hormon cũng rất giống nhau. Thụ thể của IGF-2 khác với IGF-1 và liên quan đến sự hoạt hóa enzym của lysosom.

Có 6 protein gắn ái lực cao được mô tả đặc tính đầy đủ của IGF-1 và -2. Chúng kéo dài thời gian bán huỷ trong tuần hoàn và có thể kích thích hoặc ức chế trực tiếp tác động ở mô địa phương.

Sự biểu lộ của mRNA đối với các thành phần của hệ thống phức tạp này được tìm thấy ở các mô của thận bình thường, tuy mỗi thành phần có vị trí đặc hiệu ở thận. Các nghiên cứu nuôi cấy tế bào đã cho thấy rằng IGF-1 có thể kích thích sự sản xuất chất nền bởi các tế bào gian mạch và làm giảm hoạt tính của metalloprotease 2, một protein đóng vai trò quan trọng trong sự phá huỷ chất nền.

Ớ người mức insulin thấp có kết hợp với kiểm soát đái tháo đường kém, dẫn đến giảm sản xuất IGF-1 ở gan đã làm khởi phát cơ chế điểu khiển ngược, kích thích các hormon tăng trưởng của thuỳ trước tuyến yên giải phóng GH. Lượng GH tăng trong máu lại kích thích sản xuất IGF-1 và -2 ở địa phương, ví dụ như ở thận và các mô khác.

0 động vật thực nghiệm, có sự liên quan rõ rệt giữa sản xuất IGF-1 ở thận và tăng kích thước thận sớm trong cả đái tháo đường do streptozocin và đái tháo đường tự nhiên. Những con chuột đái tháo đường thiếu GH có cải thiện về tăng kích thước thận và cầu thận. Chính hiện tượng này đã chứng minh vai trò của GH trong việc khởi phát những thay đổi này. Những quan sát sâu hơn cho thấy, trong khi sự hoạt hóa thụ thể của IGF-1 xảy ra trong suốt quá trình mắc bệnh (cả giai đoạn đái tháo đường sớm và muộn), thì hệ thống IGF-2 chỉ tham gia hoạt hóa thụ thể trong ít ngày đầu. Tác động của đái tháo đường lên các protein gắn IGF rất phức tạp và không có sự nhất quán giữa các mô hình động vật. Tuy nhiên, sự phân bố lại của các protein gắn IGF —1 từ tuỷ đến vỏ thận đã làm tăng hoạt động của IGF-1. Hậu quả có thể dẫn đến phì đại và tăng sinh tế bào ống thận. Trong các mô hình đái tháo đường thực nghiệm, các chất đcíi kháng GH như octreotid đã được chứng minh là có khả năng làm cải thiện những thay đổi của thận. Tuy nhiên những kết quả này chưa được kiểm chứng trên người.

Yếu tố tăng trưởng chuyển hóa dạng beta (TGF – β)

Sau GH và IGF-1, thì TGF – β là chất có bằng chứng liên kết với bệnh thận rõ rệt nhất. Có 3 đồng phân ở động vật có vú (TGF – β1 -β 2 và β 3), chúng thuộc một họ lớn hơn các hợp chất liên quan bao gồm các activin, inhibin và các protein khác.

TGF – β là chất được mô tả đặc điểm rõ nhất trong họ này và được nghiên cứu nhiều nhất trong đái tháo đường. Yếu tố sao mã nhân này hoạt động thông qua hệ thống truyền tín hiệu nội bào, gắn kết và tương tác với các thụ thể đặc hiệu typ 1 và 2 trên màng tế bào. mRNA cho các đồng phân của TGF – β và các thụ thể của chúng đã được nhận diện ở tất cả các loại tế bào cầu thận và ông lượn gần.

In vivo, các tế bào cầu thận, tế bào nội mô, tế bào gian mạch trong khi đáp ứng với TGF – β sản xuất ra các chất ngoại bào. Hơn nữa, các collagenase bị ức chế và các chất ức chế metalloprotase bị kích thích. Như vậy, chính mức glucose cao gây tăng hoạt động của mRNA, đồng thời giải phóng TGF – β từ các tế bào nuôi cấy của gian mạch, biểu mô cầu thận và ống lượn gần thông qua vai trò của gen khởi động TGF – β kích thích PKC-p. Các cơ chế khác đối với sự giải phóng TGF – β được kích thích bởi glucose bao gồm quá trình điều hoà tăng của chất vận chuyển glucose GLUTl. Như thế nguyên nhân chính là sự tăng glucose hoặc đã làm tăng thu nhận glucose và tiếp theo là thúc đẩy sản xuất TGF – β, hoặc kích thích trực tiếp sản xuất bởi glucosamin, thrombospondin và yếu tố tăng trưởng mô liên kết.

ở động vật khoẻ mạnh, tăng mRNA để tổng hợp TGF – β có thể được phát hiện trong vòng 24 giờ sau khởi phát của đái tháo đường và quá trình này kéo dài đến 40 tuần. Qúa trình này có thể được giảm nhẹ nhờ điều trị bằng insulin.

ở những người có bệnh thận, sản xuất TGF – β ở mô thận tăng lên rõ rệt. Nghiên cứu trên 14 người bệnh đái tháo đường typ 2 được đặt catether tim đã tìm thấy một gradient dương của nồng độ TGF – β giữa động mạch và tĩnh mạch. Gradient này là âm ở 11 người làm chứng không mắc đái tháo đường. Mức TGF – β niệu cũng cao hơn ở những người bệnh đái tháo đường.

Như vậy thận có vai trò quan trọng trong điều hoà cân bằng nồng độ TGF – β.

• Vai trò của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch (Vascular Endothelial Grovvth Factor- VEGF)

Có ít nhất 5 đồng phân của VEGF và ít nhất 2 thụ thể có ái lực cao. Đây là một glycoprotein với 2 tác động chính về tạo mạch máu và tăng tính thấm mạch. Trong thận bình thường VEGF có thể hoạt động để duy trì sự toàn vẹn của nội mạc cầu thận.

Sự gắn kết VEGF đặc hiệu đã được tìm thấy ở các tế bào biểu mô cầu thận cũng như ở ống thận và ống góp. Trong môi trường nuôi cấy, thiếu o-xy và angiotensin II, hiện tượng tăng kích thích sản xuất VEGF ở các tế bào gian mạch, cầu thận và ống thận đã xảy ra. Nồng độ glucose cao trong máu có thể kích thích VEGF ở các tế bào cơ trơn qua vai trò trung gian của các PKC-beta. Người ta cũng đã chứng minh có nhiều yếu tố tăng trưởng và cytokin khác làm tăng sản xuất VEGF ở các mô ngoài thận.

Các tế bào nội mô và biểu mô cầu thận được lấy từ chuột đái tháo đường đều có xu hướng tăng các biểu lộ hoạt động của VEGF và thụ thể typ 2 của nó. Sự thay đổi này tương ứng với các mRNA ở tuần 3 và 32 của chuột mắc bệnh đái tháo đường thực nghiệm. Đây là một khác biệt cần được quan tâm phân tích. Vì các thụ thể của TGF-beta, chỉ tăng ở vào thời điểm lúc 3 tuần? Vậy có mối liên kết nào giữa các yếu tố này với nhau hay không? Vai trò của VEGF đến đâu? Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng mức VEGF lưu hành tăng lên ở những người bệnh đái tháo đường typ 2 có bệnh thận. Sự biểu lộ có sự can thiệp mạnh mẽ của VEGF đã được tìm thấy ở các cầu thận không xơ hóa từ những bệnh nhân đái tháo đường nhưng biểu lộ ít hơn được quan sát thấy ở các cầu thận bị xơ nặng.

• Yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epithelial Growth Factor- EGF)

Thận là một trong những vị trí của tổng hợp yếu tố tăng trưởng biểu bì và một số loại tế bào khác nhau có các thụ thể của nó. Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy EGF kích thích sự tăng sinh của các tế bào ống lượn, tác dụng này sẽ tăng lên khi có tác động của angiotensin II. Thực nghiệm truyền EGF làm tăng tốc độ bài niệu ở những động vật này. Sau 2 – 3 tuần, mức EGF niệu trở lại bình thường, điều này gợi ý rằng những thay đổi của đái tháo đường với EGF có khả năng là cấp tính và có thể giới hạn trong bệnh lý phì đại và tăng sinh ông thận.

• Angiotensịn II

Angiotensịn II (AII) có cả tính chất hoạt mạch và khả năng kích thích tăng trưởng. AII là một hormon octa peptid được chuyển đổi từ tiền chất của nó là angiotensin I, nhò tác động của men chuyển ACE.

AII có 2 thụ thể đã biết ở người là ATI và AT2. ATI là thụ thể có 7 vị trí xuyên màng kết nối với các protein Gq nội bào. Thụ thể AT2 có 34% tương đồng và cũng có 7 vị trí xuyên màng nhưng được kết nối với protein Gia2 và Gia3.

Sự phân bố của các thụ thể này rất khác biệt nhưng có ở khắp các tế bào thận.

Trước đây người ta cho rằng thụ thể AT2 không được biểu lộ ở thận người trưởng thành, nhưng hiện này nó được đánh giá là chiếm 10% các thụ thể của AII.

ở động vật và người mắc bệnh đái tháo đường mức renin và AII lưu hành thấp. Tuy nhiên, tiền renin lưu hành tăng lên ở nhiều người bệnh đái tháo đường typ 1 và mức tăng này dự báo sự phát triển microalbumin niệu và bệnh võng mạc sau này. Tương tự, mức renin thấp cũng được tìm thấy trong đái tháo đường typ 2.

Tất cả các nồng độ đều cao ở cả dịch siêu lọc cầu thận và lòng ống lượn gần ở động vật đái tháo đường. Điều này có thể suy ra là có tăng khả năng sản xuất AII tại chỗ.

Tuy nhiên, cho đến nay bằng chứng duy nhất về thay đổi hoạt tính của hệ renin-angiotensin (renin angiotensin System – RAS) tại chỗ ở thận đái tháo đường lại là sự phân bố lại AEC từ các tế bào ống thận đến các cầu thận.

Số lượng thụ thể ATI giảm đi ở những con chuột mắc đái tháo đường sau 12 tuần. Quan trọng hơn, nRNA của thụ thể ATI giảm rõ rệt ở mẫu sinh thiết thận từ người bệnh đái tháo đường typ 2. Những phát hiện này có thể là kết quả của sự điều hoà giảm, thứ phát sau tăng sản xuất quá mức tại chỗ AII. Cũng có những dữ liệu chứng minh rằng tăng đường máu tự nó có thể làm giảm số lượng thụ thể ATI nhưng đồng thời làm tăng tính đáp ứng của AII, ít nhất ở các tế bào cơ trơn mạch máu. Nhưng những giả thuyết này đều dựa trên chứng cứ nghiên cứu ở các động vật thực nghiệm.

Tầm quan trọng của các hiệu ứng qua trung gian AII trong sinh lý bệnh của bệnh thận vẫn chỉ là suy luận. Những hiệu quả lâm sàng của các thuốc chẹn RAS cần được nghiên cứu làm sáng tỏ.

• Yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu

Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) được điều hoà tăng ở cầu thận của chuột đái tháo đường. Sự sản xuất ra các chất này là cần thiết đối với sự bài tiết và hoạt hóa TGF-β ở các tế bào gian mạch và ống lượn gần. Các thụ thể của PDGF cũng được tìm thấy ở các tế bào gian mạch, nội mô và cơ trơn mạch máu, trong môi trường có nồng độ glucose cao. Mức PDGF niệu tăng lên ở những người bệnh đái tháo đường có microalbumin niệu và bệnh thận lâm sàng so với những người bệnh có AER bình thường.

• Yếu tố tăng trưởng mô liên kết

Yếu tố tăng trưởng mô liên kết (CTGF) là một peptid giàu cystein, được bài tiết bởi một số mô của cầu thận, bao gồm cả các tế bào gian mạch và nội mô. Sự tổng hợp được kích thích bởi sự co kéo cơ học và tăng đường máu in vitro và người ta cho là một chất trung gian của một số hiệu ứng của TGFF-β như tăng sinh tế bào và sản xuất collagen. Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy sự biểu lộ quá mức của mRNA của CTGF ở các cầu thận từ những người bệnh đái tháo đường typ 1 có microalbumin niệu.

Các hormon hoạt mạch và cytokin

• Các prostaglandin

Tăng mức các prostaglandin giãn mạch và co mạch trong nước tiểu đã được tìm thấy ở chuột thực nghiệm gây đái tháo đường cấp. Hiện tượng này lại cũng được ngăn chặn nhờ điều trị bằng insulin. Có những sự khác biệt giữa các loài về typ prostaglandin, ví dụ PGE2 chủ yếu ở chuột và prostacyclin chủ yếu ở người. Thromboxan kích thích sản xuất fibronectin từ các tế bào gian mạch nuôi cấy và các chất ức chế sự tổng hợp của nó làm giảm cả albumin niệu và hoạt tính của chất nền gian mạch. Các chất ức chế của cyclooxygenase làm giảm sự tổng hợp prostaglandin giãn mạch và làm giảm mức độ gia tăng ban đầu về mức lọc cầu thận ở những chuột thực nghiệm đái tháo đường cấp.

Có khả năng là sự cân bằng giữa prostaglandin giãn mạch và co mạch có vai trò quan trọng trong việc ấn định áp lực mao mạch cầu thận. Cũng có bằng chứng về mối liên quan giữa chúng với hoạt tính sinh học của TGF – β. Tuy nhiên các kết quả của những nghiên cứu này lại không có được sự thông nhất cần thiết. Có lẽ vì có các yếu tố nhiễu như thời gian mắc bệnh, nồng độ glucose máu lúc nghiên cứu và tình trạng nội mạch dễ thay đổi….

• Angiotensin II và các chất co mạch

Angiotensin II (AII) trực tiếp làm tăng áp lực mao mạch cầu thận nhò tác động co mạch đối với các tiểu động mạch đi và vì thế có liên quan đến sự phát triển của tình trạng tăng lọc. Cơ chế này cũng sẽ dẫn đến tăng sức căng lên thành mao mạch cầu thận với sự giải phóg các yếu tố tăng trưởng như TGF-ị3. Chẹn AII làm giảm lọc ( thông qua vai trò của áp lực nội mao mạch).

Các chất co mạch khác như endothelin cũng có liên quan. Người ta thấy mức lưu hành của endothelin tăng trong tuần hoàn ở những người bệnh đái tháo đường typ 2 (so với người không mắc bệnh đái tháo đường), và ở những người có bệnh võng mạc đái tháo đường (so với những người không có bệnh võng mạc). Chẹn endothelin không chỉ làm giảm tăng mức lọc và giảm lượng protein niệu ở chuột bị đái tháo đường, mà còn làm giảm mức mRNA của các yếu tố tăng trưởng và các protein của chất nền, làm độ nhạy bất thường với catecholamin trong đái tháo đường thực nghiệm.

• Peptid thải natri niệu có nguồn gốc từ tâm nhĩ (ANP)

Tăng nồng độ ANP đã gây ra những thay đổi về thể tích tuần hoàn thứ phát sau tăng đường máu ở những động vật và người bị đái tháo đường. Vì thế mức ANP lưu hành có tương quan với mức lọc cầu thận ở những người đái tháo đường typ 1, nhưng còn chưa rõ ràng là liệu những bất thường này có thể là nguyên nhân tiềm tàng gây bệnh thận sớm hay nó là hậu quả của bệnh lý ở thận?.

• Các kinin

Bradykinin kích thích sản xuất NO và gây giãn tiểu động mạch đi của cầu thận, dẫn đến giảm mức lọc cầu thận ở chuột đái tháo đường. Các thuốc ức chế ACE cũng chẹn kinase và như thế làm tăng mức bradykinin. Có một số bằng chứng về tác động của các kinin tiềm tàng ở thận đái tháo đường thực nghiệm, nhưng vấn đề này chưa được nghiên cứu kĩ ở người bệnh đái tháo đường.

Chức năng nội mạc

Nội mạc mao mạch cầu thận điều hoà tích cực trương lực, tính thấm qua mạch đối với các đại thực bào và các đại phân tử, nó cũng tham gia điều hoà thành phần của chất nền dưới nội mạc và sự tăng sinh tế bào cơ trơn, cũng như sự duy trì cân bằng giữa đông máu và ly giải fibrin. Chức năng này được thực hiện thông qua hai cơ chế, trực tiếp nhờ sản xuất các protein của chất nền, gián tiếp thông qua các chất trung gian như NO, prostanoid, endothelin, AII, yếu tố von Willebrand (vWF), yếu tố hoạt hóa plasminogen typ mô (tPA) và yếu tố ức chế yếu tố hoạt hóa của plasminogen (PAI-1), và các cytokin khác và các phân tử kết dính (xem thêm phần chức năng nội mạc).

Những thay đổi về nội mạc có thể dẫn đến những thay đổi trong một hoặc tất cả những chức năng này; kéo theo những thay đổi có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của các biến chứng đái tháo đường. Những thay đổi có thể ở một hoặc nhiều chức năng nội mạc, ở những vị trí khác nhau trong cơ thể, trong suốt quá trình phát triển của các biến chứng mạch máu. Hạn chế chính của chúng ta ngày nay là không thể đo được chức năng nội mạc trực tiếp ở người. Hầu hết các nghiên cứu đã dựa vào những kỹ thuật đo tính thấm mạch (trong đó sự có mặt của microalbumin niệu được coi là thích hợp nhất, để phản ánh những tổn thương ở thận).

NO là chất giãn mạch trực tiếp lên cơ trơn của mạch, được sản xuất ở các tế bào nội mạc từ các tiền chất là L-arginin, với sự xúc tác của NO- synthase. Phản ứng này được thúc đẩy bởi một loạt các chất bao gồm bradykinin, prostanoid, insulin và AII.

Các bất thường về sản xuất NO đã được tìm thấy ở cả người bệnh đái tháo đường typ 1 và typ 2, song dường như rõ rệt hơn ở những người có microalbumin niệu. Bất thường này biểu hiện bằng cả tính nhạy cảm và khả năng sản xuất bị suy giảm, đặc điểm này rõ nhất là ở những người bệnh đái tháo đường typ 2.

Có một số cơ chế mà có thể gây ra những hiện tượng sau:

• Bất thường về số lượng hoặc chức năng của các thụ thể acetylcholin
• Mất cân bằng giữa sản xuất chất co mạch (endothelin, thromboxan) và giãn mạch, từ các tế bào nội mạc.
• “Giập tắt” chức năng của NO bởi các chất lưu hành trong tuần hoàn như AGE, các gốc o-xy tự do và LD lipoprotein oxy hóa.

Yếu tố vW lưu hành tăng lên trong tuần hoàn ở những người bệnh đái tháo đường. Người ta thấy mức ban đầu có tương quan với sự tăng AER, sau đó là ở những người bệnh đái tháo đường typ 2 có microalbumin niệu. Trong nghiên cứu này các biến cố tim mạch mới chỉ xảy ra ở những bệnh nhân có yếu tố vW lúc ban đầu trên giá trị trung vị. Nghiên cứu EURODIAB, trên bệnh nhân đái tháo đường typ 1, mối liên quan chặt chẽ giữa bệnh võng mạc, microalbumin niệu và yếu tố vW lưu hành đã được ghi nhận. Những người có microalhumin niệu, nhưng không có bệnh võng mạc, thì không có mối liên quan nào giữa AER và mức yếu tố vW lưu hành.

Tuy mối liên hệ giữa rối loạn chức năng nội mạc và bệnh thận đưa ra một giả thiết hấp dẫn để chứng minh sự liên kết giữa bệnh tim mạch và tăng AER, nhưng thực tế còn có ít bằng chứng ủng hộ vai trò căn nguyên trong các biến chứng đái tháo đường. Rối loạn chức năng nội mạc dường như không phải là điều không tránh khỏi của đái tháo đường mà chỉ là một yếu tố có thể xảy ra trong sự tiến triển của các biến chứng vi mạch và nhiều khả năng hơn là các biến chứng mạch máu lớn.

Vấn đề huyết động của thận

Mối liên hệ tiềm tàng giữa tăng mức lọc cầu thận ở những người bệnh đái tháo đường và quá trình phát triển tiếp theo của bệnh thận đã được nghiên cứu từ 40 năm qua. Những thiết kế nghiên cứu trên động vật thực nghiệm bị đái tháo đường có tăng mức lọc cầu thận (như cắt một thận hoặc cắt 5/6 thận, chế độ ăn giàu protein hoặc làm hẹp động mạch thận thực nghiệm), dẫn đến bệnh cầu thận nặng hơn và tăng AER so với nhóm chứng khoẻ mạnh. Các nghiên cứu sâu hơn đã chứng minh tăng mức lọc cầu thận của nephron đơn ở chuột bị đái tháo đường và những thay đổi huyết động then chốt liên quan đến tổn thương bệnh học sau này là tăng áp lực nội mao mạch cầu thận, ở những động vật bị đái tháo đường, áp lực này tăng lên do giãn các tiểu động mạch đến nhiều hơn so với các tiểu động mạch đi. Can thiệp điều trị làm giảm trực tiêp áp lực mao mạch cầu thận, như hạn chế protein trong chế độ ăn, kiếm soát đường máu và các chất ức chế ACE, đã làm cải thiện tiên lượng của quá trình xơ hoá cầu thận và tăng AER. Những phát hiện này dẫn đến giả thuyết rằng tăng mức lọc cầu thận và tiếp theo đó là tăng áp lực mao mạch cầu thận đã làm khởi phát quá trình bệnh lý của bệnh cầu thận đái tháo đường (“Giả thiết tăng lọc”).

Không phải tất cả các nghiên cứu đều ủng hộ giả thiết này. Nhiều động vật có tăng glucose máu nặng, có bệnh cầu thận phát triển, nhưng mức lọc cầu thận và áp lực mao mạch vẫn bình thường. Những con chuột có tăng huyết áp tự nhiên mắc đái tháo đường cho thấy có tăng áp lực mao mạch cầu thận, nhưng AER và bệnh cầu thận tương tự như nhóm chứng (huyết áp bình thường) sau 6 tháng theo dõi. Cuối cùng, trong một mô hình trên chuột bị cắt 2/3 thận bên trái cộng với cắt thận phải hoặc làm trệch niệu quản phải, phì đại cầu thận đã không xảy ra ở thận bị làm trệch đi mặc dù có tăng lọc dai dẳng, cắt thận và làm hẹp động mạch thận thực nghiệm đều dẫn đến phì đại bù do nhờ các yếu tố tăng trưởng đã gây ảnh hưởng trực tiếp đến qúa trình sản xuất chất nền gian mạch và bệnh học cầu thận. Khoảng 20 – 40% người bệnh đái tháo đường có tăng lọc tại thời điểm bệnh được chẩn đoán. Con số này phụ thuộc rất nhiều vào phương pháp đo mức lọc cầu thận và quần thể được nghiên cứu. Người ta thấy rằng có tăng áp lực mao mạch cầu thận ở người đái tháo đường typ 2 có microalbumin niệu (53 so với 43 mmHg, p < 0,001), còn nhóm chứng (chỉ có đái tháo đường) có microalbumin niệu bình thường cũng có mức cao hơn giá trị bình thường (< 35 mmHg).

Mặc dù có bằng chứng chứng minh không có sự kết hợp hằng định giữa tăng lọc và phát triển của bệnh lý thận ở những người bệnh đái tháo đường. Nhưng chưa có nghiên cứu nào có đủ độ tin cậy, nhất là những nghiên cứu theo thời gian, để đánh giá quá trình này. Những nghiên cứu ở người bệnh đái tháo đường typ 1 và typ 2 cho thấy tốc độ giảm mức lọc cầu thận nhanh hơn ở những người có microalbumin niệu. Tuy nhiên cũng cần lưu ý là những kết quả của các nghiên cứu này chưa hằng định.

Các yếu tố cơ học

Hiện tượng kết hợp giữa tăng kích thước mao mạch và tăng lọc trong giai đoạn sớm của bệnh thận đái tháo đường, đã dẫn đến sự thăm dò, khám phá các quá trình cơ học, giải phóng cytokin và tích luỹ chất nền.

Người ta cho rằng có thể có hai cơ chế tiềm tàng sau:

• Các stress nối tiếp nhau xuất hiện bởi tăng dòng máu đến bất thường đã kích thích giải phóng các yếu tố tăng trưởng nội mạc.
• Tăng áp lực đã làm căng kéo các mao mạch cầu thận và các tế bào gian mạch.

Người ta đã biết cầu thận có tính chất đàn hồi. Trong đái tháo đường khi áp lực nội mao mạch tăng, thể tích cầu thận tăng lên đến 30%. Tính co giãn của cầu thận cho phép thể tích đạt tối mức độ cực đại sau 3 — 4 giây tăng áp lực. Vì các vi cấu trúc chuyên biệt của kết nối gian mạch-màng đáy, những thay đổi về áp lực lên thành mao mạch sẽ được truyền đến gian mạch. Ngoài ra, vị trí trung tâm của gian mạch trong tiểu thuỳ cuộn mao mạch có thể khuếch đại hiệu ứng này. Vì hầu hết khả năng tăng kích thước nằm ở mao mạch, người ta ước tính rằng sự co thắt tối đa gian mạch có thể giảm thể tích cầu thận đi ít hơn 5%. Những nghiên cứu về cầu thận chịu tác động của căng kéo trên thực nghiệm, cũng như tế bào gian mạch nuôi cấy, đã phát hiện có sự sản xuất và giải phóng liên tục các cytokin tiền xơ như TGF – β1, VEGF, yếu tố tăng trưởng mô liên kết và các thụ thể của chúng. Các đáp ứng này được khuếch đại khi có tăng glucose máu.

Nhiều thống kê nghiên cứu thấy rằng chính sự suy giảm sớm khả năng tự điểu hoà áp lực nội cầu thận gây ra bởi đái tháo đường, đã dẫn đến các dao động lớn. Những thay đổi này có thể xảy ra theo từng phút, có thể gây ra thay đổi thể tích đến 18 lần so với bình thường (giãn 7,3% so với 0,4%). Người ta cho đây là bằng chứng của tăng kích thước cầu thận và cũng là nguyên nhân chính của bệnh cầu thận sau này.

Giả thiết nguồn gốc bào thai

Suy dinh dưỡng hoặc suy nhau thai trong giai đoạn sớm của thai kỳ dẫn đến trẻ nhỏ có cân nặng sơ sinh thấp. Suy dinh dưỡng xảy ra ở ba tháng giữa của thai kỳ thường là những trẻ sinh ra thấp, gầy, cân nặng sơ sinh thấp, nhau thai nhỏ. Suy dinh dưỡng xảy ra ở thai kỳ muộn, ba tháng cuối, sẽ là những trẻ gầy nhưng có chiều dài bình thường. Sự kết hợp giữa những khác biệt địa lý về tỷ lệ tử vong tim mạch và tử vong sơ sinh đã dẫn đến ý tưởng rằng dinh dưỡng trong tử cung có thể dẫn đến sự phát triển đái tháo đường, tăng huyết áp và bệnh tim mạch sau này. Giả thiết này đã gây ra tranh luận sôi nổi và không đạt được sự thống nhất, bởi các dữ liệu quan sát ở người có nhiều điểm không thống nhất.

Gần đây người ta đặt ra câu hỏi liệu có môi liên hệ giữa cân nặng sơ sinh thấp và số lượng cầu thận?. Vấn đề này được đặt ra khi người ta quan sát thấy những con chuột thực nghiệm bị suy dinh dưỡng trong thời kỳ bào thai – do mẹ chúng bị ăn thiếu protein, lúc ra đời chúng sẽ có số lượng cầu thận ít hơn những con chuột có mẹ được nuôi dưỡng bình thường. Mối quan tâm càng được củng cố khi nghiên cứu tử thi của những trẻ sơ sinh chậm phát triển trong tử cung hoặc cân nặng sơ sinh thấp, chết ngay sau khi sinh, thấy có giảm 30% số lượng cầu thận so với trẻ có cân nặng sơ sinh bình thường.

Điều này có nghĩa là, những người bị suy dinh dưỡng trong giai đoạn sớm của cuộc đời, nếu bị mắc đái tháo đường thì sẽ có nguy cơ mắc bệnh thận-đái tháo đường cao hơn những người khác. Đặc điểm của bệnh lý thận loại này là có giảm số lượng cầu thận, nếu được chẩn đoán bằng sinh thiết.

Các yếu tố gen

Bệnh thận chỉ có ở một tỷ lệ thấp người mắc bệnh đái tháo đường. Các nghiên cứu dịch tễ học về tỷ lệ mắc mới cho thấy bệnh thận lâm sàng giảm đi ở những đối tượng sau 20 năm mắc .bệnh. Người ta cũng thấy bệnh thận thường gặp hơn ở những nhóm dân tộc nhất định như An-Á; châu Phi, Tây Ban Nha và thổ dân châu Mỹ; thổ dân châu Uc và Maori ở New Zealand; cư dân đảo Thái Bình Dương. Những số liệu này chỉ ra ngoài các yếu tố chuyển hóa, còn có các yếu tố di truyền.

Đặc điểm về tính gia đình đã được nghi nhận trong các nghiên cứu chủ yếu về đái tháo đường typ 1. Một trong những báo cáo này kết luận rằng sự kết hợp quan sát thấy là phù hợp với hiệu ứng của một gen chủ yếu. Nghiên cứu DCCT đã tìm thấy sự kết hợp chặt chẽ về bệnh thận giữa mẹ có đái tháo đường những người con cũng mắc đái tháo đường của họ. Bệnh thận đái tháo đường typ 2 khó nghiên cứu hơn vì tỷ lệ tử vong cao hơn ở quần thể nói chung già hơn này. Tuy nhiên, bệnh thận thường gặp hơn ở người da đỏ Pima đái tháo đường nếu cả cha và mẹ có bệnh thận (46%) so với chỉ có cha hoặc mẹ (23%) hoặc cha mẹ không bị mắc bệnh (14%).

Có mối liên kết giữa tiền sử tử vong do tim mạch của cha mẹ và bệnh thận ở thế hệ con cháu họ bị đái tháo đường typ 1. Tỷ lệ này cao gấp khoảng 2 lần, khi so sánh 61 người bị đái tháo đường typ 1 có bệnh thận, có microalbumin niệu, có cha hoặc mẹ bị chết vì bệnh tim mạch so với 61 người nhóm chứng không có các đặc điểm trên (tỷ lệ là 40% so với 22%).

Một số phương pháp đã được sử dụng để nghiên cứu cơ sở di truyền cho những quan sát này.

• Các nghiên cứu về sự kết hợp

Sự phân tích bệnh chứng so sánh những người bệnh đái tháo đường có bệnh thận với những người bệnh không có bệnh thận.

Kiểu phân tích này tốn thời gian và không hiệu quả về mặt lý thuyết. Nó cũng bị những hạn chế dễ gây sai số, thường gặp nhất là có quá ít bệnh và chứng. Vì số lượng gen liên quan đến bệnh thận chưa được biết, không thể biết chính xác cỡ mẫu. Tuy nhiên, sử dụng phương pháp này nhiều gen ứng cử đã được nghiên cứu, đặc biệt là những gen liên quan đến hệ renin-angiotensin.

Một nghiên cứu đa hình thái ở intron 16 của gen ACE được mô tả đã giải thích cho 50% sự khác nhau về mức ACE lưu hành. Những cá thể đồng hợp tử về đa hình thái này (II) có mức ACE lưu hành thấp hơn so với những người dị hợp tử (ID), những người này lại có mức thấp hơn những người dị hợp tử có kiểu gen mất đoạn (DD). Trong quần thể không mắc đái tháo đường, những cá thể DD hay bị bệnh tim thiếu máu cục bộ hơn. Nhiều nghiên cứu ở những người mắc bệnh đái tháo đường cả typ 1 và 2 có bệnh thận đã cho những kết quả khác nhau. Có một số dữ liệu gợi ý rằng những người bệnh đồng hợp tử II VỚI bệnh thận có tốc độ giảm mức lọc cầu thận chậm hơn và có đáp ứng lớn hơn về giảm AER khi được điều trị bằng các thuốc ức chế ACE (51,3 so với 14.8 so với 7,7% tương ứng ở II, ID và DD). Như thế, có thể là tuy đa hình thái ít có khả năng dẫn đến sự phát triển của bệnh thận, nhưng nó có thể có vai trò chủ yếu trong tốc độ tiến triển và/hoặc đáp ứng với điều trị.

Các đa hình thái khác của gen của thụ thể typ 1 của angiotensinogen và AII cũng đã được nghiên cứu trong môi liên quan với bệnh thận, nhưng kết quả không đồng nhất.

Tính đa hình thái của một số gen tham gia vào quá trình bệnh lý đã được nghiên cứu. Trong số này, người ta thấy những gen của aldose reductase, apolipoprotein E và protein nhân của heparan sulfat được xem là có kết hợp thích hợp nhất.

• Các nghiên cứu gia đình

Những nghiên cứu này được tiến hành ở những gia đình có các cặp anh chị em ruột có đái tháo đường nhưng tương đồng hoặc không tương đồng về bệnh thận. Phân tích cặp tương đồng thường gặp khó khăn vì có rất ít gia đình để phát hiện. Tuy nhiên, việc khó nhất là không thể biết chắc chắn là những cặp anh- chị em được chọn nghiên cứu này có hay không có tương đồng về phát triển bệnh thận trong suốt cuộc đời sau này của họ? Một phần khác cũng không kém quan trọng là vì tỷ lệ tử vong luôn tăng ở những người có bệnh thận.

Các kết quả ban đầu trong một nghiên cứu nhỏ các gia đình người châu Âu, ở những cặp tương đồng cho thấy sự liên kết giữa NST 12 và 20, còn ở người da dỏ Pima là NST số 3, 7, 9 và 20. Trong nghiên cứu sau này sự kết hợp chặt chẽ nhất là với NST 7. Có 3 gen có khả năng liên quan đến bệnh thận: aldose redcutase, synthase NO và chuỗi B của thụ thể của tế bào T. Nghiên cứu ở 66 cặp anh chị em ruột mắc bệnh đái tháo đường typ 1 cho thấy có mối liên kết giữa bệnh thận với một vùng trên cánh dài của NST 3 nơi chứa các gen của thụ thể typ 1 của AII.

Một dạng khác về liên kết nghiên cứu sự truyền gen từ cha mẹ dị hợp tử cho con cái của họ bị bệnh. Được gọi là phân tích về mất cân bằng truyền gen. Bằng cách sử dụng phương pháp này, sự kết hợp dương tính đã được xác định giữa bệnh thận và các gen của apolipoprotein E và NO nội mạc.

Một yếu tố gây nhiễu quan trọng chung trong ,tất cả các nghiên cứu này lại nằm ngay ở định nghĩa kiểu hình của bệnh thận. Gần như tất cả đã sử dụng tiêu chuẩn AER (tốc độ bài xuất albumin). Nhưng trong thực tế những người mắc đái tháo đường typ 1 với AER bình thường có thể có bệnh lý cầu thận đáng kể, ngược lại có một lượng đáng kê người có microalbumin niệu trở về bình thường mà không cần có sự can thiệp nào. Nếu giới hạn các nghiên cứu vào những người bệnh có bệnh thận lâm sàng thì chắc chắn hơn, nhưng sẽ khó giải quyết đối với đái tháo đường typ 2 vì sự không đồng nhất về bệnh cầu thận và một tỷ lệ đáng kể các nguyên nhân không phải đái tháo đường gây ra protein niệu. Như thế một định nghĩa thiết thực về kiểu hình của bệnh thận cần được nhanh chóng khẳng định để đảm bảo sự thống nhất và khoa học trong nghiên cứu.

Tăng huyết áp

Hiện nay người ta đã thừa nhận rằng ở những người mắc bệnh đái tháo đường typ 1 có microalbumin niệu sẽ dễ dàng tiến triển đến tăng huyết áp hệ thống hơn so với những người AER bình thường kéo dài. Một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra mối liên quan giữa cha mẹ bị tăng huyết áp và bệnh thận ở con cái mắc đái tháo đường typ 1. Người ta cũng thấy có sự kết hợp giữa tăng huyết áp trước đái tháo đường, tiếp theo đó tiến triển đến bệnh thận ở người da đỏ Pima, người Nhật Bản mắc bệnh đái tháo đường typ 2 .

Sự biểu hiện của khiếm khuyết di truyền của chất vận chuyển natri ở màng hồng cầu của người bệnh có tăng huyết áp không rõ nguyên nhân cũng đã được nghiên cứu ở những đối tượng có bệnh thận đái tháo đường. Những nghiên cứu này đã thấy có hiện tượng tăng dòng lithium đi ra, do kích thích bởi natri từ hồng cầu đã được nạp lithium trước đó (gọi là vận chuyển ngược natri/lithium) ở những người đái tháo đường typ 1 có bệnh thận (khi so với nhóm chứng ghép cặp theo tuổi và thời gian mắc đái tháo đường nhưng không có bệnh thận; cũng như những người có tổn thương thận không do đái tháo đường). Phân tích tỷ mỉ hiện tượng này đã cho thấy tăng trao đổi natri/lithium trong bệnh thận đái tháo đường có thể do một bất thường chung của chức năng màng bị ảnh hưởng bởi môi trường chuyển hóa hơn là một khiếm khuyết di truyền đơn độc. Cũng có những bất thường của chất vận chuyển màng tế bào khác, chất trao đổi natri/hydrogen đã được mô tả trong bệnh thận đái tháo đường. Cho đến nay, ít nhất 5 dưới nhóm chất trao đổi natri/hydrogen (NHE) đã được mô tả, trong đó đồng phân NHE-1 được nghiên cứu nhiều nhất.

Chất vận chuyển ngược natri/hydrogen tham gia vào sự duy trì pH nội bào, kiểm soát thể tích tế bào, kết hợp kích thích/giải phóng và tăng sinh tế bào. Ngoài ra, hoạt tính của nó có thể được thay đổi bởi nhiều cytokin, các yếu tố tăng trưởng và protein kinase c bao gồm PKC, tất cả chúng đều có liên quan đến sự phát triển của bệnh thận. Tăng hoạt tính của chất vận chuyển ngược natri/hydrogen đã được tìm thấy ở cả bạch cầu lưu hành và nguyên bào sợi nuôi cấy từ những người mắc bệnh đái tháo đường có bệnh thận. Trong nghiên cứu sau này, pH nội bào của người bệnh đái tháo đường typ 1 có bệnh thận luôn thấp hơn. Các nguyên bào sợi nuôi cấy, được lấy từ những người bệnh có bệnh thận, cũng thấy có tăng tổng hợp ADN và tăng sản xuất chất ngoại bào. cả hai thực nghiệm này đều thấy có vai trò trung gian của những thay đổi về vận chuyển natri/hydrogen.

Những thay đổi hoá sinh ở màng đáy

Thành phần chủ yếu tạo ra đặc tính tích điện chọn lọc của màng đáy cầu thận nằm trong các thành phần không collagen, đặc biệt là các glycosaminglycan và sialoglycpoprotein. Các chất đầu chiếm 90% và phân tử chủ yếu là heparan sulíat. Cùng với acid sialic , những hợp chất này là nguyên nhân duy trì sự nguyên vẹn của tính chất tích điện chọn lọc của các hàng rào lọc.

Thành phần heparan sulfat của màng đáy cầu thận giảm đi ở những người có bệnh thận, các gốc của acid sialic cũng thế. Sự suy giảm này là thứ phát do suy giảm khả năng sản xuất heparan sulfat. Đây cũng được xem là một nguyên nhân quan trọng gây albumin niệu và tổn thương thận sau đó. Tuy nhiên, những thay đổi do tăng đường máu, về tính chọn lọc tích điện không thể giái thích đầy đủ tại sao chỉ một bộ phận nhỏ người bệnh đái tháo đường phát triển bệnh thận. Suy giảm proteoglycan được quan sát thấy có thể là hiện tượng thứ phát hơn là nguyên phát. Chúng có thể đóng góp thực sự vào sự tăng AER khi bệnh cầu thận tiến triển.

Những yếu tố đang được nghiên cứu khác

• Rối loạn chuyển hóa lipid

Những kết quả nghiên cứu từ các mô hình suy thận ở động vật béo phì đái tháo đường gợi ý về vai trò của các lipoprotein trong tổn thương thận tiến triển. Ngoài ra, câu hỏi cần được giải đáp là các tế bào gian mạch nuôi cấy có các thụ thể của LDL-C có vai trò gì trong quá trình khởi phát phản ứng tăng sinh.

Những người bệnh đái tháo đường có bệnh thận rõ rệt có tăng bất thường lượng cholesterol toàn phần, tăng LDL-C, triglycerid, VLDL-C, apo lipoprotein B, nhưng có giảm HDL-C (đặc biệt là HDL-2). Những bất thường này thường gặp ở những người có microalbumin niệu và luôn có vai trò quan trọng vào việc làm tăng tỷ lệ bệnh tim mạch. Trong một nghiên cứu thuần tập gồm 301 người bệnh đái tháo đường typ 1 có bệnh thận, người ta nhận thấy mức cholesterol huyết thanh cao luôn kết hợp với tiến triển giảm của mức lọc cầu thận. Nhóm có giá trị cholesterol huyết thanh cao (7,3mmol/l) có mức giảm mức lọc cầu thận gấp hai lần so với nhóm có giá trị thấp (4,2mmol/l). HDL-C và LDL-C cũng có kết hợp nhưng với tỷ suất chênh ít hơn.

• Thu nhập protein

Các mô hình động vật thực nghiệm cho thấy sự kết hợp có sức thuyết phục giữa thu nhập protein từ thức ăn và sự tiến triển của bệnh thận trong đái tháo đường. Trong đái tháo đường typ 1, khảo sát cắt ngang EURODIAB trên 3250 ngwời bệnh đã tìm thấy rằng mức thu nhập protein trong thức ăn chiếm trên 20% tổng năng lượng có mối liên quan tới sự có mặt của microalbumin niệu. Những trường hợp có mức protein dưới 20% thường có AER dưới 20mcg/ph. Nghiên cứu HOORN trên 680 người châu Âu đã tìm thấy tăng nguy cơ microalbumin niệu nếu tăng mỗi 0,lg/kg cân nặng/ngày về thu nhập protein thức ăn. ảnh hưởng này rõ rệt hơn ở những người có tăng huyết áp.

• Hút thuốc lá

Tỷ lệ hút thuốc lá thường cao ở người bệnh đái tháo đường cả typ 1 và typ 2 có bệnh thận. Có một số dữ liệu về tác động của ngừng hút thuốc lá đối với AER và mức lọc cầu thận. Tuy nhiên, chưa có đủ cơ sở để kết luận về mối liên hệ giữa hút thuốc lá và sự phát triển của bệnh thận sau này.

• Béo phì

Có những nghiên cứu về mối liên quan giữa BMI và sự phát triển bệnh thận ở người bệnh đái tháo đường typ 2. Một vài nghiên cứu cắt ngang về đái tháo đường typ 1 cũng thây rằng BMI tăng lên ở những người bệnh có bệnh thận đái tháo đường. Song có lẽ khó nhất là sự phân tách ảnh hưởng của các yếu tố; ví dụ với người bệnh béo phì, đái tháo đường, tăng huyết áp có bệnh thận tiến triển, người ta sẽ khó mà phân tách đâu là ảnh hưởng của các rối loạn chuyển hóa lipid, đâu là ảnh hưởng của tăng huyết áp.

Các ảnh hưởng khác

Ớ người bệnh đái tháo đường có nhiều điều kiện và yếu tố hoặc làm phát triển bệnh lý thận hoặc là yếu tố thuận lợi cho chúng xuất hiện.

• Nhiễm trùng đường tiết niệu

Đặc biệt ở những người bệnh cao tuổi tỷ lệ nhiễm trùng đường tiết niệu khá cao. Trong trường hợp tìm thấy bạch cầu hoặc vi khuẩn trong nước tiểu, việc cần làm ngay là cấy nước tiểu tìm vi khuẩn, làm kháng sinh đồ để có thái độ điều trị kịp thời.

• Bệnh lý thần kinh tự động ở bàng quang

Rất hay gặp, yếu tố này luôn tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng đường tiết niệu phát triển. Các triệu chứng sớm của bệnh rất giống như u xơ tuyến tiền liệt. Nếu làm bàng quang đồ sẽ thấy bàng quang giãn to và giảm trương lực. Nhiều trường hợp đáp ứng tốt với các thuốc chẹn a- adrenergic như phenoxybenzamin. Cũng có khi thuốc không có tác dụng, người ta phải đặt ông thông dẫn lưu nước tiểu (2 – 3 lần/ngày).

• Ảnh hưởng của các biện pháp thăm dò, chẩn đoán khác

Nếu dùng chất cản quang hoặc với chất màu khác, đào thải qua thận đều làm bệnh nặng lên, đặc biệt nếu đã có suy thận hoặc có protein niệu nặng. Trong những trường hợp này, các thăm dò khác như siêu âm chẩn đoán cần được chỉ định thay thế.

Nếu buộc phải dùng các chất cản quang hoặc chất màu, nên dùng với liều thấp nhất có thể được. Ngoài ra phải tính một lượng nước vừa đủ để bài tiết, cho người bệnh uống trước khi dùng các chất chỉ thị. Để hạn chế tác dụng không mong muôn của những chất này người ta cũng dùng các lợi niệu thẩm thấu (thường là Mannitol) trước và trong suốt 24 giờ sau khi truyền các chất chỉ thị. Creatinin máu được kiểm tra liên tục 2 – 3 ngày sau khi dùng các chất chỉ thị này.

• Về liều insulin

Có mối liên quan giữa ure máu với mức độ kháng insulin và liều dùng insulin. Nếu tỷ lệ lọc cầu thận từ 15 – 20ml/phút, liều insulin giảm 25% do sự thoái biến của insulin ở gan bị ure máu ức chế. Đây là điểm cần lưu ý khi thực hành lâm sàng. Do thận bị suy, insulin không đào thải được sẽ bị tích luỹ lại, dễ gây hạ glucose máu.

• Nhiễm trùng và bí đái

Khi cả 2 quá trình đồng thời xảy ra làm tăng nguy cơ nhiễm trùng thận, bể thận, hậu quả cuối cùng là suy giảm chức năng thận.

• Nhồi máu đài bể thận

Dễ xảy ra. Nhưng nguy hiểm nhất là các nhồi máu vi thể, vì không có các triệu chứng lâm sàng; nhưng thực tế là các nhồi máu vi thể đã làm quá trình phá huỷ thận sẽ diễn ra liên tục.

• Dùng các thuốc độc với thận