SỰ PHÁT TRIỂN KHỐI U
Hai đặc điểm chủ yếu của các tế bào ung thư là tăng sinh không kiểm soát và có khả năng di căn. Kiểu hình ác tính của tế bào là hậu quả cuối cùng của một loạt các biến đổi về gen làm mất cơ chế bảo vệ nhằm ngăn chặn tế bào nhân lên và làm xuất hiện đặc điểm mới cho phép tế bào có thể di căn, bao gồm các receptor bề mặt liên kết với nền màng tế bào, các cytokin tạo thuận lợi cho di động và các yếu tố tạo mạch tăng sinh tân mạch cung cấp dinh dưỡng và oxy.
Những thay đổi về gen thường liên quan đến các biểu hiện, hoạt động bất thường hoặc tăng lên của các gen nhất định được gọi là gen tiền ung thư (thường gia tăng các yếu tố, receptor, enzyme cần cho sự phát triển hoặc các yếu tố sao chép), xóa hoặc bất hoạt các gen ức chế ung thư và các khuyết tật trong các enzym sửa chữa DNA. Các biến đổi này có thể do đột biến điểm, khuếch đại gen, tái cấu trúc gen, hoặc các biến đổi ngoại sinh như thay đổi methyl hóa gen.
Khi tế bào ác tính, động lực phát triển của chúng cũng tương tự các tế bào nình thường nhưng thiếu sự điều hòa. Vì các nguyên nhân chưa rõ, khối u phát triển theo đường cong Gompertzian: khi khối lượng khối u tăng, các phần của tế bào đang phân chia giảm. Vì vậy, khi khối u đủ lớn để có biểu hiện lâm sàng thì các phần phát triển thường nhỏ. Không may, sự phát triển khối u không dừng lại hoàn toàn trước khi đạt khả năng gây chết. Tế bào ung thư cũng có các giai đoạn của chu kỳ tế bào giống tế bào bình thường: G1 (thời kỳ chuẩn bị cho tổng hợp DNA), S (tổng hợp DNA), G2 (pha tứ bội trước nguyên phân, trong đó có đánh giá sự toàn vẹn của việc sao chép DNA) và M (nguyên phân). Một số tế bào không có chu kỳ sẽ duy trì trạng thái G0 hoặc nghỉ, pha kéo dài nhiều thời kỳ. Các chất hóa trị nhất định đặc hiệu cho các tế bào trong từng pha nhất định của chu kỳ tế bào.
SỰ PHÁT TRIỂN CỦA KHÁNG THUỐC
Kháng thuốc được chia thành kháng thuốc ngẫu phát hoặc mắc phải. Kháng thuốc ngẫu phát đề cập đến xu hướng của nhiều khối u rắn không đáp ứng với các tác nhân hóa trị. Trong kháng thuốc mắc phải, các khối u đáp ứng ban đầu với hóa trị sau đó xuất hiện kháng thuốc trong quá trình điều trị, thường do xuất hiện các dòng kháng thuốc trong quần thể tế bào ung thư. (Bảng 71-1).
BẢNG 71-1 KHẢ NĂNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BẰNG HÓA TRỊ
A. Ung thư tiến triển có thể điều trị
Bạch cầu cấp thể lympho và thể tủy (trẻ em/người lớn)
Bệnh Hodgkin (trẻ em/người lớn)
U lympho—các thể nhất định (trẻ em/ người lớn)
U tế bào mầm
Ung thư biểu mô bào thai
U quái ác tính
U tinh hoặc u loạn phát tế bào mầm
Ung thư biểu mô màng nuôi
Tăng sản nguyên bào nuôi
U trẻ em
U Wilms
Sarcom cơ bào thai
Sarcoma Ewing
U thần kinh ngoại vi
U nguyên bào thần kinh
Ung thư phổi tế bào nhỏ
Ung thư buồng trứng
B. Ung thư tiến triển có thể điều trị bằng hóa trị và xạ trị
Ung thư biểu mô tế bào vảy (đầu và cổ)
Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (hậu môn)
Ung thư vú
Ung thư cổ tử cung
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (giai đoạn III)
Ung thư phổi tế bào nhỏ
C. Ung thư có thể điều trị bằng hóa trị bổ trợ cho phẫu thuật
Ung thư vú
Ung thư trực trànga
Sarcom xương
Sarcom mô mềm
D. Ung thư có thể điều trị bằng hóa trị “Liều cao” với dùng tế bào gốc hỗ trợ
Bệnh bạch cầu tái phát, thể lympho và thể tủy
U lympho tái phát, Hodgkin và không Hodgkin
Bạch cầu kinh dòng tủy
Đa u tủy
E. Ung thư đáp ứng với hóa trị có giảm nhẹ nhưng không chữa được
Ung thư bàng quang
Bạch cầu kinh dòng tủy
Bệnh bạch cầu tế bào lông
Bạch cầu kinh dòng lympho
U lympho-các thể nhất định
Đa u tủy
Ung thư dạ dày
Ung thư cổ tử cung
Ung thư nội mạc tử cung
Sarcom mô mềm
Ung thư đầu và cổ
Ung thư vỏ thượng thận
Tăng sinh tế bào đảo tụy
Ung thư vú
Ung thư trực tràng
Ung thư thận
F. Khối u ít đáp ứng với hóa trị trong giai đoạn tiến triển
Ung thư tuyến tụy
U đường mật
Ung thư tuyến giáp
Ung thư âm hộ
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Ung thư tuyến tiền liệt
U hắc tố
Ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư tuyến nước bọt
atrực tràng cũng nhận xạ trị.
Kháng thuốc đặc hiệu với từng loại thuốc riêng lẻ do (1) sai sót trong vận chuyển thuốc, (2) giảm các enzym kích hoạt, (3) tăng sự bất hoạt thuốc, (4) tăng nồng độ enzym đích hoặc (5) biến đổi phân tử đích. Kháng đa thuốc xảy ra ở các tế bào biểu hiện quá mức glycoprotein P, một glycoprotein chịu trách nhiệm tăng cường giải phóng thuốc ra khỏi tế bào, nhưng cũng có nhiều cơ chế khác.
CÁC LOẠI TÁC NHÂN HÓA TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CHỦ YẾU
Một phần danh sách các độc tính được thể hiện trong Bảng 71-2; một số độc tính có thể chỉ áp dụng cho một số thuốc trong nhóm.
| Tác nhân | Độc tính |
| Tác nhân alkyl hóa (thêm nhóm alkyl vào N-7 hoặc O-6 của guanine) Busulfan Chlorambucil Cyclophosphamide Ifosfamide Dacarbazine Mechlorethamine Nitrosoureas Melphalan Bendamusti |
Buồn nôn, nôn, suy tủy, vô sinh, rụng tóc, bạch cầu cấp (hiếm), viêm bàng quang chảy máu, xơ phổi |
| Các kháng chuyển hóa (ngăn tổng hợp DNA hoặc RNA) 5-Fluorouracil Capecitabine Fludarabine Cladribine Cytarabine Methotrexate Pemetrexed Hydroxyurea Pentostatin Azathioprine Thioguanine |
Buồn nôn, nôn, suy tủy, loét miệng, nhiễm độc gan, rụng tóc, các triệu chứng thần kinh |
| Hóa chất tubulin (ngăn trùng hợp tubulin và khử trùng hợp) Vincristine Vinblastine Vinorelbine Paclitaxel Docetaxel Cabazitaxel Nab-paclitaxel Estramustine Ixabepilone |
Buồn nôn, nôn, suy tủy, làm phồng da, tắc ruột, quá mẫn, bệnh thần kinh ngoại vi, SIADH |
| Ức chế topoisomerase (can thiệp vào DNA tháo xoắn/ sửa chữa) Doxorubicin Daunorubicin Idarubicin Epirubicin Etoposide Irinotecan Topotecan Mitoxantrone |
Buồn nôn, nôn, suy tủy, phồng da, suy tim, bạch cầu cấp (hiếm) |
| Hợp chất platinum (hình thành DNA cộng, gián đoạn sửa chữa) Cisplatin |
Buồn nôn, nôn, suy tủy, nhiễm độc thận, nhiễm độc thần kinh |
| Kháng sinh (cơ chế đa dạng) Bleomycin Dactinomycin Mithramycin Mitomycin |
Buồn nôn, nôn, suy tủy, nhiễm độc tim, xơ phổi, hạ canxi máu, phản ứng quá mẫn |
| Các chất ức chế histone deacetylase Vorinostat Romidepsin |
|
| Hormone và các tác nhân hướng đến receptor nhân
Tamoxifen |
Buồn nôn, nôn, cơn nóng, vú to (nam giới), liệt dương |
| Tác nhân sinh học Interferon Interleukin 2 Rituximab Trastuzumab Cetuximab Panitumomab Bevacizumab Brentuximab vedotin Gemtuzumab ozogamicin Denileukin diftitox Bortezomib Imatinib Dasatinib Nilotinib Gefitinib Erlotinib Sorafenib Sunitinib Everolimus Temsirolimus |
Buồn nôn, nôn, sốt, ớn lạnh, rò mạch máu, suy hô hấp, phát ban, phù |
| Xạ trị Tia bên ngoài (xạ từ xa) Cấy trong nội tạng (tia xạ để gần) Ibritumomab tiuxetan Iodine-135 Tositumomab Samarium-153 EDTMP Strontium-89 |
Buồn nôn, nôn, suy tủy, phá hủy mô, ung thư thứ phát muộn, bệnh tim, hiếm muộn |
Viết tắt: SIADH: hội chứng tiết hormon chống bài niệu không thích hợp.
BIẾN CHỨNG ĐIỀU TRỊ
Trong khi tác dụng của hóa chất điều trị ung thư tác động chủ yếu lên quần thể tế bào ác tính, hầu hết các phác đồ đang dùng hiện nay cũng có tác động mạnh mẽ đến các mô bình thường. mỗi tác dụng phụ của điều trị phải được cân bằng với lợi ích tiềm năng dự kiến và bệnh nhân phải luôn được thông báo đầy đủ về độc tính mà họ gặp phải. Trong khi các tác dụng phụ nhất định thường tồn tại trong thời gian ngắn, một số khác, như vô sinh và nguy cơ ác tính thứ phát, có ảnh hưởng lâu dài; xem xét các ảnh hưởng này rất quan trọng trong việc dùng các phác đồ như liệu pháp bổ trợ. Độc tính kết hợp trong các phác đồ gồm cả xạ trị và hóa trị lớn hơn so với từng phương pháp riêng lẻ. Sự sinh quái thai là mối quan tâm đặc biệt trong điều trị phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ bằng xạ trị hoặc hóa trị. Độc tính muộn nghiêm trọng nhất là vô sinh (hay gặp; từ tác nhân alkyl hóa), bạch cầu cấp thứ phát (hiếm; từ tác nhân alkyl hóa và chất ức chế topoisomerase), các khối u đặc thứ phát (0.5–1%/năm nguy cơ trong ít nhất 25 năm sau điều trị; từ xạ trị), xơ vữa động mạch sớm (tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim gây chết lên 3 lần; từ xạ trị bao gồm vùng tim), suy tim (hiếm; từ các thuốc anthracyclin, trastuzumab) và xơ phổi (hiếm; từ bleomycin).
KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CẤP
Buồn Nôn Và Nôn
Các tác nhân emetogenic nhẹ đến trung bìnhprochlorperazine, 510 mg uống hoặc 25 mg đặt trực tràng trước đợt hóa trị; tăng hiệu quả khi tiêm tĩnh mạch dexamethasone, 1020 mg. Tác nhân emetogenic mạnh (như cisplatin, mechlorethamine, dacarbazine, streptozocin)ondansetron, 8 mg PO cách mỗi 6h vào ngày hôm trước và tiêm TM vào lúc hóa trị, thêm dexamethasone, 20 mg tiêm TM vào lúc dùng hóa chất. Aprepitant (125 mg uống ngày 1, 80 mg uống ngày 2, 3 kèm theo có hoặc không dexamethasone 8 mg), chẹn receptor chất P/ neurokinin 1, làm giảm nguy cơ cấp tính và làm chậm nôn do cisplatin.
Giảm Bạch Cầu Trung Tính
Các yếu tố kích thích tạo dòng thường được dùng nơi mà chúng được chỉ ra có ít hoặc không có lợi ích. Các chỉ định cụ thể của dùng yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt hoặc yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạtđại thực bào được cung cấp trong Bảng 71-3.
Anemia
Chất lượng cuộc sống được cải thiện khi duy trì nồng độ Hb >90 g/L (9 g/ dL). Điều này được thực hiện thường xuyên thông qua truyền khối hồng cầu. Erythropoietin có khả năng bảo vệ tế bào thiếu oxy khỏi chết; sử dụng nó khiến việc kiểm soát khối u kém đi và thường không được khuyến khích.
Giảm Tiểu Cầu
Hiếm gặp, việc điều trị có thể làm giảm số lượng tiểu cầu. Truyền tiểu cầu thường được bắt đầu khi số lượng tiểu cầu là 10,000/μL ở các bệnh nhân có khối u rắn và là 20,000/μL ở bệnh nhân bạch cầu cấp. Các mimetic thrombopoietin uống mới (VD eltrombopag) đầy hứa hẹn nhưng chưa được thử nghiệm lâm sàng rộng rãi trong phác đồ điều trị ung thư.
BẢNG 71-3 CHỈ ĐỊNH LÂM SÀNG CỦA G-CSF HOẶC GM-CSF
Dự phòng
Trong đợt hóa trị đầu tiên (kiểm soát CSF sơ cấp)
Không cần trên nền thông thường
Dùng nếu khả năng giảm BCTT có sốt ≥20%
Dùng nếu BN có giảm BCTT trước đó hoặc nhiễm trùng hoạt động
Tuổi >65 điều trị u lympho với mục đích chữa khỏi hoặc điều trị
các khối u khác với phác đồ tương tự
Tình trạng hoạt động kém hiệu quả
Hóa trị ưu tiên mở rộng
Phác đồ liều dày trong thử nghiệm LS hoặc có bằng chứng có lợi mạnh mẽ
Trong đợt hóa trị sau nếu đợt điều trị trước có giảm BCTT có sốt (kiểm soát CSF thứ cấp)
Không cần thiết sau đợt giảm BCTT ngắn không có sốt
Dùng nếu bệnh nhân có giảm BCTT có sốt trong đợt điều trị trước
Dùng nếu giảm BCTT kéo dài (thậm chí không sốt) làm trì hoãn điều trị
Điều trị
Bệnh nhân giảm BCTT không sốt
Không có bằng chứng lợi ích
Bệnh nhân giảm BCTT có sốt
Không có bằng chứng lợi ích
Có thể thấy buộc phải dùng khi diễn biến lâm sàng xấu đi do nhiễm
khuẩn huyết, viêm phổi hoặc nhiễm nấm, nhưng lợi ích không rõ ràng
Trong cấy ghép tế bào gốc máu ngoại vi hoặc tủy xương
Dùng để huy động tế bào gốc từ tủy xương
Dùng để thúc đẩy tủy hồi phục
Trong bạch cầu cấp dòng tủy
G-CSF Có lợi nhỏ hoặc không
GM-CSF không có lợi hoặc có thể có hại
Trong hội chứng rối loạn sinh tủy
Không thường xuyên có lợi
Dùng cách quãng trong nhóm có giảm BCTT và nhiễm trùng tái phát
Liều dùng và cách dùng
G-CSF: 5 mg/kg/ngày tiêm dưới da
GM-CSF: 250 mg/m2/ngày tiêm dưới da
Peg-filgrastim: một liều 6 mg 24 h sau hóa trị
Thời gian bắt đầu và kết thúc
Khi có chỉ định, bắt đầu 24–72 h sau hóa trị
Tiếp tục dùng đến khi số lượng BCTT tuyệt đối là 10,000/μL
Không điều trị đồng thời với hóa trị và xạ trị
Viết tắt: G-CSF: yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt; GM-CSF: yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt-đại thực bào.
Nguồn: Từ Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ.
