Những đặc điểm sinh lý bệnh
Kết quả nghiên cứu về chức năng nội mạc trong đái tháo đường rất nhiều và phức tạp, một phần vì chức năng nội mạc có thể được đo bằng nhiều cách khác nhau. Ngoài ra người ta cũng cố gắng để tìm ra sự khác biệt giữa người mắc bệnh đái tháo đường và những bệnh lý khác. Những câu hỏi thường được đặt ra là
- Sự có mặt của của microalbumin niệu có đi kèm rối loạn chức năng nội mạc nặng hay không?. Nếu có thì điều này có thể giải thích tại sao microalbumin niệu lại thường đi kèm với tăng nguy cơ của các biến chứng bệnh vi mạch khác?. Liệu nó có liên quan gì đến bệnh xơ vữa động mạch hay không?
- Tăng glucose máu có phải là nguyên nhân bắt buộc của ít nhất là một số dạng rối loạn chức năng nội mạc hay không?. Nếu đúng như vậy thì rối loạn chức năng nội mạc ở người đái tháo đường có gì khác (về cơ chế bệnh sinh, về đặc điểm tổn thương…)?
- Đề kháng insulin (bất kể có đái tháo đường hay không) có kết hợp với rối loạn chức năng nội mạc hay không?
Như vậy hậu quả của những rối loạn chức năng nội mô dai dẳng, có thể sẽ là:
Tăng huyết áp thông qua tăng kháng các tiểu động mạch ngoại vi, do tổn thương chức năng thận và tăng độ cứng của các động mạch lớn.
Tăng tính nhạy cảm với bệnh lý vi mạch thông qua các cơ chế huyết động (tăng áp lực, tăng tính thấm vi mạch) và các cơ chế khác, như viêm chẳng hạn.
Tăng nhạy cảm với tắc mạch do xơ vữa thông qua vai trò của tăng huyết áp, tăng tính thấm thành mạch, tăng khả năng kết dính bạch cầu, tăng viêm, và những thay đổi khác về tiền đông máu và kháng ly giải fibrin.
Trong thực tế những kết luận này có cơ sở thực nghiệm tin cậy nhưng chưa được đánh giá ở người, vì 2 nguyên nhân. Thứ nhất, cho đến nay chưa có phương pháp đánh giá đặc hiệu, đủ độ tin cậy. Thứ hai, hiện tại chưa có các can thiệp đặc hiệu để cải thiện chức năng nội mạc. Các statin, các chất ức chế men chuyển (ACE), các chất chẹn thụ thể angiotensin, estrogen, L-arginin, các chất chống oxy hóa và acid folic đều có thế làm cải thiện chức năng nội mạc, nhưng các chất này có nhiều các tác dụng khác nhau và như thế không có khả năng xác định xem sự cải thiện chức năng nội mạc đã có tác dụng lâm sàng như thế nào?
Mối liên quan giữa rối loạn chức năng nội mạc hệ thống, viêm nhẹ mạn tính, microalbumin niệu và xơ vữa động mạch
Trong cả hai typ đái tháo đường, người có bệnh thận nặng (macroalbumin niệu) nguy cơ mắc các bệnh võng mạc, bệnh thần kinh và bệnh tắc mạch do xơ vữa sẽ rất cao. Người ta có thể thấy nhận xét này thậm chí đúng cho cả người mắc bệnh thận từ lúc còn rất nhẹ- có microalbumin niệu. Vì (micro)albumin niệu thường có kết hợp với các nguy cơ kinh điển của bệnh vi mạch và tắc mạch xơ vữa, đặc biệt là khi tình trạng kiểm soát glucose máu kém, lại kèm theo có tăng huyết áp, béo phì, rối loạn lipid máu và hút thuốc lá. Các yếu tố nguy cơ chung này chỉ giải thích được một phần nhỏ của mối liên quan, sự kết hợp giữa (micro)albumin niệu và xơ vữa động mạch. Người ta cho rằng phải có các cơ chế khác tham gia, có thể bao gồm rối loạn chức năng nội mạc hệ thống và viêm nhẹ mạn tính.
Thực sự, trong cả 2 typ đái tháo đường, khi đã có micro/hoặc macroalbumin niệu đều đi kèm với một loạt các dấu ấn của rối loạn chức năng nội mạc. Các nghiên cứu tiến cứu có sử dụng các chỉ số như vWF huyết tương đã thấy rằng nồng độ vWF cao có kết hợp với tăng nguy cơ phát triển microalbumin niệu. Đồng thời với sự tiến triển của microalbumin niệu, của suy thận, là sự tiến triển của bệnh võng mạc, bệnh thần kinh đái tháo đường, luôn có kết hợp với tăng nguy cơ các biến chứng tim mạch, thậm chí gây tử vong.
Rối loạn chức năng nội mạc trong cả hai typ đái tháo đường bị biến chứng có micro- hoặc macroalbumin niệu là hiện tượng phổ biến có tính chất hệ thống ở chỗ nó tác động vào nhiều khía cạnh của chức năng nội
mạc không chỉ ở thận mà còn các nơi khác. Những bằng chứng dịch tễ này đã dẫn đến kết luận rằng microalbumin niệu là một dấu ấn của rối loạn chức năng hệ thống nội mạc ở thận và cả ngoài thận. rối loạn chức năng nội mạc được xem là một đặc điểm trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của tắc mạch xơ vữa.
Về mặt lý thuyết, rối loạn chức năng nội mạc có thể đóng góp vào cơ chế bệnh sinh của albumin niệu bằng cả hai cơ chế; trực tiếp bởi tăng áp lực cầu thận và tổn thương màng cơ bản của cầu thận; gián tiếp là do ảnh hưởng chức năng tế bào gian mạch và biểu mô theo cơ chế cận nội tiết (thông qua các cơ chế viêm). Điều quan trọng là cho đến nay, những tổn thương do rối loạn chức năng nội mạc có kèm albumin niệu (micro và macro) xảy ra ở mức phân tử như thế nào còn chưa được nghiên cứu.
Các viêm nhẹ, mạn tính, được đánh giá bằng chỉ số C-reactive protein (CRP), chỉ số giải thích sự kết hợp giữa (micro)albumin niệu vơí các biến chứng ngoài thận. Trong thực tế, dù có đái tháo đường hay không, viêm nhẹ luôn kết hợp với sự tồn tại và tiến triển của (micro)albumin niệu. Nó luôn là yếu tố nguy cơ của bệnh tắc mạch xơ vữa. Người ta cũng có đủ bằng chứng để kết luận, viêm nhẹ, mạn tính có thể vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả của rối loạn chức năng nội mạc, và cả hai có liên hệ chặt chẽ với nhau.
Tuy nhiên, sự kết hợp giữa (micro)albumin niệu và bệnh tắc mạch xơ vữa không thể được giải thích hoàn toàn bằng các dấu ấn của rối loạn chức năng nội mạc và viêm mạn tính. Rối loạn chức năng nội mạc và viêm không thể giải thích và không thể loại trừ được giả thiết là còn có các con đường khác kết nối (micro)albumin niệu với các biến chứng ngoài thận, như bệnh thần kinh tự động hoặc các cơ chế tiền tắc mạch…
Cần phải nhận thấy rằng đái tháo đường luôn kết hợp với sự hoạt hóa dây chuyền đông máu. Các yếu tố như tăng glucose máu kéo dài, quá trình glycat hóa không enzym và các stress oxy hóa, làm tăng hoạt tính của yếu tố mô và hoạt tính của yếu tố VII, làm giảm hoạt tính của antithrombin và làm tổn thương sự tổng hợp heparan sulfat. Khởi đầu, sự bảo vệ chống đông như đáp ứng với protein c hoạt hóa và sự bài tiết yếu tố ức chế con đường yếu tố mô có thể tăng lên. ở những người bệnh có albumin (micro hoặc macroalbumin) niệu – tức là những người có rối loạn chức năng nội mạc nặng- sự hoạt hóa dây chuyền đông máu tăng lên, tiếp theo đó vai trò bảo vệ chống đông của nội mạc bị lấn át. Các kết quả nghiên cứu cũng cho thấy ở những người bệnh có hội chứng chuyển hóa luôn có mức PAI-1 cao và có tổn thương ly giải fibrin. Ớ những người bệnh này, PAI-1 có thể được sinh ra chủ yếu từ các tế bào mỡ và các loại tế bào khác như tế bào biểu mô và tế bào gan khi đáp ứng với một vài kích thích liên quan đến đái tháo đường như tăng nồng độ glucose, tăng insulin, proinsulin, tăng VLDL, tăng nồng độ các yếu tố hoại tử u α (TNF-α) và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (TGF-β). Như thế thrombin và fìbrin được sinh ra đã làm tăng quá trình hoạt hóa nội mô. Song quan trọng nhất là tăng đông máu và tổn thương ly giải fìbrin. Đây là nguyên nhân chính làm tăng sự hình thành tắc mạch, thậm chí tắc mạch kéo dài sau vỡ mảng xơ vữa. Đây cũng là yếu tố lý giải một phần tiên lượng xấu hơn của những người bệnh đái tháo đường sau nhồi máu cơ tim.
Rối loạn chức năng nội mạc theo giai đoạn của đái tháo đường?
- Đái tháo đường typ 1
Những người đã mắc bệnh đái tháo đường typ 1 trên 5-10 năm nhưng có bài xuất albumin niệu bình thường như ở người không bị đái tháo đường, thường có tăng huyết áp nhẹ, có tăng độ cứng và rối loạn chức năng tự chủ của các động mạch lớn. Hầu hết trong số họ có tổn thương chức năng nội mạc và tăng viêm nhẹ. Tất cả những bất thường này sẽ xấu đi nhanh chóng khi có microalbumin niệu. Hiện nay còn chưa rõ ràng là mối liên quan giữa rối loạn chức năng nội mạc với các rối loạn khác như thế nào?. Rối loạn chức năng nội mạc là cái có trước, thường gặp hay chỉ là hậu quả?.
Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng các tổn thương tim mạch, bao gồm chức năng nội mạc, có trước khi có microalbumin niệu. ít nhất cũng là trước khi người ta tìm thấy albumin trong nước tiểu, bằng những kĩ thuật hiện tại- tức là theo định nghĩa khi lượng microalbumin niệu trên 30mg/24h. Nhiều ý kiến cho rằng quy ước này chưa được chặt chẽ. Họ cho rằng mức albumin niệu trên 30mg/24h là quá cao và như thế ít có giá trị phòng bệnh, vì trong đái tháo đường typ 2 khi đã có bất thường về microalbumin niệu là có kết hợp với tăng nguy cơ tắc mạch xơ vữa.
Như vậy rối loạn chức năng nội mạc xảy ra trước khi có microalbumin niệu. Tuy nhiên, câu hỏi cần được giải quyết vẫn còn là, thứ nhất, rối loạn chức năng nội mạc có phải là một đặc điểm bản chất của đái tháo đường typ 1 hay không? Hai là, liệu tăng glucose máu ở mức vừa phải, liệu có đủ để làm tổn thương chức năng nội mạc? Người ta cũng đã có những chứng cứ cho lập luận này; ví dụ, mức yếu tố vWF huyết tương không tăng ở những người mắc bệnh đái tháo đường typ 1 chưa bị biến chứng (dưới 5 năm) và mức glucose máu được kiểm soát ở
mức chấp nhận được. Nồng độ này của vWF gợi ý chức năng nội mạc bình thường. Mặt khác, người ta lý luận rằng các chất giãn mạch phụ thuộc nội mạc qua trung gian nitric oxide bị tổn thương trong đái tháo đường mới mắc chưa có biến chứng và rằng tăng glucose máu, làm tốn thương cấp tính sự giãn mạch phụ thuộc nội mạc ở những người không bị đái tháo đường. Như vậy người đái tháo đường typ 1 trong giai đoạn này không có ảnh hưởng gì tới chức năng co mạch?.
Tuy nhiên có một số bằng chứng không ủng hộ những quan niệm này. Thứ nhất, những nghiên cứu phân tầng tỉ mỉ người bệnh theo tiêu chuẩn có hay không có bài xuất albumin niệu đã kết luận rằng trong đái tháo đường typ 1, lượng glucose máu được kiểm soát ở mức chấp nhận được ảnh hưởng này là không rõ ràng. Thứ hai, đái tháo đường typ 1 sớm chưa biến chứng có đi kèm với giãn chứ không phải là co các mạch máu nhỏ và lớn. Giãn vi mạch có thể làm tăng áp lực mao mạch, làm tôn hại nội mạc vi mạch và như thế làm khởi phát giai đoạn nặng của bệnh vi mạch như microalbumin niệu. Nhiều ý kiến cho rằng tổn thương giãn mạch phụ thuộc nội mạc có thể xảy ra sớm trong đái tháo đường typ 1, phụ thuộc vào các yếu tố môi trường hoặc gen. Nói cách khác, tình trạng đái tháo đường dẫn đến phát triển rối loạn chức năng nội mạc, nhưng tự nó không phải là nguyên nhân đủ. Các yếu tố khác, như yếu tố gen hoặc môi trường đều có vai trò ở những mức độ khác nhau trong quá trình phát triển bệnh lý mạch máu, bệnh rối loạn chức năng nội mạc trong số những người bệnh typ 1.
- Đái tháo đường typ 2
Tổn thương chức năng nội mạc có thể đặc biệt nghiêm trọng ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2, đặc biệt là ở những người bệnh là nữ.
Rối loạn chức năng nội mạc thường gặp trong đái tháo đường typ 2 ngay ở thời điểm được phát hiện. Ví dụ, nồng độ cao của yếu tố vWF và VCAM-1 luôn kết hợp với tăng nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, tăng nguy cơ phát triển và tiến triển của microalbumin niệu.
Điều còn chưa rõ ràng là rối loạn chức năng nội mạc chịu ảnh hưởng của tăng glucose máu đến mức độ nào?. Khác với typ 1, đái tháo đường typ 2 xảy ra trong khung cảnh điển hình. Nó luôn tập hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc biệt là béo phì, tăng huyết áp, tăng triglycerid, giảm HDL-C, các bất thường của LDL-C, của tăng insulin máu, với sự hiện diện của đề kháng insulin và viêm nhẹ mạn tính. Tất cả các yếu tố này đều làm tổn thương chức năng nội mạc. Nhưng lại cũng có ý kiến nghi ngờ rằng rối loạn chức năng nội mạc trong đái tháo đường typ 2
hình như không phụ thuộc nhiều vào các yếu tố như tăng huyết áp và béo phì, những vai trò của các biến số khác (ngược với tăng glucose máu) còn phải được xác định thêm.
Các nghiên cứu đều thống nhất rằng, rối loạn chức năng nội mạc, viêm, và bài xuất albumin niệu trong đái tháo đường typ 2 luôn tiến triển và tương tác lẫn nhau.