BÊNH THỪA SẮT
Bệnh thừa sắt là một rối loạn của dự trữ sắt dẫn đến tăng hấp thu sắt ở ruột gây lắng đọng sắt và tổn thương nhiều mô. Các biểu hiện lâm sàng kinh điển của bệnh thừa sắt là bệnh nhân có làn da màu đồng, bệnh gan, tiểu đường, bệnh khớp, rối loạn dẫn truyền tim, và thiểu năng sinh dục. Hai nguyên nhân chính của bệnh thừa sắt là: di truyền (do đột biến gen HFE di truyền) và tình trạng quá tải sắt thứ cấp (thường do tạo hồng cầu không hiệu quả, như trong thalassemia hoặc thiếu máu nguyên hồng cầu). Gen HFE mã hóa một protein có liên quan tới cảm biến sắt tế bào và điều hòa sự hấp thụ sắt trong ruột.
Đột biến gen HFE là rất phổ biến trong quần thể có nguồn gốc Bắc Âu (1/10 người mang gen). Dị hợp tử không có triệu chứng; đồng hợp tử có biểu hiện lâm sàng bệnh ~ 30%. Có tình trạng quá tải sắt tiến triển, với các biểu hiện lâm sàng xuất hiện sau 30-40 tuổi, thường xuất hiện sớm hơn ở nam nhiều hơn ở nữ. Bệnh gan do rượu và hấp thu Fe quá mức mãn tính cũng có thể kết hợp với tăng vừa phải sắt trong gan và tăng dự trữ sắt trong cơ thể.
Đặc Điểm Lâm Sàng
Các triệu chứng sớm bao gồm suy nhược, mệt mỏi, giảm cân, da màu đồng hoặc đậm hơn, đau bụng, và mất ham muốn tình dục. Gan to ở 95% bệnh nhân, đôi khi các xét nghiệm chức năng gan (LFTs) bình thường. Nếu không được điều trị, bệnh gan tiến triển đến xơ gan, và xa hơn là ung thư biểu mô tế bào gan trong ~ 30% bệnh nhân bị xơ gan. Biểu hiện khác bao gồm sắc tố da (màu đồng), đái tháo đường (65% bệnh nhân), bệnh khớp (25-59%), rối loạn nhịp tim và suy tim (15%), và thiểu năng sinh dục do giảm hormon hướng sinh dục. Đái tháo đường là phổ biến hơn bệnh nhân có tiền sử gia đình bị bệnh tiểu đường, và thiểu năng sinh dục có thể là biểu hiện lâm sàng sớm đơn thuần. Dấu hiệu điển hình của tăng áp lực tĩnh mạch và xơ gan mất bù có thể xuất hiện muộn trên lâm sàng. Suy thượng thận, suy giáp, suy tuyến cận giáp hiếm khi xảy ra.
Chẩn Đoán
Xét nghiệm sắt huyết thanh, phần trăm transferrin bão hòa, và nồng độ ferritin huyết thanh tăng. Ở một người khỏe mạnh, nồng độ transferrin bão hòa huyết thanh khi đói > 50% là bất thường và gợi ý bệnh thừa sắt đồng hợp tử. Những bệnh nhân không được điều trị bệnh thừa sắt, nồng độ ferritin huyết thanh cũng tăng lên rất nhiều. Nếu một trong hai chỉ số là phần trăm transferrin bão hòa hoặc nồng độ ferritin huyết thanh là không bình thường, xét nghiệm di truyền cho bệnh thừa sắt nên được thực hiện. Tất cả người thân gia đình của bệnh nhân bị bệnh thừa sắt nên được kiểm tra các đột biến C282Y và H63D HFE. Sinh thiết gan có thể được yêu cầu với mỗi bệnh nhân bị ảnh hưởng để đánh giá xơ gan và định lượng sắt mô. Sơ đồ đánh giá bệnh nhân có thể mắc bệnh thừa sắt được trình bày trong Hình. 190-1. Nguyên nhân gây tử vong ở những bệnh nhân không được điều trị gồm suy tim (30%), xơ gan (25%), và ung thư tế bào gan (30%); sau này bệnh có thể tiến triển mặc dù đã thải đủ lượng sắt.
HÌNH 190-1 Sơ đồ sàng lọc bệnh thừa sắt liên quan gen HFE. LFT, các xét nghiệm chức năng gan; TS, transferrin bão hòa. (From EJ Eijkelkamp et al: Can J Gastroenterol 14:2, 2000; with permission.)
ĐIỀU TRỊ Bệnh Thừa Sắt
Điều trị bao gồm việc loại bỏ sắt dư thừa khỏi cơ thể, thường là bằng cách truyền thải sắt liên tục, và điều trị hỗ trợ của các cơ quan bị phá hủy. Khi 1 đơn vị máu chứa ~ 250 mg Fe, và kể từ khi lên đến 25 g Fe phải được loại bỏ, truyền thải sắt hàng tuần trong vòng 1-2 năm. Truyền thải sắt ít thường xuyên hơn để duy trì Fe huyết thanh ở 9-18 mmol/L (50-100 mg/dL). Các chất tạo phức như deferoxamine (truyền dưới da bằng máy bơm xách tay) loại bỏ 10-20 mg sắt mỗi ngày, một phần nhỏ trong số đó được loại bỏ qua truyền thải sắt hàng tuần. Điều trị bằng các chất tạo phức được chỉ định, tuy nhiên, khi chỉ định truyền không thích hợp, chẳng hạn như thiếu máu hoặc giảm protein máu. Uống rượu nên được loại bỏ. Bệnh gan giai đoạn cuối có thể yêu cầu cấy ghép gan.
BỆNH PORPHYRIN
Bệnh porphyrin là bệnh di truyền do rối loạn sinh tổng hợp heme. Mỗi rối loạn trong 9 khâu tổng hợp tạo mỗi sản phẩm dư thừa riêng, tích tụ, và bài tiết các chất trung gian tổng hợp heme. Những rối loạn này được phân loại là thuộc gan hoặc thuộc hồng cầu, tùy thuộc vào các vị trí đầu tiên sản xuất dư thừa và tích lũy của tiền chất porphyrin hay porphyrin. Các biểu hiện chính bệnh porphyrin thuộc gan là các triệu chứng thuộc thần kinh (đau bụng do thần kinh, bệnh thần kinh, rối loạn tâm thần), trong khi đặc trưng của porphyrin thuộc hồng cầu là da nhạy cảm ánh sáng. Làm các xét nghiệm là cần thiết để xác nhận hoặc loại trừ các thể khác nhau của porphyrin. Tuy nhiên, chẩn đoán xác định đòi hỏi phải có bằng chứng về thiếu hụt enzyme cụ thể hoặc khiếm khuyết gen.
Chỉ có ba thể porphyrin phổ biến nhất được thảo luận ở đây.
BỆNH PORPHYRIN CẤP LIÊN TỤC
Đây là một rối loạn NST thường chiếm ưu thế với tính biểu hiện đa dạng do (50%) thiếu hụt một phần trong tổng hợp hydroxymethylbilane. Có tỷ lệ là 1-3/100.000 nhưng là phổ biến hơn nhiều ở một số nước trên thế giới (Bắc Thụy Điển, Vương quốc Anh). Các biểu hiện bao gồm đau bụng, nôn, táo bón, nước tiểu màu rượu đỏ, và rối loạn thần kinh và tâm thần. Các biểu hiện cấp tính hiếm khi xảy ra trước tuổi dậy thì và có thể kéo dài từ vài ngày đến vài tháng. Nhạy cảm ánh sáng không xảy ra. Biểu hiện lâm sàng và sinh hóa có thể thấy được kết tủa bởi barbiturate, thuốc chống co giật, estrogen, thuốc ngừa thai, giai đoạn hoàng thể của chu kỳ kinh, rượu, hoặc chế độ ăn có lượng calo thấp. Chẩn đoán được bệnh bằng cách đưa ra bằng chứng porphobilinogen niệu cao (PBG) và acid γ-aminolevulinic (ALA) trong suốt đợt cấp tính.
ĐIỀU TRỊ Bệnh Porphyrin Cấp Liên Tục
Càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu biểu hiện bệnh cấp, 3-4 mg heme, dưới dạng heme arginate, heme albumin, hoặc hematin, nên được truyền hàng ngày trong 4 ngày. Heme hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp ALA, do đó hạn chế sản xuất ALA và PBG. Truyền tĩnh mạch glucose với tốc độ lên đến 20 g/h hoặc nuôi dưỡng tĩnh mạch, nếu không thể ăn uống trong một thời gian dài, có thể có hiệu quả trong các đợt cấp tính. Thuốc giảm đau gây ngủ có thể được chỉ định trong các đợt cấp tính cho đau bụng, và các phenothiazin giúp giảm buồn nôn, nôn, lo lắng, bồn chồn. Điều trị giữa các đợt bệnh liên quan đến chế độ đầy đủ dinh dưỡng, tránh các thuốc làm nặng thêm bệnh và điều trị các bệnh đang mắc khác hoặc nhiễm trùng.
BỆNH PORPHYRIN BIỂU HIỆN MUỘN Ở DA
Đây là thể porphyria phổ biến nhất (2-4/100.000) và được đặc trưng bởi da nhạy cảm ánh sáng và thường là các bệnh về gan. Đó là do sự thiếu hụt một phần (gia đình, không thường xuyên, hoặc mắc phải) decarboxylase uroporphyrinogen của gan. Nhạy cảm ánh sáng gây ra nám da mặt, tăng mỏng da, ban đỏ, tổn thương loét và mụn nước, thường liên quan đến mặt, trán, và cánh tay. Không thấy iểu hiện thần kinh. Yếu tố góp phần bao gồm quá tải rượu , sắt, và estrogen. Những bệnh nhân bị bệnh gan có nguy cơ bị xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Xét nghiệm uroporphyrin niệu và huyết tương và 7-carboxylate porphyrin thì tăng.
ĐIỀU TRỊ Bệnh Porphyrin Biểu Hiện Muộn Ở Da
Tránh các yếu tố, bao gồm rượu, estrogen, bổ sung chất sắt, và các loại thuốc làm bệnh nặng lên khác, là những chú ý đầu tiên khi điều trị. Điều trị có thể hầu như luôn được đáp ứng hoàn toàn bằng cách tiêm lặp lại (1-2 tuần) cho đến khi sắt ở gan giảm. Chloroquine hoặc hydroxychloroquine có thể được sử dụng với liều lượng thấp (ví dụ, 125 mg chloroquine phosphate 2 lần/tuần) để thúc đẩy sự bài tiết porphyrin ở những bệnh nhân không thể tiêm hoặc không đáp ứng với tiêm.
BỆNH PORPHYRIN THUỘC HỒNG CẦU
Bệnh porphyrin thuộc hồng cầu là một đột biến gen trội trên NST thường do thiếu hụt một phần ferrochelatase, enzyme cuối cùng trong sinh tổng hợp heme. Tỷ lệ gặp là 1/100.000. Porphyrin (chủ yếu là protoporphyrin IX) từ tế bào hồng cầu tủy xương và huyết tương lắng đọng ở da và dẫn đến da nhạy cảm ánh sáng. Da nhạy cảm ánh sáng thường bắt đầu trong thời thơ ấu. Các biểu hiện da là khác nhau ở các thể porphyrin, trong đó tổn thương mụn nước là không phổ biến. Da bị đỏ, sưng, rát, ngứa và có thể xuất hiện trong vòng vài phút sau tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và giống phù mạch. Các triệu chứng lâm sàng dường như có thể không tương xứng với tổn thương da nhìn thấy. Biến đổi da mạn tính có thể bao gồm lichen hóa, giả các mụn nước trên da, rãnh ở môi, và biến đổi móng. Chức năng gan thường là bình thường, nhưng bệnh gan và sỏi mật có thể xảy ra. Nồng độ Protoporphyrin tăng ở tủy xương, hồng cầu, huyết tương, mật, và phân; protoporphyrin trong tế bào hồng cầu là ở dạng tự do hơn là tạo phức với kẽm vì nó là trong các thể porphyrin khác hoặc các rối loạn huyết học.
Nồng độ porphyrin niệu là bình thường. Chẩn đoán xác định bằng cách xác định đột biến gen ferrochelatase.
ĐIỀU TRỊ Bệnh Porphyrin Thuộc Hồng Cầu
Tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời là điều cần thiết. Uống β-carotene (120-180 mg/ngày) cải thiện khả năng chịu đựng ánh sáng mặt trời ở nhiều bệnh nhân. Liều lượng có thể được điều chỉnh để duy trì nồng độ carotene huyết thanh từ 10 và 15 mmol/L (600-800 mg/dL). Cholestyramine hoặc than hoạt tính có thể thúc đẩy sự bài tiết protoporphyrin qua phân. Liệu pháp truyền tĩnh mạch huyết tương tinh chế hoặc heme có thể có lợi.
BỆNH WILSON
Bệnh Wilson là một rối loạn di truyền hiếm gặp của chuyển hóa đồng, dẫn đến sự tích tụ độc tố đồng trong gan, não và các cơ quan khác. Bệnh nhân bị bệnh Wilson có những đột biến ở gen ATP7B, mã hóa ATPase vận chuyển đồng tích cực qua màng. Thiếu protein này làm giảm bài tiết đồng vào mật và hợp nhất đồng vào ceruloplasmin, dẫn đến nó bị thoái hóa nhanh.
Đặc Điểm Lâm Sàng
Biểu hiện lâm sàng thường xuất hiện ở giữa đến cuối tuổi thanh thiếu niên nhưng có thể xảy ra sau đó. Bệnh gan có thể biểu hiện như viêm gan, xơ gan, hoặc gan mất bù. Ở các bệnh nhân khác, rối loạn thần kinh hoặc tâm thần là những dấu hiệu lâm sàng đầu tiên và luôn luôn đi kèm với vòng Kayser-Fleischer (lắng đọng đồng ở giác mạc). Rối loạn trương lực, mất phối hợp, hoặc run có thể xuất hiện, và chứng loạn cận ngôn và nuốt khó là phổ biến. Lo âu không lý do cũng có thể xuất hiện. Tiểu máu vi thể là phổ biến. Trong khoảng 5% bệnh nhân, biểu hiện đầu tiên có thể vô kinh nguyên phát hoặc thứ phát hoặc hay bị sảy thai tự nhiên.
Chẩn Đoán
Nồng độ ceruloplasmin trong huyết thanh thường thấp nhưng có thể bình thường ở 10% bệnh nhân. Nồng độ đồng nước tiểu là cao. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán là mức độ đồng cao khi sinh thiết gan. Xét nghiệm di truyền thường không được làm vì rất nhiều loại đột biến có thể là nguyên nhân gây bệnh.
ĐIỀU TRỊ Bệnh Wilson
Viêm gan hoặc xơ gan mất bù cần phải được điều trị bằng kẽm acetate (50 mg nguyên tố Zn uống ba lần một ngày). Uống kẽm có hiệu quả thông qua ngăn chặn sự hấp thu đồng ở ruột và gắn với metallothionein, làm liên kết đồng trong phức hợp không gây độc. Bệnh nhân bị gan mất bù, các thuốc trientene tạo phức chất (uống 500 mg 2lần/ngày) cộng với kẽm (cách nhau ít nhất 1 giờ để tránh tạo phức kẽm ở ruột) được khuyến cáo, mặc dù ghép gan nên được xem xét đối với gan mất bù nặng. Đối với điều trị triệu chứng thần kinh ban đầu, trientine và kẽm được đề nghị dùng trong 8 tuần, sau khi chỉ điều trị kẽm. Tetrathiomolybdate là một lựa chọn điều trị thay thế có sẵn trong tương lai. Penicillamine không còn là phác đồ điều trị số 1 nữa. Điều trị kẽm không yêu cầu giám sát độc tính và nồng độ đồng nước tiểu 24h có thể được theo dõi đáp ứng điều trị. Trientine có thể gây ức chế tủy xương và protein niệu. Với liệu pháp tạo phức chất, đo nồng độ đồng tự do huyết thanh (điều chỉnh nồng độ đồng toàn phần huyết thanh cho đồng ceruloplasmin) để theo dõi đáp ứng điều trị chứ không phải là nồng độ đồng nước tiểu. Điều trị chống tích lũy đồng phải kéo dài suốt đời.
Xem thêm
