Tích tụ chất béo trong cơ thể và/hoặc chế độ ăn thừa mỡ đều có khả năng làm tăng đề kháng insulin. Trong thực tế tình trạng đề kháng insulin tăng lên khi tăng cân và ngược lại độ nhạy của insulin ở mô đích được cải thiện rõ ràng khi cân nặng giảm xuống. Liên quan đến vấn đề này có những chất chính yếu như leptin, TNF-a và các acid béo tự do (FFA).
Trong chiến lược phòng chống bệnh thừa cân, béo phì, người ta thấy, nếu giảm được 1,0kg cân nặng thì sẽ giảm được 0,77 mg/dl (0,02mmol/l) LDL-C, giảm được l,93mg/dl cholesterol toàn phần (0,05 mmol/l) và HDL-C sẽ tăng 1,33 mg/dl (0,034mmol/l). Còn nếu giảm được 4,5 kg sẽ giảm 16% cholesterol toàn phần, 12% LDL-C và tăng lên được 18% HDL-C
Leptin là một peptid được sản xuất từ mô mỡ, leptin có những thụ thể tiếp nhận ở vùng dưới đồi, nơi có trung tâm điều hoà cảm giác ngon miệng. Vai trò của leptin trong vấn đề kháng insulin còn có nhiều ý kiến trái ngược nhau. Ví dụ, có tác giả thấy leptin làm giảm hoạt động của insulin ở mô mỡ chuột, nhưng lại làm tăng hoạt động của insulin ở mô cơ xương; cùng lúc các tác giả khác lại thấy leptin cũng không có bất kỳ ảnh hưởng trực tiếp nào lên quá trình vận chuyển glucose ở cả mô cơ xương và mô mỡ của thỏ thực nghiệm. Câu hỏi lớn nhất cho tới nay vẫn chưa có lời giải là ở người béo phì nồng độ leptin luôn cao trong máu liệu có phải là nguyên nhân gây đề kháng insulin hay không?.
TNF-a vốn được xem như một cytokin gây viêm thường thấy ở mô mỡ của động vật thực nghiệm và những người có kháng insulin.
Các acid béo tự do (FFA), cũng đóng vai trò quan trọng trong vấn đề kháng insulin. Nồng độ FFA thường tăng cao trong máu người béo phì. Người ta cũng đã có đủ bằng chứng để kết luận rằng sự tăng nồng độ FFA trong máu là nguyên nhân gây kháng insulin cấp và mạn tính ở mô ngoại vi.
Acid béo tự do và tình trạng kháng insulin ở cơ vân
Nồng độ FFA tăng kéo dài ở người béo phì đã được chứng minh có can thiệp vào quá trình tiếp nhận các glucose được insulin hoạt hóa.
Trên thực nghiệm người ta thấy khi truyền dung dịch mỡ và heparin thì ba quá trình chuyển hóa glucose là quá trình thu nhận glucose được insulin hoạt hóa, quá trình tổng hợp glycogen và quá trình phân huỷ glucose đều bị chậm lại. Ớ cơ xương (cơ vân) khi nồng độ FFA tăng cao từ 500 pM trở lên thì khả năng tổng hợp glycogen giảm xuống.
Các FFA cũng gây ra những khiếm khuyết trong quá trình oxy hoá glucose. Người ta cũng giả thiết rằng carbon đã tham gia vào quá trình phân huỷ đường nhưng không thể oxy hoá được bởi sự tăng các sản phẩm của FFA, tăng acetyl- CoA, gây ức chế pyruvat dehydrogenase do vậy mà chúng chuyển sang hướng phân huỷ đường không oxy hoá.
Cơ chế kháng insulin
Những khiếm khuyết do tăng FFA gây ra trong quá trình vận. chuyển glucose hoặc phosphoryl hoá hoặc những khiếm khuyết trong quá trình tổng hợp glycogen, đang còn là những vấn đề đang tranh cãi, nhưng người ta cũng đã đưa ra một số’ cơ chế có tính giả định như sau
Haivkin, người đầu tiên đưa ra giả định là các FFA đã hoạt hóa con đường hexosamin và đây là nguyên nhân gây ra tăng đề kháng insulin. Hawkin đã đưa ra giả định này vì thấy trên chuột thực nghiệm hiện tượng kháng insulin thường kèm theo sự tích luỹ các uridin diphosphat (UDP)-N-acetylglucosamin, một sản phẩm CUỐI cùng của con đường chuyển hóa hexosamin.
Long và Pekala thì cho rằng các FFA làm giảm mức thông tin của acid ribonucleic của GLUT-4. Như vậy FFA có thể gây kháng insulin bằng cách ức chế gẹn điều hoà GLUT-4 của tế bào.
Cuối cùng FFA có thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào do đó làm thay đổi các thụ thể nhận cảm của insulin gắn trên màng. Trên thực nghiệm khi tăng nồng độ acid béo không bão hoà đa sẽ làm tăng tính thấm của màng tế bào, tăng gắn của insulin vào thụ thể và ngược lại.
Acid béo tự do và vấn đề kháng insulin tại trung tâm
Các FFA ức chế hoạt động của insulin lên quá trình tạo ra sản phẩm các glucose nội sinh. Kết quả thực nghiệm chứng minh rằng khi tăng nồng độ FFA trong máu sẽ hạ thấp nồng độ các glucose nội sinh và khi hạ thấp nồng độ FFA (bằng acid nicotinic hoặc acipimox) thì lại làm tăng (hoặc ít nhất cũng giữ nguyên) nồng độ glucose nội sinh.
Giải thích kết quả thực nghiệm này, người ta cho rằng do FFA thúc đẩy quá trình tổng hợp glucose tân tạo, như vậy nó gián tiếp kích thích tiết insulin để ức chế lại quá trình tạo ra nồng độ cao glucose nội sinh. Để chứng minh người ta đã tiến hành thực nghiệm làm tăng FFA một cách đột ngột ở các động vật thực nghiệm; kết quả là không tăng nồng độ glucose nội sinh, nhưng lại có tăng các C-peptid, một biểu hiện gián tiếp của tăng insulin.
Như vậy, khi nồng độ các FFA tăng cao đã tạo ra tình trạng tăng insulin máu và vòng xoắn bệnh lý tại trung tâm bắt đầu.
Acid béo tự do và sự bài tiết insulin
Để duy trì lượng glucose bình thường trong máu và quá trình chuyển hóa bình thường ở các mô chính yếu (gan, cơ xương, mô mỡ) trong điều kiện có kháng insulin do tăng FFA, cơ thể cần tăng lượng insulin máu hoặc tăng lượng glucose máu hoặc là tăng cả hai (hình thức này lại là thường gặp nhất, đặc biệt ở những người mắc bệnh béo phì).
Thực tế FFA có thể kích thích để tăng bài tiết insulin hoạt hóa glucose kéo dài, có khi tới 48 giờ đồng hồ. Có hai nghiên cứu chứng minh vai trò của chúng với bài tiết insulin .
- Nghiên cứu thứ nhất, dùng acid nicotinic để hạ thấp nồng độ FFA ở những người béo phì (kể cả người mắc bệnh đái tháo đường và không mắc bệnh đái tháo đường). Kết quả có tới 30% số người tham gia thực nghiệm giảm khả năng bài tiết insulin, thậm chí làm hạ cả nồng độ insulin cơ bản. Hiện tượng này xảy ra ở cả hai nhóm người mắc bệnh và không mắc bệnh.
- Nghiền cứu thứ hai, người ta dùng acipimox ức chế 60-70% nồng độ FFA qua đêm ở những người béo phì kèm theo có rối loạn dung nạp glucose (nhóm 1), đái tháo đường typ 2 (nhóm 2) và nhóm người bình thường (nhóm 3). Kết quả ở tất cả các nhóm có tới 50% đôi tượng nghiên cứu có giảm nồng độ insulin nền.
Acid béo tự do ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2
Người ta thấy ở những người không mắc bệnh đái tháo đường, khi nồng độ acid béo tự do (FFA) tăng lên 100 pM thì mức kháng insulin cũng tăng lên từ 5 – 10%. Người béo phì không đái tháo đường, có kháng insulin có đặc tính là insulin máu cao, mà nguyên nhân thường là do FFA tăng cao trong máu. Nhưng ở những người này mức độ bài tiết insulin lại không đáp ứng phù hợp theo yêu cầu của sự tăng FFA như ở người không bị mắc bệnh đái tháo đường. Hơn thế ngưỡng glucose máu cần để kích thích bài tiết insulin ở người đái tháo đường cao hơn người bình thường. Đây cũng là một yếu tố góp phần cạnh tranh vừa ức chế với sự kháng insulin do tăng FFA gây ra, vừa góp phần làm tăng mức insulin máu. Hiện tượng này về lâu dài cũng gây hậu quả làm tăng mức đề kháng insulin.
Tóm lại, tăng FFA sinh lý đã ức chế sự thu nhận các glucose được insulin hoạt hóa, gây ra kháng insulin, nhất là ở ngoại vi. Người ta có thể làm tăng độ nhạy của insulin ngoại vi bằng cách làm giảm nồng độ
FFA trong máu, do vậy mà sự thu nhận các glucose đã được insulin hoạt hóa tăng lên.
ở người đái tháo đường typ 2, những kích thích bài tiết insulin được hoạt hóa bởi FFA đã bị huỷ hoại trong điều kiện các tế bào beta đã bị tổn thương vì độc lipid. Như vậy FFA có thể không chỉ làm tăng nồng độ glucose tân tạo mà cả các glucose nội sinh. Tuy nhiên sẽ có một câu hỏi được đặt ra là các tế bào beta bị tổn thương bởi độc lipid là thứ phát (hậu quả của đái tháo đường typ 2) hay đó là tổn thương nguyên phát khởi động cho cả một chuỗi các tổn thương dẫn đến tình trạng tăng glucose máu?. Nếu là tổn thương nguyên phát thì khi tế bào beta bị tổn thương có thể xem đó là giai đoạn tiền đái tháo đường và đây cũng là giai đoạn cuối cùng có thể can thiệp để ngăn chặn dẫn tới giai đoạn cuối cùng – giai đoạn tăng glucose máu, biểu hiện của đái tháo đường lâm sàng.
Kháng insulin và các rối loạn chuyển hóa khác
Điển hình là Hội chứng X được REAVEN mô tả vào năm 1988, bao gồm, tăng glucose máu (Hyperglycemia), tăng Lipid máu (Hyper- lipidemia), tăng insulin máu (Hyperinsulinemia) và tăng huyết áp (Hypertesion). Tác giả cho rằng nguồn gốc của những bất thường này là sự kháng insulin; nên ông đã đặt các tiêu chuẩn của hội chứng X như sau:
- Kháng insulin, chính xác hơn là có sự kháng lại việc tiếp nhận glucose đã được insulin hoạt hóa.
- Giảm dung nạp glucose.
- Tăng insulin máu.
- Tăng triglycerid.
- Giảm nồng độ HDL -c.
- Tăng huyết áp.
Tuy nhiên vẫn có nhiều ý kiến cho rằng hội chứng X chỉ là sự “tưởng tượng” hoặc sự gán ghép gượng ép, không có đủ chứng cứ khoa học để liên kết các bệnh này trên cơ sở của kháng insulin .
Sự tranh luận này kéo dài cho đến năm 1998, nhóm chuyên gia của Tổ chức y tế thế giới, dựa trên những tiêu chuẩn của Reaven, chính thức đưa ra khái niệm mới về hội chứng chuyển hóa với những tiêu chuẩn chẩn đoán cụ thể. Nhưng cũng cần biết rằng sự tranh cãi về hội chứng chuyển hoá vẫn chưa chấm dứt, bởi mục đích của các nhóm nghiên cứu là khác nhau (Xem thêm Hội chứng chuyển hóa).
Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ insulin cao khi đói có liên quan chặt chẽ với tăng triglycerid máu, tăng huyết áp và giảm nồng độ HDL-c. Các quan sát đều cho thấy tình trạng kháng insulin có từ rất lâu trước khi có các rối loạn về chuyển hóa lipid, còn từ rối loạn chuyển hoá lipid đến khi xuất hiện các triệu chứng đái tháo đường typ 2 có thời gian dài từ 5 – 15 năm.
Vai trò của kháng insulin đóng góp vào cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp và xơ vữa mạch tuy được chấp nhận nhưng còn nhiều vấn đề phức tạp cần được giải đáp và đang gây nhiều tranh cãi.
Tuy có một điều đạt được sự thống nhất đó là: Dù kháng insulin là nguyên nhân gây ra các rối loạn hay chỉ là yếu tố phối hợp, yếu tố đáp ứng với các rối loạn chuyển hóa thì nó cũng là một gánh nặng cho bệnh lý đái tháo đường typ 2.
